DSM Jiangshan Pharmaceutical (Jiangsu) Co., Ltd.

作者：薛明宇 整理：BiG 过去几年，中国合成生物学领域蓬勃发展，犹如烈火烹油，“万物皆可合成”的slogan随处可见。但放到全球视角来看，合成生物学走过了哪些起起伏伏、商业本质是什么？未来趋势如何？ 2024年8月底，BiG携手播禾创新中心举办BT/IT系列第六期，主题为“AI与合成生物学的结合”。我们邀请到了经纬创投投资副总裁薛明宇博士，为大家介绍合成生物学的全球格局及投资策略。 * 以下内容以现场为准，整理可能存在疏漏；观点不代表嘉宾所在公司及单位立场，亦不构成任何投资与用药建议。   01   什么是合成生物学？ 作为国内较早布局合成生物学领域的投资机构之一，经纬创投约在五年前就开始系统性关注整个赛道的机会，在这一领域进行了全面的投资战略布局，包括生物制造、细胞与基因治疗、上游基因合成和下游替代蛋白等。我们投资了约十三四家合成生物学公司。我们深信合成生物学是一个具有长远发展潜力的赛道，在这一领域的各个阶段依然蕴藏着诸多投资与创业的机会。 首先，究竟什么是合成生物学？ 从第一性原理来看，合成生物学的核心在于工程细胞，而工程细胞所能实现的功能正是合成生物学的精髓。因此，合成生物学并不仅仅是一个行业，实质上，它是一种技术与基础设施相结合，最终转化为生产力的过程。这种生产力可以用于制造物品、药物、食物、能源，甚至可能用于培育新型农作物。因此，合成生物学有着广泛的应用场景，类似于人工智能为许多行业带来的赋能和潜力革命。因此，当谈论投资合成生物学时，我们需要分清楚，投资的是合成生物学的哪个应用领域，因为具体的应用领域才决定了行业的逻辑，而不是合成生物学本身。 关于合成生物学的市场前景，很多人关注市场规模有多大，我认为这基本上是对未来的一种遐想。然而，梦想始终存在，万一实现呢？因此，人们经常引用麦肯锡2020年的报告提到的4万亿美元市场规模，这样的数字让人心潮澎湃。然而，实现这一目标需要一步步踏实前行。   02   合成生物学的发展史 我们来回顾一下合成生物学的发展历程。实际上，"合成生物学"这一术语最早出现于1910年，至今已有114年的历史。 如果我们追溯到系统化地在基因层面上工程化生命体的起点，可以追溯到1969年，当时John Beckwith首次分离出乳糖操控子，并获得了LacZ蛋白。接着，在1996年，Francisco Mojica完成了CRISPR系统的完整表征。2000年，生物学上首次应用数理工程逻辑，Toggle Switch和Repressilator的提出标志着生物体工程化尝试和探索的开始。随后，在2003年，Jay D. Keasling成功实现了青蒿素在大肠杆菌中的生物合成，他的愿景不仅限于制药，还包括将世界变成一个完全清洁能源的世界。 2009年至2010年，第一代合成生物学公司如Amyris和Ginkgo相继成立。2012年至2013年，CRISPR-Cas9基因编辑技术的诞生进一步推动了领域的发展。到2020年至2021年，国内第一波合成生物学公司，如凯赛生物和华恒生物，亦相继上市。因此，过去20年中，中美两国在合成生物学领域的发展势头十分迅猛。 合成生物学生物制造领域的公司过去和现在 当前合成生物学领域的发展状况可谓让人深思。约20年前，美国率先掀起了合成生物学的热潮，然而如今第一波涌现的初创公司几乎都在生死线上挣扎。回顾当年的Amyris，曾一度市值高达1500亿美元，但如今已彻底破产；Ginkgo的市值从250亿美元一路跌至4亿美元。为了促使Ginkgo选择在纽约证券交易所而非纳斯达克上市，纽交所甚至提出了史无前例的将全球首家生物科技公司Genentech当年的股票代码“DNA”给了Ginkgo，成功帮助其登陆纽约证券交易所。Codexis的市值也从27亿美元跌至2亿美元。 反观国内初创合成生物学公司的发展现状与海外形成鲜明对比。尽管市值普遍回归理性，但发展状况仍属乐观。例如，凯赛生物市值从当初的800亿降至200亿，华恒生物则从200多亿减少至70多亿（数据截止2024年8月底）。然而，这些公司仍保持健康发展，因为它们至少是盈利的企业，且盈利状况良好。而海外公司则普遍无法实现盈利，且难以展现盈利前景，这或许是一个相当严重的问题。 因此，我们不难发现，生物制造行业及其上下游产业链实质上属于高端制造业。高端制造业最终是要看能否实现盈利，而不仅仅是炒作概念。   03   从传统化工业的发展 看合成生物学的产业格局 高端制造业的演变路径是什么呢？提到制造业巨头，许多人首先想到的往往是石油化工行业，这一领域已经有近百年的历史。 当前，石油化工领域的公司发展成了什么样的产业格局呢？以海外的头部企业为例，例如巴斯夫、杜邦、帝斯曼、嘉吉，这些公司均拥有百年以上的历史，其收入规模达到数百亿甚至千亿美元，利润水平也在几十亿至几百亿美元之间。相比之下，国内的化工龙头企业如万华、荣盛、新和成自成立以来约30年，这些企业的收入规模为百亿到千亿人民币，利润在几十亿到几百亿人民币之间。可以看出，在高端制造业中，龙头企业的规模通常应达到千亿收入和百亿利润的水平。 那么，生物制造这些新兴领域的情况如何呢？以国外的头部企业为例，Ginkgo Bioworks目前市值仅剩4亿美元，收入为2.5亿美元，但亏损接近10亿美元，去年亏损幅度更大。Amyris已宣布破产，2022年的收入不到3亿美元，亏损达到5亿美元。Codexis情况也类似，2023年的收入仅为7000多万美元，亏损也达到了7000多万美元。由此可见，整个海外生物制造行业，特别是第一波创业公司，仍处于探索阶段，探索产品类型、商业模式及生存路径。就国内情况而言，头部企业的状态相对较为健康。第一波公司现已发展到十几亿至二十几亿的收入规模，利润在几个亿人民币左右。一些公司，如华熙，成功完成了从B端到C端的转型，成为了综合性企业。 纵观全球，制造业，特别是高端制造业领域，表现为龙头公司高度集中和市场高度全球化。在一个大品类中，头部玩家往往能占据全球市场的重要份额，市场占有率甚至可能达到60%以上。 我们当前观察到的合成生物学公司，仅是冰山一角。在面对传统制造业巨头时，这些公司在规模和盈利方面仍存在显著差距。因此，如果生物制造要成为制造业的重要支柱，必然需要涌现出类似于石油化工行业的巨头。当然，石油化工行业的巨头也不会坐视不管，全球领先的生物制造企业正是这些巨头。这些巨头的发展路径和被收购合并的生物制造公司是值得当前初创生物制造公司借鉴与学习的。   