Tornado Therapeutics, Inc.

引言在人类对抗衰老的漫长探索中，研究人员一直在寻找能够延长寿命并提高生活质量的方法。近年来，随着生命科学领域的飞速发展，特别是干细胞研究的突破，我们对衰老的机制有了更深入的理解。特别是，干细胞研究者Carolina Florian团队的发现，为我们提供了一个全新的视角：通过调整造血干细胞（Haematopoietic stem cells, HSCs）内的蛋白质组织，可能实现对衰老过程的干预。HSCs是一类特殊的干细胞，它们负责生成所有免疫细胞，对维持我们的免疫功能至关重要。随着年龄的增长， HSCs的分子组成会发生变化，这种变化扭曲了它们产生的免疫细胞的平衡，进而影响整个身体的健康状况。Florian博士的研究表明，通过一种药物短暂治疗，可以纠正HS细胞随年龄增长而发生的变化，这种治疗不仅延长了小鼠的寿命，还让它们在老年时保持了良好的身体状况。这些发现揭示了免疫系统与衰老之间的深刻联系。免疫系统的老化可能是推动身体其他器官老化的驱动力。这一理论的提出，为抗衰老的研究开辟了新的方向。在小鼠实验中，通过恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡，老年小鼠的免疫系统变得更加年轻，提高了对疫苗的响应能力和抵御病毒感染的能力。然而，将这些研究成果转化为临床应用，面临着巨大的挑战。免疫系统是一个高度复杂的系统，对其进行干预可能会带来风险。因此，研究人员首先将目标放在了提高老年人对疫苗的反应和提高癌症免疫疗法的效率等低风险目标上。5月7日 Nature “Hacking the immune system could slow ageing — here’s how”的报道详细讨论了Florian团队的研究，以及免疫系统如何成为健康衰老的关键。在探索衰老奥秘的过程中，研究人员发现了一些令人兴奋的线索。一项关于干细胞和免疫系统的研究发现，通过调整干细胞内的蛋白质，竟然能够使年老的实验室小鼠恢复活力，它们的毛发变得更加光滑，行动也变得更加敏捷。这项研究由Carolina Florian博士领导，她发现这种治疗不仅延长了小鼠的寿命，还让它们在老年时保持了良好的身体状况。Florian博士目前就职于西班牙巴塞罗那的Bellvitge生物医学研究所。免疫系统：健康衰老的关键随着时间的推移，我们的免疫系统会逐渐衰弱，这可能是衰老带来的负面影响的原因之一。研究人员认为，免疫系统可能是实现健康衰老的关键。在小鼠实验中，通过恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡，老年小鼠的免疫系统变得更加年轻，从而提高了它们对疫苗的响应能力以及抵御病毒感染的能力。这些发现表明，免疫系统的老化可能是推动身体其他器官老化的驱动力。免疫细胞的老化人类的免疫系统是一个复杂的系统，由多种细胞和分子组成，共同工作以形成发育、抵御感染、帮助伤口愈合以及清除可能癌变的细胞。然而，随着年龄的增长，免疫系统的效率开始下降，其组成也开始发生变化。在老年时期，人们更容易受到各种传染性和非传染性疾病的侵袭，并且对疫苗的保护作用也变得更有抵抗力。免疫系统由两个主要部分组成：快速反应的先天免疫系统（innate system），它不分青红皂白地摧毁入侵的病原体；以及更为精确的适应性免疫系统（adaptive immune system），其组成部分学会识别特定的外来细菌和病毒，并产生针对它们的抗体。骨髓中的造血干细胞（Haematopoietic stem cells）产生系统两翼的免疫细胞。它们分化成两大类——淋巴细胞（lymphoid）和髓系细胞（myeloid），这些细胞随后进一步分化。淋巴细胞主要负责适应性免疫，包括B细胞（产生抗体）、T细胞（帮助攻击入侵者并协调复杂的免疫反应）和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells），它们摧毁受感染的细胞。髓系细胞包括大量主要参与先天免疫的细胞类型。随着人们年龄的增长，免疫系统的一个早期变化是胸腺（thymus）的萎缩，这在青春期后开始。胸腺是T细胞的熔炉，但到了30多岁时，许多组织已经变成了脂肪，大幅降低了新T细胞的产生量，减弱了免疫系统的力量。此外，随着年龄的增长，T细胞的功能也会发生变化，它们在识别感染性病原体方面变得不那么专一。