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撰文 | Qi 近年来，基因组学研究的飞速发展为人类疾病的理解和治疗带来了革命性的变化。全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）作为一种全面、无偏的技术，能够检测单核苷酸变异（SNPs）、插入缺失（indels）和结构变异（SVs），为疾病机制研究提供了前所未有的数据支持。然而，由于技术限制和样本规模，此前的研究多依赖于外显子测序（WES）或基因芯片数据，这些方法无法全面捕捉非编码区域的变异，而越来越多的证据表明，非编码变异在疾病发生中扮演着重要角色。   近日，英国生物样本库全基因组测序联盟在Nature杂志上发表了一篇题为Whole-genome sequencing of 490,640 UK Biobank participants的文章，他们通过对490640名参与者的全基因组进行高深度测序（平均32.5×），发现了超过15亿个遗传变异（SNPs、indels和SVs），远超此前的WES和芯片数据。不仅验证了已知的疾病关联，还发现了大量在非编码区中新的遗传信号。此外，跨种族分析揭示了不同人群间的遗传差异，如非洲人群中与镰刀型贫血相关的HBB变异，以及南亚人群中与β-地中海贫血相关的HBB变异，为精准医学和药物研发提供了重要依据。   英国生物银行（UK Biobank, UKB）的WGS数据由Illumina NovaSeq 6000平台生成，覆盖490640名参与者，平均测序深度为32.5×。为确保数据质量，该团队对1175个样本进行了重复测序，并采用多种变异检测工具（如GraphTyper和DRAGEN）进行联合分析。WGS共检测到约15亿个变异，其中SNPs为10.3亿个，Indels有1.01亿个，SVs有270万个，WGS比WES多检测到40倍以上的变异，特别是在非编码区。已知UKB参与者涵盖五大种族群体，分别是非芬兰欧洲人、非洲人、南亚人、东亚人和阿什肯纳兹犹太人。他们发现某些变异在特定人群中频率显著升高，例如HBB基因变异（rs334）在非洲人群中频率较高（6.26%），与镰刀型贫血相关，但对疟疾具有保护作用，而G6PD基因变异（rs1050828）在非洲人群中频率达14.7%，与溶血性贫血相关，但可降低重症疟疾风险。   此外，该团队还对764种疾病和71种定量表型进行了全基因组关联分析（GWAS），发现了33123个显著关联，其中12%为新发现，比如FOXE3基因，一个罕见移码变异与白内障显著相关，PCSK9基因缺失与低密度脂蛋白（LDL）水平降低相关，可能成为降脂药物的新靶点。不仅如此，他们还利用WGS首次大规模分析了UTR（非翻译区）变异对疾病的影响，比如89.9%的3’ UTR变异在WES中未被检测到，但WGS发现其与多种疾病相关，NWD1基因的3’ UTR变异与肾结石风险增加相关。SVs通常难以用WES或芯片检测，但WGS发现了270万SVs，其中MIP基因缺失：与白内障风险显著相关，CALR基因52bp缺失与骨髓纤维化和血小板异常相关，在ClinVar【1】中列为致病性变异。   综上，这项工作中WGS比WES多发现了40倍以上的变异，特别是在非编码区和罕见变异中，并揭示了不同人群的遗传差异，如非洲人群的HBB变异与疟疾抵抗力的关联，以及多个新的疾病关联基因（如FOXE3、PCSK9），这一数据集将推动更多研究，比如通过WGS提高未确诊疾病的检出率以及优化不同种族的疾病风险评估和个性化治疗。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-025-09272-9 制版人： 十一 参考文献 1. Beyter, D. et al. Long-read sequencing of 3,622 Icelanders provides insight into the role of structural variants in human diseases and other traits. Nat. Genet. 53, 779–786 (2021). 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