04   合成生物学公司产业迭代的驱动力 合成生物学在生物制造领域的发展，归根结底的驱动力在于科技作为第一生产力的地位。那么，如何将这一科技优势转化为商业上可行的路径呢？这涉及到核心技术与产业化两个方面。 在核心技术的前端，其突破主要源于菌株的工程化能力。我们可以看到，过去一段时间，从1.0时代的人工育种和菌株筛选，发展到如今的2.0时代，生物技术与信息技术的结合，诞生了以高通量和底层生物编辑能力的进步为标志的新一代公司。这一代公司的特色在于其测序和合成能力的显著提升，生物元件的设计与表征能力也有了质的飞跃。同时具备高通量、连续流的基因编辑能力，并且形成了一个闭环。代谢通路的设计方法与上一代依赖进化论的方式截然不同。此外，人工智能在酶工程和代谢工程中已经有了许多实际应用，同时，各类大规模、高通量、自动化设备的使用也在不断增加。 在产业化的后端方面，中国作为全球主要的发酵大国，在中试和商业化生产上有着丰富的产能和完善的产业链，以及相应的技术和人才储备。我与许多美国从事合成生物学，尤其是生物制造领域的公司交流时，发现他们面临的一大困境是美国制造业的空心化。这一问题相当严峻，首先在美国很难找到经验丰富的发酵工程师。其次，在美国建立工厂所需的成本是中国的数倍，时间则是中国的五到七倍。而中国则有现成的政策、产能、供应链和人才储备，这为合成生物学的产业落地提供了坚实的基础。 将核心技术与产业化两部分结合，构成了合成生物学在生物制造领域的产业基本面。 在这一基本面上，我们认为，整个中国生物制造行业正在面临在生物科技与人工智能赋能下带来的生产力与生产效率的提升与迭代，这为新质生产力的产生提供了重要机遇。当然，这种提升和迭代的最终目标是使我们能够制造出更多、更优质的产品，尤其是那些原本通过其他方法生产成本过高、难以实现的产品。然而，并非所有产品都适合生物制造，部分产品因其成本低廉而不适合通过生物制造方式生产。生物制造所能提供的，往往是那些原本昂贵、污染严重或生产过程繁琐的产品，而这些产品具有广泛的应用价值。   05   如何评估合成生物学的标的？ 在过去的几年里，合成生物学公司的发展迅猛。在2019年至2021年间，我进行行业分析时，几乎可以快速列出所有公司，而现在已经无法用一页纸的Excel容纳下这些信息。大约在2021年底，合成生物学公司的数量已经超过170家，目前我估计已经超过三四百家，这个领域正在迅速扩张。 站在当前时间点上看，中国的合成生物学在某种程度上类似于寒武纪生物大爆发的晚期阶段，在过去的三四年里涌现了许多新物种。接下来，将会进入一个生物大灭绝的时期，最终会筛选出一批优秀公司，它们有望成为行业的领军者。因此，我们认为整个合成生物学领域的发展模式相对较为清晰，总体上看好这一重要领域的发展前景。 那么如何评估合成生物学的标的？在探讨这一领域时，我们将主要关注以下几个方面。 首先是团队，学术界和工业界的团队在这个过程中扮演着不可或缺的角色。一方面，为了在尖端技术转化领域取得突破，我们需要吸纳学术界的人才；另一方面，高端制造实质上属于制造业，这是一个高度工业化的产业形态，因此对工业界人才的需求也十分迫切。 其次是选品，选品的核心在于首先要能够生产出有价值的产品。因此，我们应当努力寻找合适、具有壁垒且具备商业价值的产品，而不是盲目选择某一产品，最终发现市场上存在大量更低成本的替代品。许多公司在这一过程中会不断踩坑、不断迭代，这是爆发式行业早期发展阶段不可或缺的过程。 第三个关注点是底层技术突破和整个行业技术壁垒的厚度，包括非技术方面的壁垒，比如产能本身就构成一种壁垒。我们需要关注核心技术对生产制造、成本和市场的影响。   06   合成生物学公司的估值体系 到底怎么建立更合理？ 是更偏产业端，还是更偏科技端？ 估值实质上是由市场决定的，然而，在过去一段时间内，合成生物学领域发展迅猛，我认为有相当一部分公司存在一定程度的估值超前的情况，但它们正在理性地回归。我们可以看到，包括凯赛和华恒在内的二级市场估值出现了回调，这在一定程度上与业绩表现有关，但也不完全挂钩。尽管这些公司的业绩仍然不错，为什么PE倍数却发生了如此大的变化呢？实际上，这与整个市场的情况有关。 然而，我认为对于初创企业，尤其是即将进入商业爆发阶段的初创企业而言，最关键的是要在不同市场环境下清晰地思考其估值体系与发展路径的结合。简而言之，你需要融资多少，你认为你的估值可以融到多少，然后在这一融资情况下如何实现收入和利润。当然，以上逻辑是基于高端制造业，如果是细胞和基因治疗行业，就无法用收入和利润来进行估值。 此外，采用哪种估值方法也取决于最终的发展路径，比如公司选择在纳斯达克、科创板或创业板上市，这些不同的终点会导致不同的估值方式。然而，回归到商业核心，抛开市场的冷热变化、PE倍数的波动等因素，高端制造业的估值逻辑应与公司的发展节奏和状态相一致。在很多情况下，首要考虑的是确定公司是否是一家好公司，然后再考虑如何进行估值。   07   合成生物学：从1.0到2.0时代 当我们谈论1.0时代到2.0时代的合成生物学，我们如何评估未来整个产业格局和竞争力？ 实际上，这就像将大象放进冰箱，需要三个步骤。我认为合成生物学，特别是生物制造的实际落地也是需要分三步走的。 首先是制造出产品，其次是生产成本低廉且质量优良，最后是将产品销售出去。真正能够做到好的关键在于如何在技术、生产、成本和产品选择等方面反复思考，看看自身是否在这个过程中具备竞争力和优势。 人们经常忽视的一点是认为产品制造出来自然就会畅销，但许多产品实际上存在商业壁垒。有些产品即使质量高且价格低，也不一定能畅销。大家需要考虑的是如何融入现有产业链，与那些具有决定性优势的合作伙伴进行深度绑定和合作。这是许多合成生物学公司在创业时经常忽略的问题，而这些问题在当前时代是至关重要的问题。 在寒武纪生命爆发结束后，整个适应性平台已经建立起来，接下来我们将见证一个“红色皇后”的竞赛。在这场竞赛中，最终能够幸存下来的必然是能够打通整个价值链的公司。其中，最终打通商业化的壁垒是非常重要的一环。因此，我们非常看好这个行业，至少从我个人以及包括经纬在内的机构布局了许多公司。   08   结语及展望 展望未来5到10年的发展，这个行业确实是一个巨大的赛道。制造业对于中国来说至关重要，因为制造业至少对于中国来说是国家的立身之本。去年我们对比了世界500强公司，中国和美国之间的情况。中国与美国公司的数量基本相当，美国稍多一些，中国稍少一些，这基本上是全球第一和第二的关系。中国在制造业领域的公司数量几乎与美国相当。因此，中国的制造公司实际上是非常具有竞争力的。 