阿卡波糖片在健康受试者中空腹状态下生物等效性研究——剂量探索、预试验研究
主要目的是探索阿卡波糖片在生物等效研究时的最优给药剂量;评价健康人口服浙江得恩德制药股份有限公司生产的阿卡波糖片与参比制剂阿卡波糖片是否具有生物等效性。次要目的:在研究过程中,通过不良事件发生率、实验室检验结果、生命体征和体格检查等的变化情况评估浙江得恩德制药股份有限公司生产的阿卡波糖片的安全性。
苯磺酸氨氯地平片随机、开放、两周期、双交叉、两序列健康人体空腹及餐后状态下生物等效性试验
本试验的主要目的是以浙江得恩德制药股份有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片(5mg)为受试制剂,以Pfizer Labs 生产的Amlodipine Besylate Tablets(规格:5mg,商品名:Norvasc®)为参比制剂,依据CFDA等相关法规要求,评价两制剂在空腹及餐后状态下是否具有生物等效性;次要目的观察受试制剂苯磺酸氨氯地平片和参比制剂Norvasc®在健康受试者中的安全性。
奥美沙坦酯片健康人体空腹及餐后状态下生物等效性研究
试验目的是以浙江得恩德制药股份有限公司提供的奥美沙坦酯片(20mg)为受试制剂,按有关生物等效性试验的规定,与日本第一三共株式会社生产的奥美沙坦酯片进行人体生物利用度与生物等效性试验。同时观察受试制剂和参比制剂在健康受试者中的安全性。
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浙江中医药大学附属第一医院钦丹萍教授团队在国际权威期刊《Phytomedicine》(IF=8.3,中科院1区TOP期刊)在线发表题为 “Single-cell and spatially resolved transcriptomics elucidate the therapeutic mechanism of Tripterygium wilfordii Polyglycosidium in ulcerative colitis” 的研究成果。该研究综合运用单细胞RNA测序、空间转录组学、CRISPR-Cas9基因编辑动物模型及UPLC-Q-TOF-MS等前沿技术,首次从细胞与空间层面系统阐释了雷公藤多苷(Tripterygium wilfordii Polyglycosidium, TWP)治疗溃疡性结肠炎(UC)的作用靶点与通路,鉴定出S100A8是介导中性粒细胞与巨噬细胞炎症信号传递的关键分子,也是TWP发挥治疗作用的核心靶标。
特别鸣谢:本次单细胞测序和空间转录组学由联川生物提供!
文章标题:Single-cell and spatially resolved transcriptomics elucidate the therapeutic mechanism of Tripterygium wilfordii Polyglycosidium in ulcerative colitis
发表日期:2026.01
发表期刊:Phytomedicine(IF=8.3)
研究机构:浙江中医药大学第一临床医学院/附属第一医院、南宁市第七人民医院、浙江省中西医结合医院、杭州市中医院、浙江得恩德药业有限公司
技术手段:单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组学、CRISPR-Cas9基因编辑、Western blot、H&E染色、免疫荧光、UPLC-Q-TOF-MS、分子对接、表面等离子体共振(SPR)
原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711325010861
PART
01
摘要
背景:溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、易复发的炎症性肠病,全球发病率持续上升,现有治疗手段存在激素依赖、治疗失败及药物不耐受等问题,尽管全结肠切除手术可能根治结肠炎症,但这一大手术伴随术后并发症风险(如储袋炎和粪便失禁)。因此,开发安全有效的长期治疗方案仍是重大挑战。
目的: 本研究旨在揭示雷公藤多苷(TWP)治疗溃疡性结肠炎的核心分子靶点及其作用机制,同时阐明S100A8在UC发病及TWP治疗中的功能角色。
方法: 通过DSS诱导建立小鼠UC模型,评估TWP的治疗效果;整合单细胞RNA测序与空间转录组学技术分析TWP治疗UC的分子机制及核心靶点;利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建S100A8基因敲入(KI)和敲除(KO)动物模型;采用UPLC-Q-TOF-MS表征TWP的化学成分,并运用分子对接和SPR分析评估活性成分与靶基因的相互作用。
结果: TWP能显著减轻DSS诱导的小鼠肠道炎症和黏膜损伤,治疗效果与硫唑嘌呤(AZA)相当。单细胞测序和空间转录组学分析鉴定出S100A8为TWP治疗UC的核心靶点,该基因在中性粒细胞中显著表达,并介导中性粒细胞与巨噬细胞之间的炎症信号传导。S100A8过表达会加重结肠炎严重程度,而S100A8敲除则显著减轻肠道炎症;TWP可下调S100A8表达,逆转上述病理变化。通过UPLC-Q-TOF-MS从TWP中鉴定出52种化学成分,分子对接筛选出6种与S100A8存在较强相互作用的成分,SPR进一步证实雷公藤甲素(triptolide)和去甲基泽兰甾酮(demethylzeylasteral)与S100A8具有稳定结合能力。TWP可通过调节TLR4信号通路降低炎症因子表达,保护肠黏膜屏障功能。