在“某信/某宝步数”功能刚推出期间，将步数刷至朋友圈榜首成了不少人每日乐趣。一天结束后，看看自己的步数排名，顺便窥视一下朋友们今日都运动了多少—— 老王今天只走了164步，肯定是在家宅了一天，到门口取个外卖恐成唯一运动量；小刘竟然刷到了榜首23333步，如果不是出去旅游，就是陪家人或朋友逛了一天的街；而作为长时间坐在办公室的“打工狗”，小编平时能走到4000步就算是“运动量超标”了...... 有一段时间“日行万步”的口号很火，很多人都致力于将自己的每日步数刷到一万步。先前，发表在The Lancet Public Health上的一项针对5万人的荟萃分析显示，老年人每天走6000-8000步，年轻人每天走8000-10000步，与降低死亡风险相关。但《中国居民膳食指南》却建议，成年人每天进行累计相当于6000步以上的身体活动。 这么多不同的数值真让人“头秃”，到底每日走多少步比较健康呢？而每天坐以待“病”的打工人是否需要走更多的步数来抵消久坐的“折寿”风险呢？ 近日，BMJ子刊上最新刊登的研究回答了这个问题——调查超7万人的大样本后发现，无论是长时间还是短时间久坐，每天步行9000至10,500步，全因死亡风险都会达到最低。不过，当每日步数相同时，与高久坐时长的相比，久坐时间短的人群罹患心血管疾病的风险会降低10%。 对于久坐人来说，确实是个好消息。这意味着，只要每日累计步行数达到9000-10500步，就能有效抵消“最温柔的慢性自杀”带来的危害，还不快把步数刷起来吧！ doi: 10.1136/bjsports-2023-107221.  众所周知，坐以待“病”并不是夸张的说法，久坐与高死亡和疾病风险之间存在千丝万缕的联系。Meta分析显示，当每日的久坐时间超过了10-14小时，全因死亡率和心血管疾病风险会显著增加30-50%。此外，每天久坐>6小时，与偏头痛、类风湿性关节炎、糖尿病、抑郁症等12种非传染性疾病的风险升高有关。在考虑到久坐的基础上，每日步数要达到多少才能发挥其健康作用呢？ 基于英国生物银行的大数据，研究者记录下参与者每日的久坐时间和身体活动情况，并根据10.5小时的久坐时间为分界线，将人群分为2类：久坐时长<10.5h/天为低久坐时间，而>10.5h/天为高久坐时间。 与认知一致，高久坐水平的人群往往更“懒”。具体来说，6.9年随访之后发现，高久坐时间水平的人群的每日步数中位数为4829步，而这一数值在低久坐时间水平的人群中为8362步，后者几乎是前者的2倍。 此外，基础信息显示，久坐时间更长的人更有可能是目前吸烟者、使用胆固醇和高血压药物，且具有更大的腰围。 按久坐时长分类下参与者特征 对全部的超7万人的受试者进行中位6.9年随访后，共记录到1633例死亡和6190例心血管疾病事件。 分析剂量-反应曲线后发现，在高久坐时间水平（即每日久坐时间超过10.5小时）的人群中，每日步行数达到4100步时，会观察到全因死亡风险的降低，大约降低了20%；此外，当每日步行9000步时，全因死亡率会到达最低点，比参考值2200步/天的死亡风险降低了39%。 而在低久坐时间水平（即每日久坐时间不足10.5小时）的步数/天剂量-反应曲线中，最小剂量为4400步/天，曲线的最低点出现在10300步，全因死亡风险降低31%。 换句话说，无论你平时久坐与否，只要每日步行数能达到4100-4400步，就已经能享受步行带来的健康益处了。而想要最大化这个益处？努力将步数刷到9000-10500步吧！ 全因死亡率与步数之间的关系 那么，每日步数与心血管疾病之间也存在着相似的剂量-反应关系吗？ 与全因死亡风险曲线类似，无论是低久坐时间组还是高久坐时间组，最小剂量都是4300步/天，此时两组的心血管疾病的发生风险分别降低14%和10%。 而想要心血管疾病的患病风险降至最低，推荐久坐时间长的人每日步行数达到9700步，心血管疾病患病率下降21%；而久坐时间短的人的最佳步行数为9800步，相应的风险降低29%。 值得一提的是，当每日的步行数保持一致时，久坐时间短的好处便体现出来了，该组受试者的心血管疾病患病风险将会更低。 心血管疾病患病风险与步数之间的关系 不过，当研究者按照年龄对受试者进行分类之后，出现了一些变化。 具体来说，在久坐时间低的年轻参与者（<60岁）中，步数与心血管疾病的患病风险之间竟没有关联；但在久坐时间长的年轻参与者中却呈现出一种反向关系，即每日步行数越高，心血管疾病的发生风险越低。 这一发现，凸显了增加每日步行数的重要意义。对于长时间久坐的打工人来说，只要每天多走走，就能有效抵消久坐带来的疾病风险，何不趁摸鱼赶紧多走走。 而在60岁及以上的老年人中，无论久坐时间长或者短，只要开始步行就能降低心脏病风险。在久坐时间过长的老年人中，每日步行8500步时观察到最低的心血管疾病患病风险。 按照年龄分类后的心血管疾病发生风险情况 综上所述，久坐时长并没有显著改变每日步数与全因死亡率之间的剂量-反应关系，无论久坐时间长短，保证每日步数在9000-10500步，都能有效地降低全因死亡和心血管疾病风险。 因此，无论你是长期坐办公室的“久坐党”也好，还是每天积极活动的“健身人”也罢，日行万步都可以设置为每日小目标！恰逢巴黎奥运会，在看比赛的同时，记得自己也要动起来～ 参考资料： [1]Ahmadi MN, Rezende LFM, Ferrari G, Del Pozo Cruz B, Lee IM, Stamatakis E. Do the associations of daily steps with mortality and incident cardiovascular disease differ by sedentary time levels? A device-based cohort study. Br J Sports Med. 2024 Mar 8;58(5):261-268. doi: 10.1136/bjsports-2023-107221. PMID: 38442950; PMCID: PMC10958308. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 痛心！西安一护士疑遭职场霸凌，跳湖自尽！亲属控诉：长期被同事言语攻击和打压！卫健委回应：责令医院处理此事！超8成医护曾被职场霸凌 ● 警惕！千万别把酒和这种饮品混合喝！最新研究：酒精+它，长期改变大脑，影响认知功能 ● 痛心！近期报道两起患者院内死亡！要么判为一级甲等医疗事故；要么索赔200万，连告两家医院！为何医生越来越难当了？带来哪些教训？ 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

在面对令人烦躁、紧张、不安的情形时，比如马路上此起彼伏的引擎声、喇叭声和警笛声，网友往往会说“血压高了”、“治好了我的低血压”，以表达此时的情绪。然而，3月22日发表在JACC: Advances上的研究“Road Traffic Noise and Incidence of Primary Hypertension: A Prospective Analysis in UK Biobank”指出，面对交通噪音，“血压高了”并不只是一种修辞，而是真的在生理上发生了。图1 研究成果（图源：[1]）以前的研究曾经发现，道路交通噪声与高血压风险增加有关。但是，这些研究缺乏强有力的证据，不清楚是噪声还是空气污染起了更大的作用。新的研究显示，道路交通噪声本身就会增加患高血压的风险。该研究的第一作者、北京大学公共卫生学院职业与环境卫生系的助理教授黄婧表示：“我们有点惊讶，即使在考虑了空气污染因素后，道路交通噪声与高血压之间的关联仍然非常显著。”图2 黄婧（图源：北京大学公共卫生学院）以往的研究多为横断面研究，表明道路交通噪声与高血压存在关联，但未能证明两者之间的因果关系。而新的研究采用英国生物银行的数据进行了前瞻性研究，以观察健康结果的变化。研究人员对超过24万名40至69岁的无高血压患者的数据进行了分析，并根据居住地址和欧洲共同噪声评估方法来估算道路交通噪声。在进行了8.1年的跟踪之后，研究人员发现住在道路交通噪声较大的地区的人更容易患上高血压，而且高血压的风险随着噪声“剂量”的增加而增加。即使研究人员对细颗粒物和二氧化氮暴露进行了调整，这些关联仍然成立。但是，那些暴露于道路交通噪声和空气污染的人患高血压的风险最高，这表明空气污染也发挥了作用。黄婧教授表示：“道路交通噪声和交通污染共存于我们周围。探究道路交通噪声的独立影响，而不仅仅是总体环境的影响，是十分必要的。”该研究的发现可以支持公共卫生措施的实施，因为它们确认了暴露于道路交通噪声对我们的血压有害。她说，制定政策可以缓解道路交通噪声的负面影响，例如制定更严格的噪声指南和执行、改善道路条件和城市设计，以及投资让车辆更安静的先进技术等。负责评论的北卡罗来纳大学教堂山分校心血管疾病研究员Jiandong Zhang表示：“迄今为止，这是第一项直接针对道路交通噪声对新诊断高血压发病率影响的大型前瞻性研究。本文所展示的数据提供了更高质量的证据，以证明在改善心血管健康方面，从个人和社会层面改变道路交通噪声和空气污染的潜力。”作为后续研究，黄婧教授表示，正在进行实地研究，以更好地了解道路交通噪声影响高血压的病理生理机制。责编|文竞择校对|文竞择End参考文献：[1]Jing Huang, Teng Yang, John Gulliver, et al, Road Traffic Noise and Incidence of Primary Hypertension: A Prospective Analysis in UK Biobank, JACC: Advances, 2023, 100262, ISSN 2772-963X, https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2023.100262. 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎 热文 富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老 热文 世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝 热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者 热文 首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元 点击“阅读原文”，了解更多~