我们认为未来中国的制造业迭代升级中，合成生物学将扮演越来越重要的角色。因此，我们相信未来5到10年中国必定会涌现出几家市值数百亿的上市公司，无论是以产品为主导还是以平台为主导。但我们也看到，第一代合成生物学公司发展到今天，例如凯赛和华恒，经历了15年的发展历程，因此大家需要更多的耐心，这一波公司发展到这一阶段是需要时间的。至于最终哪种公司能够发展壮大呢？在我们看来，关键在于技术平台的厚度、产业化能力和最终的商业化能力。这三点必须结合起来，否则公司发展壮大将变得困难。 当前的合成生物学正处于何种阶段呢？实际上，就像丘吉尔在一次著名演讲中所说的那样，现在是“The end of the beginning”，我们实际上正处于寒武纪生物大爆发的后期阶段。在未来的一段时间里，尤其是未来2到3年，国内这一代合成生物学公司在商业上完成自身闭环，实现落地、推广，开始爆发式增长。未来2到3年将决定整个行业未来十年的格局。 10.12日，深圳；BiG第二届自免研讨会 报名入口  观众门票：0元 含12日自免会议&午餐；限biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构代表 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

04月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：维生素D，肿瘤免疫，脆弱拟杆菌，具核梭杆菌，营养不良，母婴，胶囊内镜，肠肺轴，抗生素耐药，乳糜泻，城市化，诺华，ADM，福森药业，通化东宝药业，拉曼，帝斯曼-芬美意。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science：维生素D调控肠菌组成，促进抗肿瘤免疫 Science——[56.9] ① 本研究揭示了维生素D通过调节肠道菌群组成来增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的新机制；② Gc球蛋白缺失或增加膳食维生素D（VD）摄入，以提高小鼠器官组织中的VD可用性，可增强小鼠对移植肿瘤的抗肿瘤免疫和免疫治疗应答；③ 菌群移植等实验表明，肠道菌群介导了VD可用性对小鼠抗肿瘤免疫的作用；④ 高VD可用性通过作用于肠上皮细胞影响肠道菌群，尤其增加脆弱拟杆菌的丰度，在保持膳食VD摄入量的情况下，口服脆弱拟杆菌可提高小鼠对肿瘤的抵抗力；⑤ 人类中，较高的血清VD水平与癌症风险降低相关，较高的VD可用性（用VDR靶基因表达特征反映）与癌症患者更好的预后和免疫治疗应答相关；⑥ 这些发现揭示了VD、肠道菌群和抗肿瘤免疫之间的关联，为癌症治疗提供了新的视角。 【原文信息】 Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity 2024-04-25 , doi: 10.1126/science.adh7954 国内团队Nature子刊：中国人群中发现促肠癌的具核梭杆菌亚种 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心丁培荣、华大基因覃友文与团队发表研究，基于两个独立队列，组装出迄今为止最大的早发性结直肠癌（yCRC）肠道宏基因组，发现成年期间CRC微生物组与年龄的关联有限；② 共生梭菌、口腔消化链球菌、微小微单胞菌和Hungatella hathewayi等已知与结直肠癌相关的物种在老年和青年发病患者中均有显著富集；③ 通过菌株水平的宏基因组分析，发现在CRC的粪便菌群中动物梭杆菌（Fa）的丰度和出现率都比具核梭杆菌（Fn）高，并与肠癌的发生发展有关联；④ Fn/Fa与肠癌的分子特征有关联，可能与肠癌的免疫治疗应答有关。 【原文信息】 Consistent signatures in the human gut microbiome of old- and young-onset colorectal cancer 2024-04-22 , doi: 10.1038/s41467-024-47523-x Nature子刊：重度急性营养不良儿童的四种治疗方法比较 Nature Communications——[16.6] ① 肠道损伤在重度急性营养不良（SAM）儿童中普遍存在，其导致全身炎症、生长迟缓和发育障碍，并增加死亡率；② 在125名SAM儿童中，皮下注射teduglutide（胰高血糖素样肽2重组类似物）显著降低了肠道黏膜损伤生物标志物，而其他三种干预（口服或鼻饲牛初乳、N-乙酰氨基葡萄糖、布地奈德）对这些生物标志物无显著影响，但后三者降低了全身炎症标志物CRP，此外N-乙酰氨基葡萄糖减少了腹泻天数；③ teduglutide和牛初乳增加了肠黏膜的腺窝深度，提示它们可能促进了黏膜再生；④ 所有干预措施均被证实是安全的；⑤ 本研究提示，teduglutide可能是最有前景的干预措施，值得进一步开展III期临床试验，其他干预措施也可能具有益处，亦值得进一步研究。 【原文信息】 Malnutrition enteropathy in Zambian and Zimbabwean children with severe acute malnutrition: A multi-arm randomized phase II trial 2024-04-17 , doi: 10.1038/s41467-024-45528-0 李明+闫竞宇+邓燕杰：母亲补充特定益生菌，可经肠-乳轴改善宝宝的菌群和免疫 Gut Microbes——[12.2] ① 大连医科大学李明、中科院大连化物究所闫竞宇和大连市妇女儿童医疗中心邓燕杰与团队研究发现，在哺乳期间母亲补充唾液酸（SA）和益生菌（Pro），会通过肠乳轴调节母乳中的唾液酸化的母乳低聚糖的（S-MO）生物合成，从而改善新生儿的肠道菌群和免疫反应；② 相比单独补充SA，SA+Pro可以调节母鼠肠道菌群，增加乳汁中的唾液乳糖（6'-SL）含量，促进新生鼠的罗伊氏乳杆菌定植和免疫发育；③ St6gal1基因敲除母鼠的乳汁中6'-SL缺乏扰乱了后代的肠道菌群结构，阻碍了免疫耐受的发展，SA+Pro干预后，通过促进6'-SL合成和新生鼠肠道菌群的发展，减轻了新生鼠的过敏反应；④ 在人乳腺上皮细胞MCF-10A中发现，Gpr41-PI3K-Akt-PPAR通路参与调节SA+Pro干预后乳腺中6′-SL的合成；⑤ 中国母亲哺乳期补充SA+Pro可以增加母乳中S-MO的含量，促进婴儿肠道双歧杆菌和乳杆菌的定植，有助于增强免疫反应。 