关键词: 溃疡性结肠炎,雷公藤多苷,S100A8,单细胞测序,空间转录组,TLR4信号通路
PART
02
研究结果
1. TWP改善DSS诱导的UC小鼠肠道损伤
研究首先建立了DSS诱导的UC小鼠模型,给予不同剂量的TWP治疗[低剂量:4.55 mg/kg,中剂量:9.1 mg/kg,高剂量:18.2 mg/kg,并以硫唑嘌呤(AZA,9.1 mg/kg)作为阳性对照]。结果显示,与对照组相比,DSS处理的小鼠结肠长度显著缩短;而中、高剂量TWP处理后结肠长度显著恢复,效果与AZA相当。在体重变化方面,DSS组小鼠在第10天体重大幅下降,而TWP各剂量组均显著改善了体重下降趋势。DAI评分分析表明,TWP显著降低了DSS诱导的疾病活动指数,中高剂量组的疗效与阳性对照AZA相当。
H&E染色结果显示,DSS诱导的结肠炎小鼠表现出严重的病理学改变,包括炎症细胞浸润、杯状细胞/上皮细胞减少及隐窝结构破坏;而TWP治疗显著减轻了结肠组织的病理损伤,其疗效与AZA相当。这些结果表明,TWP能够有效减轻DSS诱导的UC小鼠肠道损伤。
图1. TWP改善DSS诱导的UC小鼠模型肠道损伤
(A)UC小鼠模型实验时间线;(B)结肠长度测量与统计;(C)小鼠体重变化及第10天体重差异统计;(D)小鼠DAI评分变化及第10天评分差异统计;(E)各组结肠组织代表性H&E染色图像
2. TWP恢复DSS诱导UC小鼠的结肠黏膜屏障
UC病理生理的初始阶段涉及肠屏障破坏和黏膜稳态丧失,广泛黏膜损伤是UC的关键病理特征。免疫荧光染色分析显示,DSS处理组中紧密连接蛋白Claudin、Occludin和ZO-1的表达显著降低,表明肠黏膜屏障受损。而TWP各剂量治疗方案均显著改善了肠黏膜损伤,恢复了紧密连接蛋白的表达水平,疗效与AZA相当。这些结果证明了TWP对DSS诱导UC小鼠结肠黏膜损伤的治疗作用。
图2. TWP恢复结肠上皮屏障
*免疫荧光分析评估各组结肠组织中Claudin、Occludin和ZO-1的表达水平(n=6,比例尺=100 μm)*
3. 单细胞水平揭示TWP抑制结肠炎症与S100A8相关
为进一步阐明TWP的作用机制,研究对Control组、DSS组和TWP中剂量组共6份结肠组织样本进行了单细胞RNA测序,共获得63,416个高质量单细胞转录组。无监督聚类分析将细胞分为28个不同亚群,基于特征标记基因注释出5个主要细胞群:髓系细胞、上皮细胞、基质细胞、T细胞和B细胞。
比较各组细胞类型比例发现,结肠炎组中髓系细胞、T细胞和B细胞显著增多,而上皮细胞数量明显减少;TWP治疗部分恢复了上皮细胞和T细胞的比例,尤其是髓系细胞的比例在TWP组中显著降低。Ro/e偏好分析进一步证实了这一发现。
图3. 小鼠结肠组织单细胞转录组图谱
(A)结肠组织单细胞转录组UMAP降维聚类;(B)用于细胞类型鉴定的标记基因表达模式;(C- D)各组细胞亚群比例分布及Ro/e偏好分析;(E- F)上皮细胞亚群UMAP及Ro/e偏好分析
4. 空间转录组学验证S100A8是TWP的核心作用靶点
研究进一步利用空间转录组学技术,结合层特异性标记基因和病理学专家评估,将小鼠结肠组织分为黏膜层、黏膜下层、肌层和浆膜脂肪层。
图4. 结肠组织细胞亚群分析
(A)不同组间细胞亚群差异的UMAP投影;(B)结肠瑞士卷H&E染色图像;(C)基于层特异性标记基因的鉴定;(D)结合基因表达分析及病理学评估的结肠分层手动注释;(E)细胞亚群间通讯网络图;(F)各细胞亚群坏死性凋亡评分;(G)各细胞亚群NETosis评分
计算各细胞亚群在结肠各层的连接权重后发现,髓系细胞在结肠组织中占据显著比例,其中位于黏膜下层的髓系细胞权重最高。坏死性凋亡评分和NETosis评分同样显示,髓系细胞在UC发病和TWP治疗中表现出最显著的变化,进一步表明髓系细胞是TWP治疗UC的关键靶细胞群。
免疫荧光染色从空间蛋白水平证实,S100A8和ALOX5AP在结肠中性粒细胞和巨噬细胞中均有共表达,提示这两种细胞类型之间可能存在由S100A8介导的串扰(cross-talk)。DSS组中S100A8和ALOX5AP的表达水平均升高,而TWP处理降低了它们的表达,其中S100A8的下降幅度更为显著。
对髓系细胞的进一步细分注释,鉴定出5种主要细胞类型:单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞(DCs)、肥大细胞和巨噬细胞。
在结肠炎组中,中性粒细胞、巨噬细胞和DCs的数量显著增加;TWP干预显著降低了中性粒细胞和巨噬细胞的比例,同时增加了单核细胞的比例。髓系细胞间通讯分析显示,DSS组中中性粒细胞与巨噬细胞之间的相互作用最为显著,TWP治疗减弱了这一相互作用,提示中性粒细胞和巨噬细胞在UC中可能存在协同作用,且TWP可能通过调节这一过程发挥作用。
图5. 小鼠结肠组织髓系细胞特征分析
(A)髓系细胞亚群UMAP;(B)髓系细胞标记基因表达;(C)各组间髓系细胞分布模式对比;(D)髓系细胞亚群Ro/e偏好分析;(E)基于配体-受体对的细胞间相互作用网络
5. hdWGCNA筛选鉴定S100A8为核心靶基因
为了探索TWP治疗条件下中性粒细胞和巨噬细胞的核心UC相关基因,研究团队进行了hdWGCNA聚类分析。结果显示,这些基因可被划分为6种核心模块基因,其中红色和棕色模块为髓系细胞的核心基因模块。
图6. 基于hdWGCNA的结肠细胞基因共表达网络分析
(A)加权基因共表达网络层级聚类树状图;(B)各基因模块在细胞亚群中的特异性表达模式;(C)代表性共表达模块的基因互作网络可视化