衰老与炎症血液中循环的不同类型免疫细胞的比例也会发生变化。髓系细胞与淋巴细胞的比例明显偏向髓细胞，这可能会引发炎症。此外，越来越多的免疫细胞变得衰老，这意味着它们停止复制，但并不死亡。体内的任何细胞都可能变得衰老，通常在被突变损伤时发生。一旦处于这种状态，细胞开始分泌炎症信号，标记自己以待销毁。这是在年轻时运作良好的重要的抗癌和伤口愈合机制。但随着年龄的增长，太多的损伤累积——以及免疫细胞本身也变得衰老——这种机制就会崩溃。衰老的免疫细胞被衰老组织发出的炎症信号吸引，分泌它们自己的炎症分子。因此，它们不仅未能正确清理，而且还加剧了损害周围健康组织的炎症。这种现象被称为“炎症性衰老”（inflammaging）。应对衰老的策略许多研究人员正试图从非常不同的角度应对衰老。许多方法暗示，对免疫系统的非常短期治疗可能具有长期效果，将副作用保持在更可控的最小范围内。一种方法是直接对付衰老的免疫细胞，使用药物来移除它们或阻断它们分泌的炎症因子。一些药物——如已获批准用于治疗某些癌症的dasatinib，以及作为抗氧化剂膳食补充剂市场销售但未获批准为药物的quercetin——已知能减少与衰老相关的衰老加速，数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄相关疾病的影响。免疫增强在马萨诸塞州波士顿的Tornado Therapeutics的首席执行官、研究员Joan Mannick领导的一系列临床试验中，证明了在接种疫苗之前对老化的免疫系统进行刺激的价值。这些试验测试了rapamycin的类似物和其他具有类似机制的药物，这些药物针对免疫系统，并且已获批准用于预防器官移植排斥和治疗某些癌症。这些药物阻断了mTOR，mTOR对许多生理功能至关重要，并在老年时变得失调。在接受流感疫苗接种前几周，试验参与者接受了足够低以避免副作用的药物剂量治疗。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。但rapamycin可能会增加感染的易感性并影响新陈代谢，因此Mannick正计划进行具有更安全特性的类似药物的试验。逆转衰老另一种尚未进入临床的方法是部分重新编程免疫细胞，试图逆转已经衰老的细胞的时钟。这涉及将细胞短暂暴露于已知能在成体细胞中诱导多能状态的转录因子混合物中。Sebastiano及其同事已经在人类细胞中展示了这一过程可以纠正随衰老发生的表观遗传变化。他共同创立了一家初创公司，使用该技术来尝试对抗CAR T的癌症疗法中的问题，在这种疗法中，T细胞在体外被工程化以针对并摧毁的癌细胞。但T细胞可能在返输给患者之前就已经衰老。在生产过程中恢复它们的活力将使生产更快、更稳健。Florian的方法也旨在体内产生更健康的免疫细胞。血液中的HSCs会随着年龄的增长而积累表观遗传变化，它们的环境也会随着年龄的增长而改变。这导致细胞内的蛋白质更对称地排列——一个被称为极化（polarization）的过程——这将干细胞分化的平衡转移到髓系细胞而不是淋巴细胞。Florian的研究使用一种名为CASIN的化合物进行了为期四天的治疗，这种化合物抑制了这一过程的一部分以纠正极化，并帮助小鼠延长了寿命。当将未经治疗的老龄小鼠的HSCs移植到接受CASIN治疗的老龄小鼠中时，研究团队看到了同样的延长寿命的效果。Florian接下来希望将她的工作带入临床。作为第一个案例研究，她认为她的药物治疗可能支持人们在接受癌症化疗后免疫系统的再生。免疫衰老研究的挑战免疫衰老研究面临一些基本挑战。一个挑战是与所有器官的衰老研究共享的——无法精确测量衰老。去年，一个学者联盟聚集在一起，开始就衰老的生物标志物达成共识——这将在研究人员寻求监管机构批准抗衰老疗法时至关重要。另一个挑战是难以确定是什么使一个免疫细胞独一无二。直到最近，很难证明免疫细胞的哪些亚型位于哪里，以及它们如何随着时间变化。但是，诸如单细胞RNA测序之类的技术，该技术可以定量分析单个细胞中表达的基因，已经加强了分析。例如，去年11月发表的一项关于小鼠和人类血液中免疫细胞的大型研究揭示了55个亚群。其中只有12个随着年龄而变化。随着如此多的研究线索汇聚在一起，研究人员谨慎地希望免疫系统确实能成为健康衰老的关键杠杆。