【原文信息】 Sialic acid-based probiotic intervention in lactating mothers improves the neonatal gut microbiota and immune responses by regulating sialylated milk oligosaccharide synthesis via the gut-breast axis 2024-04-17 , doi: 10.1080/19490976.2024.2334967 上海交大：新型胶囊内窥镜，助力胃肠疾病早期诊断 Biosensors and Bioelectronics——[12.6] ① 上海交通大学崔大祥、唐宁、Wang Wei与团队，成功开发了一种新型近红外荧光胶囊内窥镜（NIFCE），用于胃肠疾病的早期诊断；② NIFCE能够激发并捕获近红外荧光图像，以特异性识别微小粘膜微损伤和黏膜下病变，同时还能捕获常规白光图像以检测形态变化明显的病变；③ 构建首个能同时实现NIFCE多姿态控制和长期供电的协同系统，从而解决了NIFCE发射近红外光（NIRL）导致的过度能耗问题；④ 体内实验中，NIFCE与肿瘤主动聚集的探针协同作用，特异性“点亮”肿瘤组织且不伤害正常组织，从而实现特定检测和穿透；⑤ 本研究表明NIFCE是胶囊内窥镜领域的重大进步，并在高效实现各种胃肠疾病早期靶向诊断方面展现出巨大潜力。 【原文信息】 An ingestible near-infrared fluorescence capsule endoscopy for specific gastrointestinal diagnoses 2024-03-24 , doi: 10.1016/j.bios.2024.116209 新型碳珠吸附剂Yaq-001：改善肠道治肝病 Gut——[24.5] ① 本研究探讨了一种不可吸收的、肠道限制的工程碳珠吸附剂Yaq-001在肝硬化和急性加重慢性肝衰竭（ACLF）模型中的治疗潜力，并评估了它在临床试验中的安全性和耐受性；② Yaq-001能快速吸附内毒素，并显著降低ACLF中的肝损伤、纤维化进展、门脉高压、肾功能障碍和死亡率；③ Yaq-001对内毒素血症、高氨血症、肝细胞死亡、全身性炎症和器官转录组学的严重程度有显著影响，并能调节肝脏、肾脏、脑和结肠的炎症、细胞死亡和衰老；④ Yaq-001降低了类器官的肠道通透性，并对微生物组成和代谢产生积极影响；⑤ Yaq-001作为一种设备在临床试验中达到了其安全性和耐受性的主要终点。 【原文信息】 Clinical, experimental and pathophysiological effects of Yaq-001: a non-absorbab le, gut-restricted adsorbent in models and patients with cirrhosis 2024-04-15 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330699 Nature子刊：抗生素治疗削弱肺部细菌防御能力 Nature Communications——[16.6] ① 研究揭示了临床广谱抗生素治疗可能通过破坏肠道微生物多样性和抑制短链脂肪酸（SCFA）产生菌群，削弱肺部对多药耐药肺炎克雷伯菌的防御能力；② 人类微生物群移植实验揭示抗生素诱导的微生物群改变通过SCFA受体FFAR2和FFAR3影响肺部的抗菌免疫；③ FFAR2/FFAR3敲除不影响肺炎克雷伯菌感染期间肺细胞因子的产生和免疫细胞浸润，而影响炎性单核细胞和肺中性粒细胞的基因表达；④ FFAR2/FFAR3通过炎性单核细胞抵御肺炎克雷伯菌感染；⑤ 抗生素诱导的微生物群改变损害FFAR2/FFAR3控制的炎性单核细胞抗菌活性。 【原文信息】 Clinically used broad-spectrum antibiotics compromise inflammatory monocyte-dependent antibacterial defense in the lung 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-47149-z 胃酸药物和抗生素联用，或增加肠道中的耐药菌定植 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究发现，质子泵抑制剂（PPIs）与抗生素的联合使用显著增加了肠道微生物组中耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）定植的风险；② 对282名重症监护病房患者进行的匹配病例对照研究，发现PPIs和抗生素的同时使用是CRE定植的显著风险因素；③ 在对98名患者（47名CRE携带者和51名非CRE携带者）的肠道微生物组进行全基因组测序分析后，发现在CRE和非CRE组中肠道微生物都会因PPIs的使用而有所不同；④ 在CRE携带者中，携带碳青霉烯耐药基因（CRGs）的可移动基因元件（MGEs）之间的转移在PPI治疗组中高于未接受PPI治疗组；⑤ 研究表明，PPIs和抗生素的联合使用通过促进肠道微生物组中细菌间耐药基因的转移，增加了CRE定植的风险；⑥ 因此，改善PPIs和抗生素的使用策略，可能有助于降低CRE定植风险，从而改善患者预后。 【原文信息】 Proton pump inhibitors increase the risk of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae colonization by facilitating the transfer of antibiotic resistance genes among bacteria in the gut microbiome 2024-04-18 , doi: 10.1080/19490976.2024.2341635 乳糜泻患者胃食管反流病风险升高（荟萃分析） EClinicalMedicine——[15.1] ① 本研究揭示了乳糜泻（CD）是食管胃反流病（GORD）的一个强风险因素，而无麸质饮食（GFD）可以显著改善GORD；② CD患者摄入含麸质饮食时患GORD的可能性是对照组的3倍，与摄入GFD的患者相比，风险增加超过10倍；③ CD与食管炎显著相关，其患病风险是对照组的近5倍；④ GFD在预防CD患者GORD症状复发方面比非CD的GORD患者使用质子泵抑制剂治疗8周更有效；⑤ 相比成人CD患者，儿童CD患者更有可能发展成GORD。 