进一步将TWP处理组中中性粒细胞和巨噬细胞的差异表达基因(log2FC=1)与红/棕色模块核心基因取交集,发现S100A8和ALOX5AP可能在中性粒细胞与巨噬细胞通讯中发挥核心作用,且两者具有相似的表达趋势。
图7. 核心基因筛选、表达及伪时间动力学特征
*(A)TWP处理组差异表达基因与共表达模块核心基因的Venn图;(B)S100A8和ALOX5AP在关键细胞亚群中的表达分布;(C)核心模块GO富集分析;(D-F)血管生成、坏死性凋亡及NETosis相关基因集组间差异;(G)S100A8⁺和ALOX5AP⁺细胞发育轨迹;(H)沿伪时间轴基因表达动态变化*
GO富集分析结果表明,棕色模块基因主要参与先天免疫应答和免疫系统过程等生物学通路,定位于细胞膜和细胞质等细胞组分,具有蛋白结合和金属离子结合等分子功能。这些基因集的AUCell评分进一步证实TWP影响了与UC相关的炎症病理特征。伪时间轨迹分析显示,沿单核细胞分化轨迹,S100A8在单核细胞中表达水平较高,在巨噬细胞效应细胞中迅速升高,随后随时间逐渐下降。
这些结果提示,S100A8可能是连接中性粒细胞和巨噬细胞以响应UC和TWP治疗的重要基因。
图8. 结肠组织核心基因验证
*(A)结肠组织中S100A8和ALOX5AP在中性粒细胞和巨噬细胞中的表达;(B)结肠组织中S100A8和ALOX5AP的基因表达水平(n=6,比例尺=50 μm、20 μm)*
这些发现表明,TWP在空间转录水平上的抗炎作用可能主要通过靶向S100A8来介导。
6. TWP通过调节S100A8保护DSS诱导的结肠损伤
为明确S100A8在UC中的作用,研究利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了S100A8-KO和S100A8-KI小鼠模型。在基础状态下,敲除或过表达S100A8均未诱发结肠炎症反应。
DSS处理后,S100A8-KO小鼠结肠损伤显著减轻,炎症浸润减少,临床症状改善;而S100A8-KI小鼠则表现出更严重的组织学改变——更为显著的体重下降、结肠长度缩短、DAI评分升高,以及大量炎症细胞浸润、杯状细胞/上皮细胞耗竭和溃疡形成。值得注意的是,TWP治疗显著逆转了S100A8-KI小鼠的炎症破坏,回补至与TWP处理的WT小鼠相当的损伤程度。
图9. TWP通过S100A8通路减轻肠道损伤和炎症浸润
*(A)S100A8-KO和S100A8-KI小鼠中S100A8蛋白表达;(B)结肠长度测量及展示;(C)小鼠体重变化及第10天体重差异统计;(D)小鼠DAI评分变化及第10天评分差异;(E)各组结肠组织代表性H&E染色图像(n=6,比例尺=200 μm、100 μm)*
免疫荧光染色分析肠道屏障相关蛋白Occludin和ZO-1的表达,结果显示基础状态下敲除或过表达S100A8均不影响肠黏膜屏障;DSS处理后,S100A8-KO小鼠肠黏膜损伤程度显著轻于WT小鼠,而S100A8-KI小鼠的肠黏膜破坏更为严重;TWP处理在上述模型中均逆转了病理变化。
Western blot分析显示,DSS刺激下S100A8-KO小鼠中TLR4及其下游炎症因子TNF-α的表达显著减弱,而S100A8-KI小鼠中TLR4和TNF-α的表达显著升高;TWP处理显著减轻了这一炎症反应,提示TWP对S100A8表达及其相关的TLR4信号通路具有调控作用。
综合以上结果,S100A8不仅是UC致病过程中的关键基因,也是TWP发挥治疗作用的核心中介分子。
图10. TWP通过S100A8保护结肠黏膜屏障
*(A)WT、S100A8-KO和S100A8-KI小鼠结肠组织Occludin(红色)和ZO-1(绿色)免疫荧光染色(n=6);(B-C)WT、S100A8-KO和S100A8-KI小鼠结肠组织TLR4和TNF-α蛋白表达水平(n=3,比例尺=100 μm)*
7. TWP化学成分分析及活性成分靶向S100A8验证
为解析TWP的药效物质基础,研究采用UPLC-Q-TOF-MS对TWP进行化学成分表征,在正离子和负离子模式下采集总离子流图(图11A)。参考分子量、碎片离子、元素分析及相关文献,共鉴定出52种化学成分,包括二萜类、三萜类和生物碱类化合物。
为探究TWP中哪些化学组分能与S100A8相互作用,研究进行了分子对接分析。结果显示,所有鉴定出的成分均显示与S100A8有一定结合亲和力。基于对接评分标准(< -5.0),经过三轮分子对接筛选,最终选出6个候选成分:wilfortrine、wilfordine、wilfornine A、triptolide、celafurine和demethylzeylasteral。这些化合物可能通过氢键、π堆积和盐桥等多种非共价键与S100A8相互作用。后续SPR分析进一步验证了triptolide和demethylzeylasteral与S100A8的结合能力,解离常数(KD)分别为16.5 μM和18.5 μM。
分子对接还揭示了TWP与S100A8相互作用涉及的关键氨基酸残基,包括GLN、HIS、LYS、ASN、GLU、PHE、ASP、LEU和ALA。这些氨基酸残基可能成为未来靶向S100A8抑制剂开发的潜在作用位点。
图11. TWP化学成分分析及其与S100A8的结合
(A)正负离子模式下TWP的质谱图;(B)wilfortrine、wilfordine、wilfornine A、triptolide、celafurine和demethylzeylasteral与S100A8的分子对接;(C)triptolide和demethylzeylasteral与S100A8的SPR结合分析
