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关注并星标CPHI制药在线【今日直播报名】就药物研发而言,创新就是一切。ADC的热度还未散去,其"胞兄"AOC就已走向台前。抗体寡核苷酸偶联物(AOC)是指利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织,从而减少治疗患者疾病所需的药物量以及解决不可靶向和寡核苷酸递送问题。 寡核苷酸与靶向配体的偶联还可以改善寡核苷酸的药代动力学特性并扩大其应用范围。与传统寡核苷酸疗法相比,AOC增强了药物的生物分布和改善递送,还有助于减少寡核苷酸类药物可能造成的血小板减少的毒性。目前这一赛道的布局药企主要集中在海外,包括Avidity Biosciences,Dyne Therapeutics等。从企业的管线布局上,可以了解AOC药物的研发近况。 Avidity Biosciences Avidity Biosciences成立于2013年,位于美国加利福尼亚州,是AOC先驱。Avidity 的AOC平台技术通过实验及跟踪数据,建立了具有自主研发的AOC平台,该平台整合了寡核苷酸疗法、RNA过程调控、抗体工程和共轭以及先进的给药技术,以期将寡核苷酸输送到目标组织。目前,公司在研管线中有三款产品处于临床阶段:AOC1001、AOC1020、AOC1044。 AOC1001是第一个进入临床的AOC药物,用于治疗 1 型肌营养不良症 (DM1)。AOC1001由靶向转铁蛋白受体1(TfR1)的单抗、连接子、靶向强直性肌营养不良蛋白激酶(DMPK)mRNA的siRNA组成。 在I/II 期临床中,AOC 1001实现了将RNA递送到肌肉组织的目标,所有患者的致病基因DMPK都有所下降,下降的平均幅度为45%。FDA和欧盟均已授予AOC1001用于治疗DM1的孤儿药资格认定,且FDA已授予其快速通道资格。 AOC1020是一款由TfR1抗体与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联而成的AOC药物,被开发用于治疗面肩肱型肌营养不良症(FSHD)。FSHD是一种临床上常见的遗传性肌肉疾病之一,由骨骼肌中DUX4基因的异常表达引起,通过一系列下游事件导致骨骼肌萎缩和肌肉功能受损,目前还没有相应治疗药物获批。 临床前数据显示,AOC1020可抑制DUX4 mRNA的表达,从而降低DUX4蛋白水平,减少下游基因表达。目前AOC1020正在进行I/II期临床研究。 AOC1044用于治疗44号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良症(DMD),这是一种罕见的遗传性疾病,因负责生成肌营养不良蛋白的基因发生突变引起。AOC 1044旨在向骨骼肌和心脏组织提供磷酸二酰胺吗啉低聚物(PMO),从而恢复DMD基因的阅读框架,并使较小但仍有功能的肌营养不良蛋白得以产生。目前,AOC 1044正在针对DMD44患者进行I/II 期临床试验评估。 Dyne Therapeutics Dyne Therapeutics 成立于2018年,总部位于马萨诸塞州。Dyne Therapeutics凭借其专有的FORCE平台开发AOC药物,可以实现向肌肉组织靶向给药、延长给药间隔时间、可重复给药、可针对疾病的遗传基础阻止或逆转疾病的发展。 同Avidity 一样,Dyne公司的研发管线聚焦于三大罕见肌肉疾病:DM1、DMD、FSHD。公司在研产品主要有三款:DYNE-101、DYNE-251、DYNE-301。 DYNE-101由专有的 Fab 与反义寡核苷酸 (ASO) 连接组成。旨在通过降低细胞核中突变DMPK RNA的水平,解决DM1的遗传基础问题。在非人灵长类动物中,DYNE-101显示出良好的安全性,并通过显著减少野生型DMPK RNA证明了其增强的肌肉分布。 2023年5月,EMA授予DYNE-101孤儿药资格认定。目前,DYNE-101正在进行I/II期全球多中心临床研究。 DYNE-251 由专有的Fab与PMO连接组成。在临床前研究中,DYNE-251在mxd小鼠模型中使基因发生跳跃的能力持久,诱导骨骼肌和心肌中的肌营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。 2022年,FDA授予DYNE-251快速通道资格,用于治疗适合外显子51跳跃突变的DMD。目前,DYNE-251正在I/II期DELIVER全球临床试验中进行评估。 DYNE-301由专有的Fab与ASO连接组成,旨在通过减少肌肉组织中DUX4的表达来解决FSHD的遗传基础。Dyne获得的概念验证数据显示,DYNE-301能降低FSHD患者DUX4生物标志物的表达。 除以上两家公司外,布局AOC赛道的海外药企还有Tallc Therapeutics、Denali Therapeutics等。Tallc 公司主要聚焦于肿瘤适应症,其技术平台可提供有效的Toll样受体(TLR9)激动剂(T-CpG),通过选择T-CpG偶联合适的细胞靶点和抗体,激活局部肿瘤微环境中或全身的特异性免疫细胞群。Denali 公司专注于神经退行性疾病,公司开发了专有的转运载体技术平台,能够使治疗用生物大分子更有效地穿过血脑屏障,包括抗体、蛋白质和寡核苷酸,从而将这些生物大分子传递到大脑。 国内布局AOC领域的药企较少,迦进生物在这一领域一枝独秀。公司专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送,将罕见病、肿瘤、中枢神经系统疾病作为首要布局方向。公司核心产品CGB1001已经在临床前动物实验中取得了积极的数据,适应症为1型肌强直性营养不良。 AOC疗法通过将成熟的单克隆抗体技术与寡核苷酸疗法的精确性和有效性相结合,进入以前无法治疗的组织和细胞类型,从而为当前缺乏有效治疗手段的各种严重疾病提供潜在的治疗选择。与当下热门的ADC、双抗相比,AOC赛道竞争压力小,市场前景广阔,值得押注。 主要参考资料: 1、Avidity biosciences receives FDA Orphan Drug Designation for AOC 1044 for treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in people with mutations amenable. 