【原文信息】 Coeliac disease is a strong risk factor for Gastro-oesophageal reflux disease while a gluten free diet is protective: a systematic review and meta-analysis 2024-04-16 , doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102577 Nature子刊：南非城市化的饮食改变对微生物组及疾病的影响 Nature Communications——[16.6] ① 本项横断面研究分析了南非农村和城市科萨人的饮食、肠道微生物组，城市化的科萨人与传统饮食的农村居民相比，能量、脂肪和动物蛋白的摄入更高，这与肠道菌群多样性降低和微生物代谢途径的转变有关；② 城市居民的粪便中去氧胆酸水平较高，这与较高的结直肠癌风险相关，但与农村居民相比，短链脂肪酸浓度相似；③ 粪便病毒组成与不同的肠道细菌群落有关，显示出城乡之间的显著差异，此外，食物和皮肤微生物群的组成在城市化梯度上亦存在差异；④ 本研究表明，南非城市化的饮食转变导致肠道微生物组和代谢组的重大变化，未来需进一步研究以确定是否恢复传统饮食的特定成分能够阻止非传染性疾病的快速增长。 【原文信息】 Diet changes due to urbanization in South Africa are linked to microbiome and metabolome signatures of Westernization and colorectal cancer 2024-04-20 , doi: 10.1038/s41467-024-46265-0 诺华Lutathera获FDA批准一线治疗GEP-NETs ① 4月23日，诺华公司宣布，旗下药物Lutathera获得FDA批准，用于一线治疗12岁及以上儿童胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）；② Lutathera成为首个专门针对儿童GEP-NETs患者的获批疗法；③ 研究表明，Lutathera在12-17岁患者中的安全性与成人相当，药物暴露水平一致；④ GEP-NETs是一种罕见癌症，通常在疾病晚期被诊断出，且常常无法切除。 【原文信息】 Novartis radioligand therapy Lutathera® FDA approved as first medicine specifically for pediatric patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors 2024-04-23 , Novartis ADM枯草芽孢杆菌DE111获卫健委批准上市 ① 4月23日，ADM宣布，其枯草芽孢杆菌DE111益生菌获得国家卫生健康委员会批准上市；② DE111益生菌通过了严格的质量和安全审评，可在中国市场销售；③ ADM成为首家也是唯一一家向中国市场提供枯草芽孢杆菌食品配料的供应商；④ DE111益生菌有助于消化健康和免疫功能，适用于多种食品和饮料。 【原文信息】 ADM肠道健康益生菌新品获卫健委批准上市 2024-04-23 , FoodTalks 福森药业「复合磷酸氢钾注射液」上市许可申请获受理 ① 4月23日，福森药业发布公告称，其子公司研发的复合磷酸氢钾注射液上市许可申请获得国家药监局受理；② 该药品用于完全胃肠外营养疗法中作为磷的补充剂，以及治疗某些疾病所致的低磷血症；③ 复合磷酸氢钾注射液是一种静脉输液治疗成人和儿童低磷血症的磷补充剂，也用于成人和儿童的肠外营养；④ 该产品是医保乙类国家基药品种，具备安全性高、吸收起效快、磷钾双补等特点，上市后将为成人和儿童低磷血症和肠外营养患者提供更多的治疗选择。 【原文信息】 自愿公告「复合磷酸氢钾注射液」上市许可申请获得受理 2024-04-23 , 东方财富网 通化东宝药业「注射用THDBH120」减重适应证临床获批 ① 4月25日，通化东宝药业发布公告称，旗下子公司东宝紫星开发的注射用THDBH120其减重适应证临床试验，获得国家药监局批准；② 注射用THDBH120是一种GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，用于治疗超重或肥胖患者；③ 该药物的研发投入已达人民币约5922万元，糖尿病适应证已进入临床1a期临床研究阶段；④ 由礼来公司研发的全球首款同类药物Tirzepatide已获得FDA批准上市。 【原文信息】 通化东宝药业股份有限公司关于GLP-1/GIP双靶点受体激动剂（注射用THDBH120）减重适应症申报临床获得批准的公告 2024-04-25 , 通化东宝药业股份有限公司 帝斯曼-芬美意与拉曼合作推出合生制剂产品 ① 4月24日，帝斯曼-芬美意与拉曼两家公司宣布达成战略合作，双方将推出针对婴幼儿阶段的合生制剂产品；② 在新产品中，帝斯曼-芬美意负责提供母乳低聚糖，拉曼公司负责提供益生菌；③ 新的合生制剂产品有助于模拟母乳喂养婴儿的肠道微生物群建立，促进婴幼儿免疫系统和肠道微生物群发展；④ 研究表明，母乳低聚糖能够选择性促进特定益生菌菌株的生长，帮助机体对抗有害菌，并增强肠壁屏障、免疫和大脑等方面功能。 【原文信息】 dsm-firmenich and Lallemand Health Solutions unite to launch synergistic synbiotic solutions for early life nutrition 2024-04-24 , DSM 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，注册营养师陈彬林，RZN，圆圈儿，章台柳，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0425 | 今日Nature双发：肠肝轴免疫调控+迷你结肠模型 0424 | 健康枢纽：多文聚焦肠道如何影响全身健康 0423 | 今日Cell：姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴等获胆汁酸重大突破 0422 | 专家声音：Cell子刊两文聚焦菌群与癌症治疗 0421 | 以食为药：10文聚焦疾病中的饮食干预 0420 | Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少