PART
03
结论
本研究系统阐明了雷公藤多苷(TWP)治疗溃疡性结肠炎(UC)的全新分子机制,主要结论如下:
1. TWP通过靶向S100A8发挥治疗作用:单细胞测序和空间转录组学分析联合鉴定出S100A8是TWP治疗UC的核心靶点。S100A8作为中性粒细胞与巨噬细胞之间炎症信号传递的关键分子,响应UC炎症刺激和TWP治疗均发生显著变化。TWP可通过下调S100A8的表达来减轻肠黏膜炎症和损伤。
2. TWP通过调节TLR4/TNF-α通路抑制炎症:TWP可能通过抑制S100A8表达,进而调控TLR4信号通路,降低炎症因子TNF-α的表达,保护肠黏膜屏障功能相关蛋白(Claudin、Occludin、ZO-1)的表达。
3. TWP的物质基础解析:通过UPLC-Q-TOF-MS从TWP中鉴定出52种化学成分,其中雷公藤甲素(triptolide)和去甲基泽兰甾酮(demethylzeylasteral)被证实可与核心靶点S100A8直接稳定结合,为TWP的活性成分研究奠定了坚实基础。
本研究首次从单细胞和空间层面构建TWP治疗UC的完整分子图谱,为深入理解UC的发病机制和TWP的临床应用提供了坚实的科学依据,也为中医药现代化研究提供了新范式。
PART
04
对领域内同行的启发
1. 多组学研究策略的实施范式:本研究展示了“单细胞测序+空间转录组+基因编辑动物模型+化学成分分析”的多组学整合研究策略,为天然产物作用机制研究提供了系统性的研究范式。单细胞层面揭示细胞异质性,空间层面捕捉组织结构信息,化学成分层面明确药效物质基础,三者有机结合可实现对复杂中药体系的全面解析。
2. S100A8作为UC治疗新靶点的潜力:本研究通过双向基因编辑模型系统验证了S100A8在UC致病中的功能,提示S100A8可能成为UC治疗的新靶点,为开发靶向S100A8的治疗策略提供了理论依据。这一发现有望推动针对S100A8的靶向药物研发。
3. TWP活性成分的深入挖掘:鉴定出的雷公藤甲素和去甲基泽兰甾酮等与S100A8直接结合的活性成分,为进一步开发结构优化、靶向性更强的先导化合物提供了方向。这些成分的构效关系研究和安全性评估将是未来值得关注的研究方向。
4. 中医药现代化的国际化路径思考:TWP作为高度纯化的中药提取物,在遵循中药整体观念的同时确立了明确的分子靶点,这为中药复方现代化(向“靶标清晰组分明确”方向发展)提供了可参考的路径。
PART
05
作者简介
第一作者:舒建龙
中共党员,医学博士,广西医学青年后备人才、广西医学青年人才研修访学培养对象、广西中医经典传承骨干人才、桂派中医药师承项目培养对象,广西民族医药协会针药结合委员会常务委员、南宁市医学会缓和医学分会常务委员、广西中医药学会湿病专业委员会委员、广西中西医结合学会态靶辨治专业委员会委员。Cell Biochem Biophys、Scientific Reports、Eur J Med Res等杂志审稿专家。主要研究方向为中医内科学,致力于融合传统中医理论与现代医学诊疗。主持自治区自然科学基金、教育厅、中管局等各项课题10项,主要参与国家自然科学基金等2项,以第一作者及通讯作者发表SCI论文7篇、核心期刊论文7篇,授权专利4项,参编著作1部。
通讯作者:钦丹萍
浙江中医药大学一附院消化内科教授,主任医师,博士生导师,全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、浙江省杏林工程领军人才、浙江省名中医,从事胃肠黏膜保护和炎症性肠病的研究。
学术兼职:担任浙江省中医药学会脾胃病分会名誉主任委员、浙江省炎症性肠病中医联盟主任、中国民族医药学会脾胃病分会副会长、中华中医药学会脾胃病分会常委、中国医师协会中西医结合消化病分会常委、中国中西医结合学会急性胰腺炎专家委员会常委、中国雷公藤研究会委员、国家自然基金项目评审专家、国家药物评审专家、中国消化系统疾病中医或中西医结合专家共识意见专家;中华中医药学会团体标准消化系统常见病功能性消化不良诊疗指南起草专家、国家药监局中药新药用于慢性便秘、克罗恩病、溃疡性结肠炎临床研究技术指导原则制定或审核专家;《中华脾胃病学》副主编、高等教育十三五、“十四五”规划教材《中医内科》编委、《中国中西医结合消化杂志》《世界华人消化杂志》等杂志编委。
擅长:消化系统各类疾病的中医、中西医结合诊治及内镜诊治,尤其擅长消化系统疑难及危重疾病的治疗,对溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症急性胰腺炎、慢性萎缩性胃炎、胃癌前病变、慢性肝病、功能性胃肠病、慢性腹泻等有丰富的诊治经验。
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来源:米内网中国申报进度(MED)数据库
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资料来源:公司公告、米内网数据库注:米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》,统计范围:城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店,不含民营医院、私人诊所、村卫生室,不含县乡村药店;上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏,欢迎指正!