参考文献Florian, M. C. et al. Aging Cell 19, e13208 (2020).Montserrat-Vazquez, S. et al. npj Regen. Med. 7, 78 (2022).Ross, J. B. et al. Nature 628, 162–170 (2024).Yousefzadeh, M. J. Nature 594, 100–105 (2021).Vukmanovic-Stejic, M. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 142, 844–856 (2018).Fahy, G. M. et al. Aging Cell 18, e13028 (2019).Sarkar, T. J. et al. Nature Commun. 11, 1545 (2020).Terekhova, M. et al. Immunity 56, 2836–2854 (2023).责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

来源：药渡撰文：哥哈骎     编辑：哦呼追求长生不老似乎是人类永恒的梦想。古有秦始皇派遣徐福寻访蓬莱仙山，希望能够找到赋予人类永生之力的神奇之药。如今对长寿的梦想，并没有随着人类对科学的掌握而终止。长寿一直以来是人类共同的追求，随着科学技术的不断进步，人们对延缓衰老、保持健康的需求也日益增加。长寿药物的研究和开发成为生命科学领域的热点之一。人们对寿命延长的向往不仅仅只是针对年龄数字的增加，更是对生命质量的提升和健康状况的改善的追求。长寿药物的开发成为满足这一需求的重要途径。近年来，分子生物学的飞速发展为长寿药物（更确切的说法是“抗衰老药物”anti-aging drugs）的研发提供了坚实的基础。通过对基因、蛋白质、细胞等层面的深入研究，科学家们发现了许多与衰老相关的分子机制。这些发现为有针对性地开发长寿药物提供了理论支持。干细胞技术的不断突破为长寿药物的研发提供了新的思路。通过激活干细胞，可以增加组织和器官的再生能力，从而延缓衰老过程。这一领域的创新为长寿药物的研发带来了新的可能性。氧化应激是衰老过程中一个重要的因素，而抗氧化剂的应用成为延缓衰老的有效手段之一。通过清除自由基等有害物质，抗氧化剂有望在长寿药物的研发中发挥重要作用。在分子生物学、干细胞技术、抗氧化剂等方面的积累基础上，科学家们正加速进行长寿药物的药物筛选和人体试验。不断有新的化合物被发现其具有延缓衰老、提高生命质量的潜力，为长寿药物的研发带来了新的希望。01人药未动，狗药先行在人类的长寿药物尚未问世之前，针对狗的抗衰老药物却已领先一步即将获得FDA批准。Loyal公司最近宣布，其首款抗衰老药物获得FDA批准所需的三个批准中的第一个。根据迄今为止的证据，这种药物应该能够延长狗的寿命。Loyal的这款新药名为 LOY-001，是一种注射剂，针对7岁以上、体重大于40磅的狗，大约每三到六个月在兽医办公室注射一次。体型和寿命之间存在直接或线性关系，小体型的犬类往往比大型和巨型品种寿命更长。因此品种越大，该品种狗的平均寿命可能越短。一些最大的品种，如英国獒犬和斗牛獒犬，以及大丹犬的平均寿命只有7-8年。相比之下，最小的品种，如吉娃娃、迷你贵宾犬和约克夏犬，平均寿命超过 12 年，通常能活到十几岁，几乎是较大品种的两倍。但目前尚不完全清楚为什么大型犬品种的寿命比小型犬品种短。一种可能性是，大型犬可能比小型犬衰老得更快，更容易出现生理异常和健康问题；或者，它们可能会经历与小型品种相同的衰老对整体健康的影响，但应对这些影响和生存的能力较差。Loyal预计这款针对大型犬的抗衰老药物的每月价格低于100美元，可能会在2026年上市。但如果这种抗衰老药物成功获得FDA批准，它有望产生划时代的影响，对于人类的抗衰老研究，也可能产生关键推动。02人类抗衰老药研究人类对于抗衰老药物的研究，似乎一直没有停止，而且随着分子生物学等科学的进步，仍不断取得突破进展。目前，抗衰老药物，如resveratrol（白藜芦醇）、rapamycin（雷帕霉素）、metformin（二甲双胍）和aspirin（阿司匹林），主要是针对影响自噬和炎症的衰老特征。它们在衰老动物模型中显示出延长健康寿命和延缓衰老的功效。雌激素、孕激素、睾酮和DHEA（脱氢表雄酮）等激素模拟物广泛用于老年人群，改善与虚弱、身体成分、心脏代谢疾病、神经退行性疾病和生活质量相关的各种衰老症状。