04月08日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：HDL-C，糖尿病，大肠癌，免疫治疗，纳米医学，环状RNA，手术，m6A甲基化，恒瑞医药，Celltrion，Protara，帝斯曼-芬美意，君跻生物。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：纵向研究高密度脂蛋白胆固醇与胃肠癌风险相关性 Nature Communications——[16.6] ① 本研究探讨了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的长期变化对胃肠道癌症风险的影响，发现持续低水平的HDL-C与多种胃肠道癌症风险增加有关；② 纳入2010/2014年接受健康检查的313.1万人随访至2021年，其中新发40696例胃癌、35707例结直肠癌、21309例肝癌、11532例胰腺癌、4225例胆囊癌和7051例胆管癌；③ 与持续正常HDL-C组相比，持续低HDL-C组的胃癌、肝癌和胆管癌的风险增加；④ HDL-C水平从正常变为低水平的个体，其胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌和胆道癌的风险均增加；⑤ HDL-C水平的变化对胃肠道癌症风险的影响还受性别、吸烟状况和年龄的影响；⑥ 在60岁以上人群中，HDL-C水平变化主要影响胃癌和胆囊癌风险，而在60岁以下人群中，则主要影响胰腺癌和胆道癌风险；⑦ 本研究结果揭示了HDL-C水平的长期变化与胃肠道癌症风险之间的联系，且存在性别、吸烟和年龄的差异。 【原文信息】 A population-based cohort study of longitudinal change of high-density lipoprotein cholesterol impact on gastrointestinal cancer risk 2024-04-04 , doi: 10.1038/s41467-024-47193-9 香港大学：控糖助糖尿病患者降低大肠肿瘤/癌风险 Gut——[24.5] ① 香港大学司徒伟基和张嘉盛团队发表研究，调查了糖尿病（DM）患者不同程度的血糖控制对结肠肿瘤风险的影响，发现DM患者血糖控制与结肠腺瘤和结直肠癌（CRC）发展的风险独立相关，并且存在生物梯度；② 纳入88468名DM患者，在中位随访7.2年期间发现1229例CRC，其中最佳血糖控制的患者CRC风险降低28%，但仅限于左侧结肠和直肠，而非右侧结肠；③ 以基线/基线后的次优血糖控制作为参照，基线后、基线和两个时间段的最佳血糖控制降低了CRC风险；④ 随着糖化血红蛋白水平的升高，CRC风险逐渐增加；⑤ 最佳血糖控制与任何非晚期和晚期结肠腺瘤的较低风险相关。 【原文信息】 Optimal glycaemic control and the reduced risk of colorectal adenoma and cancer in patients with diabetes: a population-based cohort study 2024-04-03 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331701 免疫评分在大肠癌治疗中的预后和预测价值 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 本研究探讨了在III期结直肠癌患者中，接受静脉注射氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）化疗或口服卡培他滨和静脉注射奥沙利铂（CAPOX）治疗的情况下，免疫评分（Immunoscore, IS）的预后和预测价值；② 2608例病人确定了IS，其中877例被分类为IS-低，IS-低肿瘤更常见于高风险和年轻患者；③ 无论性别、BMI、临床风险组、肿瘤部位、治疗持续时间或化疗方案如何，IS低的患者在CAPOX、FOLFOX和合并队列中的疾病无复发生存期（DFS）显著缩短；④ 在CAPOX队列中，IS的预后价值在年轻（≤65岁）患者中大于老年（>65岁）患者，在DNA错配修复正常大于错配修复缺陷；⑤ 无论MMR的状态如何，将IS添加到包含所有临床变量的模型中能显著改善DFS的预测；⑥ IS在III期结直肠癌治疗中具有重要的预后和预测价值。 【原文信息】 Prognostic and Predictive Value of Immunoscore in Stage III Colorectal Cancer: Pooled Analysis of Cases From the SCOT and IDEA-HORG Studies 2024-03-14 , doi: 10.1200/JCO.23.01648 北医三院：EZH2抑制剂增强大肠癌PD-L1蛋白稳定性 Advanced Science——[15.1] ① 北京大学第三医院薛丽香、Jianling Yang、王皓与团队发表文章，揭示了EZH2抑制剂通过上调USP22表达增强PD-L1蛋白稳定性的新机制；② EZH2抑制剂能够增强PD-L1的表达和蛋白稳定性，且去泛素化酶USP22是该过程的关键介导因子；③ EZH2抑制在转录水平上上调USP22的表达，而上调的USP22进一步稳定了PD-L1；④ 结合EZH2抑制剂和抗PD-1免疫检查点阻断疗法能够改善肿瘤微环境，增强肿瘤对免疫疗法的敏感性，并产生协同的抗癌效果；⑤ USP22的敲除有助于提高EZH2抑制剂对结直肠癌的治疗效果；⑥ 这些发现揭示了EZH2抑制剂在通过上调PD-L1促进肿瘤免疫逃逸中的新角色，而这一缺点可以通过结合ICI免疫疗法来弥补。 