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统计每周仿制药一致性评价申报、上市申请(1.6-1.12)
1、仿制药上市申请获批药品名称企业名称分类受理号阿戈美拉汀片四川科伦药业股份有限公司4CYHS2303350阿瑞匹坦胶囊山东新时代药业有限公司4CYHS2302153阿瑞匹坦胶囊山东新时代药业有限公司4CYHS2302152阿瑞匹坦注射液四川科伦药业股份有限公司3CYHS2301274艾地骨化醇软胶囊正大天晴药业集团股份有限公司4CYHS2302160艾地骨化醇软胶囊正大天晴药业集团股份有限公司4CYHS2302158氨溴特罗口服溶液遂成药业股份有限公司3CYHS2300461奥卡西平口服混悬液武汉人福药业有限责任公司4CYHS2300627奥美沙坦酯氨氯地平片上海信谊百路达药业有限公司4CYHS2301560奥硝唑注射液吉林四环制药有限公司3CYHS2201621奥硝唑注射液吉林四环制药有限公司3CYHS2201622胞磷胆碱钠注射液北京四环科宝药业有限公司;北京四环科宝制药股份有限公司3CYHS2300903波生坦片Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.5.2JYHS2200057玻璃酸钠滴眼液乐普药业股份有限公司4CYHS2302551地氯雷他定口服溶液海南斯达制药有限公司3CYHS2300199二甲双胍恩格列净片福安药业集团庆余堂制药有限公司4CYHS2302528二甲双胍恩格列净片(Ⅲ)成都蜀西制药有限公司4CYHS2301968二羟丙茶碱注射液福建天泉药业股份有限公司3CYHS2301931富马酸比索洛尔片哈尔滨珍宝制药有限公司4CYHS2302590富马酸比索洛尔片哈尔滨珍宝制药有限公司4CYHS2302589富马酸伏诺拉生片浙江诺得药业有限公司4CYHS2403979富马酸伏诺拉生片浙江诺得药业有限公司4CYHS2403978富马酸伏诺拉生片石家庄四药有限公司4CYHS2301959富马酸伏诺拉生片石家庄四药有限公司4CYHS2301960腹膜透析液(艾考糊精)成都诺和晟鸿生物制药有限公司;安徽丰原药业股份有限公司4CYHS2401049枸橼酸钠血滤置换液上海峰林生物科技有限公司;上海长征富民金山制药有限公司4CYHS2301301间苯三酚口腔崩解片南京海纳制药有限公司3CYHS2403744间苯三酚注射液北京百奥药业有限责任公司;江苏万高药业股份有限公司4CYHS2301568利丙双卡因乳膏江西施美药业股份有限公司4CYHS2302425利丙双卡因乳膏浙江赛默制药有限公司4CYHS2301482利奈唑胺干混悬剂浙江普利药业有限公司3CYHS2200308磷酸奥司他韦干混悬剂保定天浩制药有限公司;天津汉瑞药业有限公司3CYHS2301819硫酸氨基葡萄糖胶囊四川成都同道堂制药有限责任公司4CYHS2400777硫酸镁钠钾口服用浓溶液广州艾格生物科技有限公司;南京海鲸药业股份有限公司4CYHS2302582硫酸镁钠钾口服用浓溶液中润药业有限公司;国药集团致君(深圳)坪山制药有限公司4CYHS2300775芦曲泊帕片四川科伦药业股份有限公司4CYHS2302157氯巴占片Hetero Labs Limited.5.2JYHS2200094氯巴占片Hetero Labs Limited5.2JYHS2200095罗沙司他胶囊济川药业集团有限公司4CYHS2301781罗沙司他胶囊济川药业集团有限公司4CYHS2301783米拉贝隆缓释片重庆医药(集团)股份有限公司;广州玻思韬控释药业有限公司4CYHS2302038米拉贝隆缓释片重庆医药(集团)股份有限公司;广州玻思韬控释药业有限公司4CYHS2302037莫匹罗星软膏宣城市竞成医药有限公司;福元药业有限公司4CYHS2302578莫匹罗星软膏陕西丽彩药业有限公司;丽彩甘肃西峰制药有限公司4CYHS2302407尼可地尔片厦门力卓药业有限公司4CYHS2302340培唑帕尼片山东朗诺制药有限公司4CYHS2302309普拉洛芬滴眼液陕西丽彩药业有限公司;江西科伦药业有限公司4CYHS2303320沙库巴曲缬沙坦钠片合肥合源药业有限公司4CYHS2302619双氯芬酸二乙胺乳胶剂福元药业有限公司4CYHS2302360替米沙坦片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2302770替米沙坦片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2302771维格列汀片江西同和药业股份有限公司;江苏联环药业股份有限公司4CYHS2302566吸入用硫酸沙丁胺醇溶液海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS2302772溴芬酸钠滴眼液苏州欧康维视生物科技有限公司4CYHS2302388盐酸贝尼地平片重庆华邦制药有限公司4CYHS2303415盐酸贝尼地平片重庆煜洋药业有限公司;重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2303035盐酸达泊西汀片上海理想制药有限公司4CYHS2302654盐酸达泊西汀片上海理想制药有限公司4CYHS2302655盐酸氮卓斯汀滴眼液浙江高跖医药科技股份有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2302777盐酸甲氧氯普胺注射液陕西丽彩药业有限公司;山西诺成制药有限公司3CYHS2302181盐酸溴己新口服溶液浙江寰领医药科技有限公司;浙江康恩贝制药股份有限公司3CYHS2300482伊布替尼片齐