2、Kalina Paunovska, et al. Drug delivery systems for RNA therapeutics. Nat Rev Genet. 2022 May;23(5):265-280. doi: 10.1038/s41576-021-00439-4. 3、https://www.biospace.com/article/releases/avidity-biosciences-receives-fda-orphan-drug-designation-for-aoc-1020-for-the-treatment-of-facioscapulohumeral-muscular-dystrophy/.【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
核酸药物是近几年来的热门研发方向,在全球研发热情的带动下,核酸药物在2022年也迎来了极大的进展。mRNA经过一年的发展,全球范围内mRNA上市药物还是只有针对新冠病毒的mRNA疫苗,分别是来自Moderna和辉瑞/BioNTech;此外,印度尼西亚也授予了沃森生物的mRNA新冠疫苗紧急使用授权。除了新冠病毒,mRNA在抗病毒应用领域也得到了极大的扩展,包括流感病毒、呼吸道合胞病毒 (RSV) 、带状疱疹、巨细胞病毒(CMV)等,其中部分已经快速推进临床,Moderna的CMV候选疫苗已经在3期研究中招募患者了。mRNA抗肿瘤应用方向,包括mRNA疫苗单用,联用PD-1或CAR-T等,也在2022年取得积极的进步。多款mRNA肿瘤疫苗已经推进临床,部分已经进入后期临床开发阶段,包括BioNtech和Genentech、Moderna等公司的多个项目。国内也有不少企业正在推进mRNA肿瘤疫苗的临床研究,包括嘉晨西海、斯微生物、新合生物、艾博生物等。此外,mRNA还在探索更多疾病领域的治疗潜力,包括眼科疾病、遗传疾病、自免疾病等。延伸阅读:五类mRNA肿瘤疫苗首次CAR-T与mRNA联合治疗实体瘤数据公布!RNAiRNAi是一类较为成熟的小核酸药物,已经有5款产品获得FDA的上市批准。从2018年开始,FDA以一年一款的速度批准RNAi产品上市,包括2022年的Amvuttra(vutrisiran)、2021年的Inclisiran(Leqvio)、2020年的Lumasiran(Oxlumo)、2019年的ivlaari(givosiran)、2018年的patisiran(Onpattro)。2022年除了新增一款RNAi上市产品Amvuttra外,还有不少RNAi项目取得了积极的进展。2022年2月,Arrowhead公布了RNAi疗法ARO-HIF2治疗透明细胞肾细胞癌的1b期临床研究中期结果。ARO-HIF2是一款靶向HIF2α的RNAi疗法,研究数据显示出HIF2α表达减少的初步证据,以及可接受的安全性。2022年6月,武田制药与Arrowhead合作的RNAi候选药物fazirsiran在《新英格兰医学杂志》上公布了临床数据,数据显示,fazirsiran促使肝脏中累积的突变AAT蛋白(导致ATTD疾病)大量减少。研究人员还跟踪了症状的改善情况,12名接受高剂量200毫克治疗的患者中有7名出现肝纤维化消退。延伸阅读:RNAi疗法有望治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)肝病除了用于疾病治疗之外,RNAi在医美方向也展现出一定的潜力。2022年5月,国内圣诺生物宣布启动该公司的siRNA候选药物STP705的I期临床试验,用于接受腹壁整形术以减少颏下脂肪的成年人。ASOASO也是一类较为成熟的小核酸药物,ASO通过靶向目标mRNA,从而降解mRNA并阻断其翻译,从而治疗相关疾病。目前全球范围内共有9款ASO产品获批上市。尽管2022年中没有新的ASO产品获得批准,但是Ionis公司于2022年12月宣布,EMA已接受其ASO候选产品tofersen(BIIB067)的上市授权申请(MAA),用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)突变所致的肌萎缩侧索硬化(ALS)。2022年6月,阿斯利康与Ionis宣布ASO疗法Eplontersen在临床3期试验的中期分析中Eplontersen改善了患者生活质量,并显示出良好的安全性。Eplontersen是一种配体偶联反义药物,可减少TTR的产生,该药开发用于治疗ATTR-PN和转甲状腺素淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)。2022年3月,Biogen和Ionis宣布终止针对肌萎缩侧索硬化症 (ALS)的ASO候选新药BIIB078的临床开发计划。原因在于BIIB078未能在1期临床研究中达到终点,未显示出任何临床益处。抗体核酸偶联物随着ADC的发展,抗体偶联药物进入一个“万物皆可偶联”的时代,抗体核酸偶联物也是其中的一个分支方向。全球范围内,有多家企业正在进行该方面的研发,包括Avidity、Dyne,Tallc,Denali。2022年12月,Avidity公司宣布其抗体偶联寡核苷酸药物AOC1001在治疗DM1的I/II期MARINA™临床研究中取得积极结果。结果显示,所有患者的DMPK mRNA水平平均减少了45%;AOC 1001在细胞核中也具有活性。此外,还有一些早期迹象表明,一些受试者的肌强直得到了改善。延伸阅读:新进展,siRNA疗法首次成功递送进人类肌肉组织小结核酸药物是近年来最热门的研发方向之一,除了以上提到的几种药物类型之外,还包括miRNA(微小RNA)、saRNA和Aptamer(适配体)等多种核酸药物。在核酸药物快速发展的背景下,这些技术也在一同快速进步。近期热门视频更多精彩视频,尽在佰傲谷视频号,欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看,传递信息♥
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