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A Phase I Dose Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerance, Pharmacokinetics, and Biological Properties of Recombinant Human IL-21 Oncolytic Vaccinia Virus Injection (hV01) in Patients With Advanced Malignant Solid Tumors
The goal of this clinical trial is to evaluate the safety, tolerance, pharmacokinetics, and biological properties of recombinant human IL-21 oncolytic vaccinia virus injection (hV01) in patients with advanced solid tumors.
评价重组人IL-21溶瘤痘病毒注射液(hV01)治疗对标准治疗无效或失败的晚期恶性实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学特征和生物学作用的剂量递增I期临床研究。
主要目的:
1. 评价hV01治疗末线晚期恶性实体瘤的安全性和耐受性;
2. 探索hV01的最大耐受剂量(MTD),确定Ⅱ期临床试验的推荐剂量(RP2D)。
次要目的:
1. 初步评价hV01瘤内注射给药的药代动力学(PK)特征及病毒排出情况;
2. 初步评价hV01瘤内注射给药治疗末线晚期恶性实体瘤的有效性(根据RECIST v1.1和iRECIST标准)。
评价KX02片口服给药在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性及药代动力学和初步有效性的I期临床研究
主要目的:确定KX02片的单次与多次口服给药在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。 次要目的:研究KX02片单次与多次口服给药的药代动力学(PK)特点;评估剂量递增试验中KX02片对晚期实体瘤的初步有效性。
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2024年3月30-31日第十届百奥赛图模式动物与医药产业大会将在江苏省南通市海门区召开。本次大会由百奥赛图和东布洲科学城共同主办。会议背景向上滑动查看会议背景会议将围绕 “XDC想象力不断”、“免疫系统的正反面-攻破肿瘤与自免”、“老龄化蓝海市场-神经与衰老”和“慢性疾病药物开发的机遇和挑战” 四个方向共话医药创新!本次大会将邀请来自学术界和企业界的专家学者齐聚海门,大会主办方将继续保持“会场无领导、无大拿、无特殊身份、不设名牌桌牌、自由选座、人人平等”的交流氛围,旨在为参会代表建立一个自由、高效的分享交流平台,进行深入、广泛的学术探讨。 山重水复疑无路,柳暗花明又一“春”。在此,百奥赛图诚挚邀请您的参与,期待与您相聚魅力海门!会议信息会议签到2024年3月29日 12:00-22:00(东恒盛国际大酒店一楼)2024年3月30日 08:00-17:50(海门区政府会展中心)会议主题医药创新 未来已来会议时间2024年3月30日 08:30-17:502024年3月31日 08:30-11:30会议地点海门区政府会议中心(江苏省南通市海门区北京中路600号)会议最终解释权归百奥赛图所有会议日程3月29日下午14:30-18:00 东布洲科学城交流活动(特邀制) 东布洲之约——长江之滨医药人沙龙3月30日上午08:30-08:50 大会开幕式开幕致辞 沈月雷:百奥赛图董事长兼总经理 徐 骏:南通市海门区政协副主席、临江新区党工委书记08:50-09:20 Identifying cell membrane protein targets for cancer immunotherapy 罗 敏:研究员 复旦大学生物医学研究院 09:20-09:50 生物制剂联合治疗自身免疫/炎症性疾病:临床前评估药物疗效和毒理面临的的挑战 占一帆:首席科学家,新药研发副总经理 上海华奥泰生物药业 09:50-10:20 补体靶向的药物研发 韩照中:创始人、董事长、CEO 领诺(上海)医药科技有限公司10:20-10:50 茶歇10:50-11:20 基于TCRm的药物研究进展 刘志刚:首席科学官 重庆智翔金泰生物制药股份有限公司11:20-11:50 新一代抗体类药物开发展望 徐汶新:董事副总经理/免疫学高级总监(Head of Immunology) 微诺迈博生物科技有限公司/贝达药业股份有限公司11:50-13:20 午餐及休息时间3月30日下午13:20-13:50 下一代mRNA编码蛋白免疫治疗和药物递送 徐 伟:CSO 剂泰医药13:50-14:20 基于QTsome的核酸药物递送系统研发及临床转化 李剑光:首席科学家 浙江海昶生物医药技术有限公司14:20-14:50 RenNano和RenTCR: 不断创新的生物药开发 沈月雷:董事长兼CEO 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司14:50-15:20 抗体偶联药物非临床评价策略与案例分析 王 雁:毒理事业部高级经理、项目负责人(PL) 上海益诺思生物技术股份有限公司15:20-15:50 茶歇15:50-16:20 