与衰老相关的肠道菌群组成也被证明具有巨大的抗衰老潜力。减缓卵巢衰老的方式实现长寿一项名为VIBRANT的研究将抗衰老药物的开发瞄准了减缓卵巢衰老方向，使用Rapamycin（雷帕霉素，一种大环内酯类抗生素，是一种免疫抑制药物）作为治疗剂。如果成功，这项对照研究可能会产生广泛的影响，有助于减轻更年期的痛苦，并延长所有性别的人的寿命。这种每周一次的廉价的药物已经在一些癌症患者和器官移植者中间广泛使用。服用Rapamycin可以使卵巢保持“年轻”，如果被证明有效，这种策略可能会产生一类全新的药物，让身体随着年龄的增长仍保持健康和年轻。卵巢衰老会对女性健康产生各种影响，而且速度很快。更年期的到来与许多慢性疾病和健康问题“齐头并进”，包括免疫功能差、骨密度差、心脏健康状况恶化和新陈代谢问题。早更的群体其寿命也往往略短，因为更年期会加速衰老。年轻、健康的卵巢控制卵子释放，这个生物过程是由一种名为mTOR的酶调节的，随着年龄的增长，mTOR可能会一直保持活跃状态，从而为失控的细胞生长打开大门，导致癌症，并关闭细胞修复的大门。Rapamycin可以靶向mTOR，通过使用Rapamycin减缓排卵过程，也许能够安全地减缓生殖衰老，使卵巢充满活力，在中年时保持年轻状态。在老年人中，低剂量的Rapamycin似乎可以使mTOR 活性恢复到年轻状态：需要时开启，不需要时关闭。Rapamycin的使用将增加女性生育能力的时间，并可能推迟更年期。但这个理念的背后，剂量控制非常重要。过度抑制mTOR可能会导致完全停止排卵。Tornado Therapeutics公司从诺华获得了一系列Rapamycin衍生物，他们正在研究这些药物作为衰老治疗方法。海洋生物多肽海洋肽不仅在药物开发领域表现出优异的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫调节和神经保护等，而且还具有很多其它潜在的益处，包括蛋白质相互作用的先天阻断、免疫反应低、化学和生物多样性高、毒性低等。因此，从海洋生物中分离活性肽用于预防和治疗衰老及其相关疾病是一种非常有前途的药物开发策略。海洋生物肽在抗衰老的功效背后可能存在不同的潜在机制：ROS（Reactive Oxygen Species 活性氧）清除ROS是体内高活性物质，ROS稳态是衰老的关键因素。ROS的过量产生会导致 DNA突变、脂质和蛋白质功能障碍，并最终导致衰老。体外清除自由基是抗衰老药物中常见的潜在机制。延缓衰老的主要保护策略是通过提供抗氧化剂来清除过量的ROS，以及恢复细胞内的抗氧化防御系统。在人体内，抗氧化防御系统主要由抗氧化肽（包括肌肽、谷胱甘肽）和抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GHS-Px）和过氧化氢酶（CAT））组成。活性自由基清除有可能实现抗衰老的目标。较小分子量的肽更适合与自由基反应以终止氧化反应链。分子量较小的肽也容易穿透胃肠道屏障发挥生物学作用。清除抑制细胞凋亡在细胞检测中，来自海洋生物的肽可以保护因多种外部刺激（包括 H2O2、乙醇、紫外线照射和受伤）引起的 ROS 损伤的细胞。Senolytic抗衰老药物二甲双胍是2型糖尿病的金手指药物，但有研究发现，服用二甲双胍的人在癌症的发病率方面降低了30%。除此之外，二甲双胍还可以延缓认知能力下降，并在心脏病、中风或任何其他原因中（包括新型冠状病毒肺炎——COVID-19）降低死亡的风险。这种安全、超便宜、已有数十年历史的药物不仅可以治疗糖尿病，而且似乎还可以延缓生命最后阶段相关的慢性疾病，并延长健康寿命。Barzilai的TAME（二甲双胍靶向衰老）试验将持续六年，证明 65 岁至 79 岁之间的任何人都可以通过二甲双胍延长健康寿命。二甲双胍只是药物重新利用（Drug Repurposing）策略中针对抗衰老药物的众多药物之一。在某些适应症情景模式中，这些药物可以清除有毒的、老化的、功能失调的细胞，只留下年轻的、健康的、功能良好的细胞。达沙替尼（Dasatinib）就是这类的代表之一， 它已获得FDA 批准用于治疗某些类型的慢性粒细胞性白血病，在抗衰老方面也具有潜力可挖。人的细胞在其整个生命周期中不断繁殖和分裂，以产生新的健康细胞。当细胞停止这些工作时，就会凋亡。但对于一些细胞来说，即使它们已经停止繁殖，它们也不会凋亡。