【原文信息】 EZH2 Inhibition Enhances PD-L1 Protein Stability Through USP22-Mediated Deubiquitination in Colorectal Cancer 2024-03-22 , doi: 10.1002/advs.202308045 北京大学：超声波响应纳米递药系统增强大肠癌免疫治疗 Advanced Science——[15.1] ① 北京大学崔立刚和梁晓龙团队合作开发了一种高度稳定的超声（US）控制药物释放能力的蜡质体纳米调节剂（DMC@P-Cs），用于提高结直肠癌免疫疗法的疗效；② DMC@P-Cs的脂质双层是由蜡质体形成脂质（CFL）、吡咯菲素共轭脂质（PL）和含有不饱和化学键的磷脂（DOPC）自组装而成，形成US响应性脂质壳，且免疫疗法佐剂去甲基鲍鱼酸（DMC）被加载在DMC@P-Cs的亲水核心中；③ 超声辐照下，DMC@P-Cs中产生活性氧（ROS），这不仅可以杀死肿瘤细胞诱导免疫原性细胞死亡（ICD），还可以氧化不饱和磷脂-DOPC，改变脂质双层的渗透性，促进DMC的控制释放，从而导致调节性T细胞（Tregs）的下调和抗肿瘤免疫反应的扩大；④ 经静脉注射后，DMC@P-Cs能有效聚集于肿瘤部位，局部超声处理后实现了94.73%的肿瘤抑制率；⑤ 研究未发现明显的系统性毒性。 【原文信息】 Regulation of CTLs/Tregs via Highly Stable and Ultrasound-Responsive Cerasomal Nano-Modulators for Enhanced Colorectal Cancer Immunotherapy 2024-03-29 , doi: 10.1002/advs.202400485 西南大学：新型口服磁性天然脂质纳米颗粒用于治疗大肠癌 Biomaterials——[14] ① 西南大学肖波、石潇潇团队开发了一种口服磁性天然脂质纳米颗粒，通过增强抗肿瘤免疫和调节肠道菌群代谢物，以治疗结直肠癌（CRC）；② 磁性介孔硅纳米颗粒装载6-姜酚（Gin），桑叶提取脂质（MLLs）和Pluronic F127（P127）对其表面进行功能化，从而构建P127 -MLL@Gins；③ 该纳米颗粒在交变磁场（AMF）的作用下促进CRC细胞内化，并通过Gin/亚铁离子诱导的氧化应激和磁热效应诱导肿瘤细胞凋亡/铁死亡；④ 该纳米颗粒口服后可安全通过结直肠粘膜屏障，深入肿瘤组织，并在AMF影响下激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长；⑤ 该治疗方案可显著增加有益菌，减少有害菌，并增加脂质氧化代谢物；⑥ 检查点阻断剂与纳米颗粒联合治疗可显著提高对原位和远端CRC的治疗效果，并显著延长小鼠的寿命。 【原文信息】 Magnetic natural lipid nanoparticles for oral treatment of colorectal cancer through potentiated antitumor immunity and microbiota metabolite regulation 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.biomaterials.2024.122530 上海交大：环状RNA增强安罗替尼在大肠癌中的敏感性 Molecular Cancer——[37.3] ① 上海交通大学赵任、程兮、季晓频团队揭示了环状RNA CircHAS2增强安罗替尼在结直肠癌（CRC）中敏感性的作用机制；② CRC患者中CircHAS2显著升高，且与不良预后正相关；③ 安罗替尼通过下调circHAS2的表达抑制CRC细胞增殖；④ 机制上，CircHAS2通过miR-1244/CCNE2和USP10/p53/CCNE2双向轴促进细胞增殖；⑤ 患者来源的类器官和异种移植模型中，CircHAS2可作为预测安罗替尼敏感性的有效生物标志物；⑥ II期临床研究发现大约52.9%高CircHAS2水平的CRC患者对安罗替尼更敏感，证实CircHAS2是一种潜在的敏感性标记物。 【原文信息】 CircHAS2 activates CCNE2 to promote cell proliferation and sensitizes the response of colorectal cancer to anlotinib 2024-03-21 , doi: 10.1186/s12943-024-01971-7 国内团队：STING膜可预防结肠癌术后复发及组织粘连 Advanced Materials——[29.4] ① 北京化工大学喻青松、甘志华团队联合中日友好医院丁振山团队开发了一种基于共轴电纺技术和透明质酸修饰的新型“STING”膜，旨在克服结直肠癌（CRC）手术后的肿瘤复发和组织粘连问题；② “STING”膜通过装载活性氧响应的藤黄酸（GB）和强效的STING激动剂（CDN），实现药物的持续和顺序释放；③ “STING”膜可选择性地诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡，并通过激活cGAS/STING途径激发全身抗癌免疫；④ 本研究表明“STING”膜不仅通过协同化学免疫疗法安全地预防肿瘤复发，而且有效避免手术后的组织粘连，为CRC的临床干预提供了新的策略。 【原文信息】 STING Membrane Prevents Post-Surgery Tissue Adhesion and Tumor Recurrence of Colorectal Cancer 2024-03-22 , doi: 10.1002/adma.202309655 中山大学：靶向m6A/线粒体融合或可治疗结肠癌 National Science Review——[20.6] ① 中山大学王红胜团队发表研究，发现N6-甲基腺苷（m6A）通过诱导谷胱甘肽（GSH）合成和稳定线粒体内膜融合必需GTP酶（OPA1）mRNA促进结直肠癌（CRC）细胞的线粒体融合，从而有助于癌细胞生长和CRC发展；② m6A通过上调p53诱导的核糖核酸还原酶亚单位RRM2B，触发GSH的生成，进而导致CRC细胞的线粒体融合；③ 机制上，RRM2B的3'UTR处的A1240位点的m6A甲基化通过与IGF2BP2结合，增加其mRNA的稳定性；④ 同理，OPA1编码序列A2212位点的m6A甲基化也可增加mRNA稳定性，促进线粒体融合；⑤ m6A甲基转移酶抑制剂STM2457或dm6ACRISPR系统靶向m6A可显著抑制线粒体融合；⑥ 体内和临床数据进一步证实m6A/线粒体动态在肿瘤生长和结直肠癌进展中的积极作用。 