鲁制药(海南)有限公司3CYHS2301654伊布替尼片齐鲁制药(海南)有限公司3CYHS2301653依维莫司片浙江海正药业股份有限公司4CYHS2301316依维莫司片迪康倍(苏州)生物医药科技有限公司;博瑞制药(苏州)有限公司4CYHS2201796注射用阿糖胞苷江苏安必生制药有限公司4CYHS2302865注射用阿糖胞苷江苏安必生制药有限公司4CYHS2302864注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠齐鲁安替制药有限公司4CYHS2301583注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠齐鲁安替制药有限公司4CYHS2301581注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠齐鲁安替制药有限公司4CYHS2301582注射用头孢他啶阿维巴坦钠瑞阳制药股份有限公司4CYHS2302558注射用头孢唑肟钠深圳华润九新药业有限公司;沈阳三九药业有限公司4CYHS2302917注射用头孢唑肟钠深圳华润九新药业有限公司;沈阳三九药业有限公司4CYHS2302918左卡尼汀口服溶液云南海沣药业有限公司4CYHS2403942左乙拉西坦片宝利化(南京)制药有限公司4CYHS2302708
注:灰色字体部分受理号结论为不批准。
2、一致性评补充申请获批药品名称企业名称受理号阿莫西林分散片西南药业股份有限公司CYHB2450033阿奇霉素分散片华润双鹤利民药业(济南)有限公司CYHB2450103氟马西尼注射液海南通用康力制药有限公司CYHB2350872氟马西尼注射液海南通用康力制药有限公司CYHB2350871复方电解质注射液河北天成药业股份有限公司CYHB2450169复方氢氧化铝片上海青平药业有限公司CYHB2050132甲硝唑片浙江得恩德制药股份有限公司CYHB2350952卡巴胆碱注射液山东博士伦福瑞达制药有限公司;山东新华制药股份有限公司CYHB2350750克林霉素磷酸酯注射液陕西博森生物制药股份集团有限公司CYHB2450151克林霉素磷酸酯注射液陕西博森生物制药股份集团有限公司CYHB2450150拉米夫定片中孚药业股份有限公司CYHB2450127拉米夫定片中孚药业股份有限公司CYHB2450129拉米夫定片中孚药业股份有限公司CYHB2450128硫酸阿米卡星注射液江苏迪赛诺制药有限公司CYHB2350776硫酸阿米卡星注射液江苏迪赛诺制药有限公司CYHB2350775碳酸氢钠注射液黑龙江博宇制药有限公司;四川科伦药业股份有限公司CYHB2350862碳酸氢钠注射液华润双鹤利民药业(济南)有限公司CYHB2350822替米沙坦胶囊江苏康缘药业股份有限公司CYHB2450200头孢克洛颗粒万邦德制药集团有限公司CYHB2350715头孢克洛颗粒万邦德制药集团有限公司CYHB2350716维生素B6注射液陕西丽彩药业有限公司;江苏九旭药业有限公司CYHB2450031维生素B6注射液陕西丽彩药业有限公司;江苏九旭药业有限公司CYHB2450030盐酸曲马多缓释片山东新华制药股份有限公司CYHB2450065盐酸肾上腺素注射液上海禾丰制药有限公司CYHB2350774注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠安徽省先锋制药有限公司CYHB2350735注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠安徽省先锋制药有限公司CYHB2350734注射用头孢他啶深圳信立泰药业股份有限公司CYHB2450598注射用头孢他啶深圳信立泰药业股份有限公司CYHB2450597注射用头孢唑肟钠海南仲悦医疗健康产业有限公司;福建省福抗药业股份有限公司CYHB2450277
注:灰色字体部分受理号结论为不批准。
3、新增仿制药上市申请药品名称企业名称分类受理号阿贝西利片江西科睿药业有限公司4CYHS2500136阿贝西利片江西科睿药业有限公司4CYHS2500134阿贝西利片江西科睿药业有限公司4CYHS2500135阿戈美拉汀片上海现代制药股份有限公司4CYHS2500206阿仑膦酸钠口服溶液安徽鑫润药业有限责任公司;华益药业科技(安徽)有限公司3CYHS2500089阿仑膦酸钠泡腾片江西仁齐制药有限公司3CYHS2500123阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂鲁南贝特制药有限公司4CYHS2500255阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂鲁南贝特制药有限公司4CYHS2500258阿帕他胺片江苏利泰尔药业有限公司4CYHS2500248阿帕他胺片沈阳红旗制药有限公司;苏州二叶制药有限公司4CYHS2500251阿帕他胺片浙江海正药业股份有限公司4CYHS2500122阿奇霉素干混悬剂浙江莎普爱思药业股份有限公司4CYHS2500149氨基酸(15)腹膜透析液青岛力腾医药科技有限公司;上海长征富民金山制药有限公司3CYHS2500163氨氯地平贝那普利胶囊浙江恒研医药科技有限公司;浙江赛默制药有限公司3CYHS2500098八氟丙烷脂质微球注射液南京正大天晴制药有限公司4CYHS2500157苯磺酸左氨氯地平片湖南千金湘江药业股份有限公司4CYHS2500143苯磺酸左氨氯地平片湖南千金湘江药业股份有限公司4CYHS2500145比拉斯汀口服溶液西藏奥斯必秀医药有限公司;山西同达药业有限公司3CYHS2500069比拉斯汀片扬子江药业集团北京海燕药业有限公