这些不死细胞被称为衰老细胞（senescent cells），它们会附着在周围并释放出有毒物质，这些物质会伤害周围的健康细胞，就像一个坏苹果会毁掉一整堆苹果那样。随着年龄的增长，衰老的身体清除衰老细胞的效率会降低，因此它们会积聚，尤其是在黄斑变性等慢性疾病发生的部位周围。这些衰老细胞的逐渐累积会通过分泌促炎细胞因子（SASP）等方式，引发炎症反应和破坏周围组织的正常功能。为了对抗这一现象，科学家们开始探索一种新型药物，被称为“Senolytics”，旨在清除老年细胞，从而阻止或减缓与衰老相关的疾病的发展。Senolytics是一类能够选择性清除老化细胞的药物。这些药物通过干扰老化细胞的抗凋亡机制，诱导这些细胞死亡，从而减少其在组织中的积累。目前已经发现了多种Senolytics，包括Dasatinib（达沙替尼）和Quercetin（槲皮素）等，这些药物已经在动物实验中取得了一些令人鼓舞的结果。研究表明，Senolytics的应用可以显著减少老化细胞的数量，改善动物的健康状况，延缓衰老过程。此外，一些初步的临床试验也表明Senolytics在治疗特定老年疾病方面具有潜在疗效。Senolytics的应用范围可能涵盖心血管疾病、骨关节炎、阿尔茨海默病等多个领域。Unity Biotechnology有一种名为 UBX1325 的 Senolytics，正在进行糖尿病性黄斑水肿(DME) 和年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的 2 期临床试验。在这两种情况下，视网膜损伤都会导致视力丧失。试验中 DME 患者的初步结果表明，该药物可以清除眼睛中引起问题的衰老细胞，并允许剩余的健康细胞修复和再生视网膜，恢复失去的视力。在不同的组织中，衰老的细胞类型并不总是相同，但UBX1325在AMD适应症中的发现，可以拓展到抗衰老的大环境之中。Senolytic药物的开发对于延缓衰老过程和治疗老年疾病具有重要意义。通过清除老化细胞，Senolytics有望为人类提供更健康、更长寿的生活。它不仅可以改善和延长普通老年人的寿命，而且可以改善和延长那些目前容易患慢性病并较早死亡的人的寿命：儿童癌症幸存者、艾滋病毒感染者、生活贫困的人。研究人员预测，当每个人的健康寿命持续更长的时间时，其影响将是巨大的。经济学家Andrew Scott计算出，如果老龄化速度减缓，预期寿命仅延长一年，就将带来38万亿美元的价值。十年增长将价值 367 万亿美元。然而，为了实现这一目标，还需要深入的研究和进一步的临床实验，以确保Senolytics的安全性和有效性。希望Senolytic药物的研究能够为人类的健康带来新的突破，推动医学领域迎来新的篇章。Ref.Brueck, H. An anti-aging drug for dogs promises to win owners more time with old pets. It could be FDA-approved soon. Business Insider. 28. 11. 2023.Why do big dogs have unusually short lifespans compared to small dogs? Loyal. 01. 09. 2022.Brueck, H. People are taking a cheap drug to try reverse-age their ovaries — and cheat their 'biological clock'. Business Insider. 12. 08. 2023.Xia, E.et al. Antiaging Potential of Peptides from Underused Marine Bioresources. Mar. Drugs 2021, 19(9), 513.Collins, S. Is reverse aging already possible? Drugs that could treat aging might already be on the pharmacy shelves. Fortune. 23. 02. 2023.这十款药物，今年有望获FDA批准！舒沃哲上市四个月卖9128 万，迪哲医药做对了什么？药物研发新动向：靶向蛋白降解新型策略全盘点