【原文信息】 N6-methyladenosine facilitates mitochondrial fusion of colorectal cancer cells via induction of GSH synthesis and stabilization of OPA1 mRNA 2024-01-29 , doi: 10.1093/nsr/nwae039 Nature子刊：为何近/远端结肠癌具有不同特征？ Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了结肠癌中发育转录因子CDX2介导的组织位置特异性转录程序如何驱动肿瘤依赖性；② 利用小鼠结肠类器官模型，发现近端和远端结肠干细胞具有不同的转录程序，这些程序调控着干细胞的特性和分化；③ 近端结肠癌中CDX2被DNA甲基化沉默，并介导差异转录程序；④ CDX2介导的近端结肠特异性转录程序同时具有肿瘤抑制作用，且CDX2缺失导致BRAFV600E驱动的肿瘤差异转化；⑤ CDX2下调的人类近端结肠癌与Cdx2缺失的小鼠近端类器官具有相似的转录程序；⑥ 本研究对于理解密切相关的组织表现出不同的分子遗传特征及导致这些突变驱动肿瘤发生的参数具有重要意义。 【原文信息】 Tissue-location-specific transcription programs drive tumor dependencies in colon cancer 2024-02-15 , doi: 10.1038/s41467-024-45605-4 恒瑞医药启动SHR-A1904治疗实体瘤1b/3期临床研究 ① 近日，恒瑞医药启动SHR-A1904联合用药，治疗CLDN18.2阳性晚期实体瘤的1b/3期临床研究；② SHR-A1904是恒瑞医药自研的靶向CLDN18.2抗体偶联药物（ADC），CLDN18.2在胃癌等消化道癌症中高度表达；③ 恒瑞医药已与德国默克签订了高达14亿欧元的合作协议，后者获得了SHR-A1904在中国大陆以外的全球独家开发等权利；④ 1b期研究旨在评估SHR-A1904的耐受性和安全性并确定3期临床剂量，3期临床将评估其与化疗和免疫一线治疗相比的疗效。 【原文信息】 恒瑞医药靶向CLDN18.2的ADC启动1b/3期临床研究 2024-04-07 , 医药观澜 Celltrion与克罗恩病和结肠炎基金会开展合作 ① 近日，Celltrion公司宣布，与美国最大的炎症性肠病（IBD）患者倡导组织克罗恩病和结肠炎基金会建立合作伙伴关系；② 双方合作旨在提高IBD的认知程度和改变公众对IBD的看法；③ Celltrion公司旗下的Zymfentra是获得FDA批准的首个皮下注射形式的英夫利西单抗，可用于治疗IBD；④ 未来，Celltrion公司将与该基金会开展IBD公众教育项目，以及对医生开展Zymfentra药物培训项目。 【原文信息】 Celltrion partners with the Crohn's & Colitis Foundation to enhance IBD awareness in US 2024-04-05 , Korea Biomedical Review Protara与FDA就氯化胆碱临床研究达成一致 ① 4月5日，Protara Therapeutics公司宣布，就旗下静脉注射用氯化胆碱治疗肠外营养依赖（PN）患者临床研究方案，与FDA达成一致；② 美国约有4万名长期接受PN治疗的患者，其中约80%存在胆碱缺乏，并因此面临着肝损伤和肝衰竭风险；③ 该药物有望成为首个获FDA批准的用于PN患者的静脉胆碱制剂；④ FDA表示，在临床中该静脉注射用氯化胆碱须起到重塑患者胆碱水平的作用，Protara Therapeutics公司将在2025年上半年启动相关临床研究。 【原文信息】 Protara Therapeutics Announces Alignment with FDA on Registrational Path Forward for IV Choline Chloride in Patients Dependent on Parenteral Nutrition 2024-04-05 , Biospace 帝斯曼-芬美意饲料蛋白酶ProAct 360欧盟获批 ① 近日，帝斯曼-芬美意宣布，其创新型饲料蛋白酶ProAct 360产品获得欧盟批准；② ProAct 360饲料蛋白酶可用于肉食鸡、肉食鸭、蛋鸡和种鸡等饲料中；③ 作为第二代专为饲料行业开发的蛋白酶，ProAct 360能够加快蛋白质分解，提高饲料中蛋白质转化效率；④ 此外，ProAct 360能够减少豆粕使用比例，有助于饲料厂家开发低蛋白饮食配方，从而减轻养殖行业对环境造成的影响，同时改善动物肠道健康和动物福利。 【原文信息】 dsm-firmenich announces EU approval for ProAct 360™ in poultry 2024-04-04 , The Poultry Site 「君跻生物」完成数千万元Pre-A轮融资 ① 近日，君跻生物完成了数千万元人民币Pre-A轮融资，明熙资本独家领投；② 君跻生物成立于2022年7月，致力于提供自动化与智能化的一站式基因服务技术平台；③ 过去一年，君跻生物已建立基因合成-测序-编辑-表达的服务平台，并完成了天津实验室的建设和运营；④ 此外，君跻生物还重点开发了创新服务，包括NGS生物药分析检测、AAV载体和基因编辑菌种改造服务等。 【原文信息】 君跻生物完成明熙资本独家领投数千万元Pre-A轮融资，专注自动化与智能化一站式基因服务 2024-04-07 , 动脉网 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，RZN，章台柳，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物 0405 | 高分Cell子刊：中国农大团队详解后生元 0404 | 顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略