司4CYHS2500099比索洛尔氨氯地平片山东朗诺制药有限公司4CYHS2500241比索洛尔氨氯地平片陕西白鹿制药股份有限公司4CYHS2500198吡格列酮二甲双胍片浙江华海药业股份有限公司3CYHS2500131吡美莫司乳膏上海现代制药股份有限公司4CYHS2500202吡美莫司乳膏福元药业有限公司4CYHS2500138别嘌醇片白云山东泰商丘药业有限公司3CYHS2500108丙酸氟替卡松鼻喷雾剂山东京卫制药有限公司4CYHS2500193玻璃酸钠滴眼液爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司;广州华圣制药有限公司4CYHS2500253布立西坦注射液江西科睿药业有限公司;江西青峰药业有限公司3CYHS2500242布美他尼注射液山东诺明康药物研究院有限公司;山东希尔康泰药业有限公司3CYHS2500216布美他尼注射液江苏开元药业有限公司;江苏苏中药业集团生物制药有限公司3CYHS2500229布瑞哌唑口崩片北京福元医药股份有限公司3CYHS2500116布瑞哌唑口崩片北京福元医药股份有限公司3CYHS2500117布瑞哌唑片合肥英太制药有限公司4CYHS2500225布瑞哌唑片合肥英太制药有限公司4CYHS2500222布瑞哌唑片江西泰吉立生物医药科技有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2500126布瑞哌唑片江西泰吉立生物医药科技有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2500125草酸艾司西酞普兰口服溶液温岭市创新生物医药科技股份有限公司;万邦德制药集团有限公司3CYHS2500113草酸艾司西酞普兰口服溶液温岭市创新生物医药科技股份有限公司;万邦德制药集团有限公司3CYHS2500112草酸艾司西酞普兰片沈阳华泰药物研究有限公司;沈阳福宁药业有限公司4CYHS2500247醋酸曲普瑞林注射液海南中和药业股份有限公司4CYHS2500211达格列净片浙江海翔药业股份有限公司4CYHS2500263达格列净片浙江海翔药业股份有限公司4CYHS2500262达格列净片石家庄市普力制药有限公司4CYHS2500104达格列净片石家庄市普力制药有限公司4CYHS2500103恩格列净二甲双胍缓释片南通联亚药业股份有限公司3CYHS2500082恩格列净二甲双胍缓释片南通联亚药业股份有限公司3CYHS2500085恩格列净二甲双胍缓释片南通联亚药业股份有限公司3CYHS2500083恩格列净二甲双胍缓释片石药集团欧意药业有限公司3CYHS2500094恩格列净二甲双胍缓释片南通联亚药业股份有限公司3CYHS2500084二甲双胍恩格列净片(Ⅰ)寿光富康制药有限公司4CYHS2500192二羟丙茶碱注射液合肥盛秦医药科技有限公司;国药集团国瑞药业有限公司3CYHS2500114二羟丙茶碱注射液上海葆隆生物科技有限公司;许昌未来制药有限责任公司3CYHS2500092二十碳五烯酸乙酯软胶囊海南全星制药有限公司;海南海神同洲制药有限公司4CYHS2500154非诺贝特酸胆碱缓释胶囊石家庄四药有限公司4CYHS2500124氟比洛芬凝胶贴膏福元药业有限公司4CYHS2500139复方氨基酸注射液(18AA-Ⅸ)四川太平洋药业有限责任公司4CYHS2500140复方氨基酸注射液(18AA-Ⅸ)辽宁民康制药有限公司;四川科伦药业股份有限公司4CYHS2500159复方电解质醋酸钠葡萄糖注射液广州合和医药有限公司;广东大翔制药有限公司3CYHS2500079复方电解质醋酸钠葡萄糖注射液广州合和医药有限公司;广东大翔制药有限公司3CYHS2500080复方电解质注射液(Ⅴ)河北仁合益康药业有限公司3CYHS2500207复方匹可硫酸钠颗粒海南通用三洋药业有限公司3CYHS2500107复方匹可硫酸钠口服溶液江苏润恒制药有限公司3CYHS2500260复方匹可硫酸钠口服溶液合肥康惠医药技术有限公司;南京海纳制药有限公司3CYHS2500152富马酸伏诺拉生片迪沙药业集团有限公司4CYHS2500212富马酸伏诺拉生片迪沙药业集团有限公司4CYHS2500213富马酸伏诺拉生片山东百诺医药股份有限公司;山东药石药业有限公司4CYHS2500191腹膜透析液(乳酸盐-G1.5%)辰欣药业股份有限公司4CYHS2500217腹膜透析液(乳酸盐-G2.5%)辰欣药业股份有限公司4CYHS2500219钆特酸葡胺注射液扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司4CYHS2500169枸橼酸西地那非片湘北威尔曼制药股份有限公司4CYHS2500190鲑降钙素注射液海南紫程众投生物科技有限公司;成都市海通药业有限公司4CYHS2500194过氧苯甲酰凝胶海南诚锐生物科技有限公司;武汉诺安药业有限公司4CYHS2500235环硅酸锆钠散湖南明瑞制药股份有限公司4CYHS2500214环硅酸锆钠散湖南明瑞制药股份有限公司4CYHS2500215黄体酮软胶囊株洲千金药业股份有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2500096黄体酮软胶囊株洲千金药业股份有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2500097甲磺酸沙芬酰胺片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2500187甲磺酸沙芬酰胺片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2500188甲巯咪唑片北京福元医药股份有限公司4CYHS2500109甲巯咪唑片北京福元医药股份有限公司4CYHS2500110精氨酸培哚普利片石家庄四药有限公司4CYHS2500167酒石酸布托啡诺注射液扬子江药业集团有限公司3CYHS2500133酒石酸布托啡诺注射液扬子江药业集团有限公司3CYHS2500132酒石酸美托洛尔片云鹏医药集团有限公司4CYHS2500174卡格列净片浙江诺得药业有限公司4CYHS2500210克立硼罗软膏亚宝药业集团股份有限公司4CYHS2500209克立硼罗软膏江苏知原药业股份有限公司4CYHS2500181克立硼罗软膏健民药业集团股份有限公司4CYHS2500137拉莫三嗪片澳美制药(海南)有限公司4CYHS2500164拉莫三嗪片澳美制药(海南)有限公司4CYHS2500165来特莫韦注射液江苏奥赛康药业有限公司4CYHS2500162利格列汀片湖南千金协力药业有限公司4CYHS2500147联苯苄唑溶液山东京卫制药有限公司3CYHS2500071磷霉素氨丁三醇颗粒海南赛立克药业有限公司4CYHS2500250磷酸奥司他韦干混悬剂澳美制药(海南)有限公司3CYHS2500199磷酸奥司他韦干混悬剂宜昌人福药业有限责任公司3CYHS2500067磷酸奥司他韦颗粒中山万汉制药有限公司3CYHS2500204硫酸镁钠钾口服用浓溶液海南斯达制药有限公司4CYHS2500252硫酸镁注射液石家庄凯达生物工程有限公司;山东华鲁制药有限公司3CYHS2500228硫酸羟氯喹片国药集团川抗制药有限公司4CYHS2500074硫酸特布他林口服溶液宝利化(南京)制药有限公司;上海美优制药有限公司3CYHS2500186铝镁匹林片(Ⅱ)普济生物科技(台州)有限公司;乐普制药科技有限公司3CYHS2500185铝镁匹林片(Ⅱ)湖南金圃医药科技有限公司;南京海纳制药有限公司3CYHS2500073氯化钾口服溶液山东齐都药业有限公司;山东益康药业股份有限公司3CYHS2500249氯雷他定口服溶液海南万玮制药有限公司3CYHS2500246氯雷他定口服溶液海南万玮制药有限公司3CYHS2500245氯替泼诺妥布霉素滴眼液山东辰欣佛都药业股份有限公司4CYHS2500168罗沙司他胶囊重庆煜洋药业有限公司;重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2500090洛索洛芬钠凝胶贴膏浙江昂利康制药股份有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2500120马立巴韦片齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS2500156吗啉硝唑氯化钠注射液广州艾格生物科技有限公司;湖南金健药业有限责任公司4CYHS2500197美阿沙坦钾片浙江尖峰药业有限公司4CYHS2500254美阿沙坦钾片浙江尖峰药业有限公司4CYHS2500257美阿沙坦钾片合肥国高药业有限公司;江苏和晨药业有限公司4CYHS2500142美阿沙坦钾片浙江诺得药业有限公司4CYHS2500171美阿沙坦钾片合肥国高药业有限公司;江苏和晨药业有限公司4CYHS2500141美阿沙坦钾片浙江诺得药业有限公司4CYHS2500172美沙拉秦肠溶缓释胶囊南通联亚药业股份有限公司3CYHS2500072美沙拉秦缓释颗粒济川药业集团有限公司3CYHS2500150米诺地尔搽剂湖南千金湘江药业股份有限公司;浙江赛默制药有限公司3CYHS2500238米诺地尔搽剂湖南千金湘江药业股份有限公司;浙江赛默制药有限公司3CYHS2500239莫匹罗星软膏德全药品(江苏)股份有限公司4CYHS2500200莫匹罗星软膏湖南明瑞制药股份有限公司4CYHS2500066帕拉米韦氯化钠注射液江苏长江药业有限公司4CYHS2500088帕拉米韦氯化钠注射液江苏长江药业有限公司4CYHS2500087培哚普利氨氯地平片(Ⅱ)杭州仟源保灵药业有限公司4CYHS2500170苹果酸舒尼替尼胶囊广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂4CYHS2500070葡萄糖酸钙注射液河南欣泰药业有限公司;山东华鲁制药有限公司3CYHS2500182氢溴酸伏硫西汀片湖南省湘中制药有限公司4CYHS2500129乳果糖口服溶液福建省融恒医药有限公司;湖北唯森制药有限公司4CYHS2500065瑞舒伐他汀依折麦布片(I)山东齐都药业有限公司;广州玻思韬控释药业有限公司4CYHS2500236瑞舒伐他汀依折麦布片(I)江西施美药业股份有限公司4CYHS2500155瑞舒伐他汀依折麦布片(I)杭州沐源生物医药科技有限公司;新乡市常乐制药有限责任公司4CYHS2500106瑞舒伐他汀依折麦布片(I)常州市阳光药业有限公司4CYHS2500076瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅱ)常州市阳光药业有限公司4CYHS2500077噻托溴铵吸入喷雾剂艾特美(苏州)医药科技有限公司;博瑞制药(苏州)有限公司4CYHS2500201沙库巴曲缬沙坦钠片江苏神华药业有限公司4CYHS2500144舒必利片万邦德制药集团有限公司3CYHS2500105双氯芬酸二乙胺乳胶剂宝龙药业有限公司4CYHS2500205水合氯醛栓山东达因海洋生物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4、新增一致性评价补充申报
无。
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