装甲型CAR-T治疗实体瘤的临床前研究 殷文劼:药理毒理部高级总监 亘喜生物16:20-16:50 CAR-T攻克实体瘤的难点及应对策略 郝瑞栋:合伙人/研发中心负责人 易慕峰生物科技有限公司16:50-17:20 From a rational disease model to ALS therapy 贾怡昌:创始人 神济昌华17:20-17:50 家族遗传性和散发性阿尔茨海默病可归因于同一生化反应的异常 陈椰林:研究员 中国科学院生物与化学交叉研究中心,上海有机化学研究所17:50-19:20 晚宴3月30日晚上19:30-22:00 创新创业者与投资人对话沙龙&酒会 生物医药行业的破与立 主持嘉宾: 沈月雷:博士 百奥赛图董事长兼CEO对话嘉宾:尹 正:博士 三一创新(北京)投资管理有限公司管理合伙人卢宏韬:博士 科望医药Elpiscience联合创始人,董事会董事,首席科学官贾怡昌:博士 神济昌华创始人现场神秘嘉宾3月31日上午08:30-09:00 Development of Theranostics for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma 伍维思:首席技术官 无锡诺宇医药科技有限公司09:00-09:30 儿童肿瘤和药物开发 李治中:癌症生物学家,科普作家 拾玉儿童公益基金会09:30-10:00 RIPK3: Integrating cell death and inflammatory signals 陈家明:教授 浙江大学,良渚实验室 10:00-10:30 靶向“Don't eat me”通路的新药开发 侯 冰:新药研发及转化医学负责人 德琪医药科技10:30-11:00 多禧的化学定点偶联技术及其应用 赵永新:董事长兼首席执行官 杭州多禧生物科技有限公司11:00-11:30 茶歇交流+午餐(简餐)报名方式● 扫描下方二维码或点击文末阅读原文报名参会● 扫描下方二维码添加“Bio小助手”加入会议群酒店班车预定● 酒店预订酒店名称:海门东恒盛国际大酒店 酒店地址:中国·江苏·南通·海门区·北京中路777号 本次会议协议酒店为海门东恒盛国际大酒店,位于海门区人民政府会展中心对面,步行距离约10分钟。通过会务组预定酒店,标间/大床房协议价格均为360元/间/晚。需要预订酒店的老师务必在3月22日前提交预订信息(联系邮箱:meeting@bbctg.com.cn)。酒店付款预留,会务组将于您提交酒店预定信息的三个工作日内以邮件形式与您联系,确认预订信息及付款事宜(联系邮箱:meeting@bbctg.com.cn)。如未收到邮件,请联系BIO小助手(微信号:18001123597)。 特别注意: 1、酒店预留以付款成功为准,付款截止时间为3月24日,如需发票请入住时于酒店前台开具。 2、协议房间数量有限,请您尽早确认,如已满员,请自行预定其他酒店。 3、预订成功后,如有入住人员更换,请务必及时联系会务组修改入住信息,如因个人原因不能入住,费用一律不退,谢谢理解与配合!● 班车预定接送班车免费,具体接站地点如有调整会前另行通知,请及时关注会议群消息。自驾人员可在酒店停车场和政府会展中心停车场免费停车。会议当天将有专车接送参会人员统一从东恒盛酒店前往会场。注:酒店&班车预定已开通,酒店付款预定,付款截止时间为3月24日;班车预定截止时间为3月28日。精彩活动东布洲科学城交流活动(审核制)东布洲之约——长江之滨医药人沙龙流金十载,一路同行。在崭新的第十个年头,第二期“东布洲之约一长江之滨医药人沙龙”也如约而至,临江新区党工委、管委会敬候各位贵客、挚友莅临,感受长江之滨的美丽风光,共话生物医药产业创新,发掘合作共赢新机遇。东布洲,这个充满创新与活力的科学小城,等待您的到来!十周年特色活动共赴海门会议十年之约阳春三月,邀请您相聚海门,共赴十年之约,记录下这一珍贵的时刻!参与方式一:海门会议十周年打卡点合影留念,朋友圈发送打卡照+文案+定位,集赞18个参与方式二:逛展赢好礼,集齐会刊所有展商印章两种方式均可凭会刊在百奥赛图特展区兑换“幸运红包墙”抽奖机会一次。现场为大家准备了各种特色奖品,复古的、有趣的、惊喜的,应有尽有,数量有限,先到先得,欢迎大家积极参与!*活动详情见现场海报,最终解释权归百奥赛图所有晚间沙龙专场生物医药行业的破与立近几年,宏观经济面临着增速放缓、美联储加息、地缘冲突等复杂因素,生物医药行业也在资本寒冬中匍匐前行。缩减规模、变更战略等一系列操作,让企业与资本迫切渴望沿着经济时差的轨迹寻找更加明朗的产业机会!凡事不破不立,在资本低迷情况下企业积极寻求破局,向创新和国际化转变;投资方重新审视赛道;政策端也鼓励生物制造等新兴产业发展,强调科技创新。然而实际效果如何,还需要时间来检验。大破大立之年,行业的挑战与机遇在哪?起起落落的资本和市场环境,对创业者是挑战还是机会?本场晚间沙龙将从宏观环境、医药产业和资本市场等角度,邀请投资人和创业者,一起探讨生物医药行业的未来及创业机会。沙龙时间:19:30-21:30沙龙地点:东恒盛国际大酒店三楼盛殿厅特邀嘉宾主持嘉宾:沈月雷:博士 百奥赛图董事长兼CEO对话嘉宾:尹 正:博士 三一创新(北京)投资管理有限公司管理合伙人卢宏韬:博士 科望医药Elpiscience联合创始人,董事会董事,首席科学官贾怡昌:博士 神济昌华创始人现场神秘嘉宾赞助商&合作媒体大会邀请函百奥赛图诚挚邀请您出席此次《第十届百奥赛图模式动物与医药产业大会》共同交流探讨--医药创新 未来已来暮春初夏,共聚魅力海门关于百奥赛图百奥赛图(股票代码:02315.HK)是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司,致力于成为全球新药发源地。基于底层基因编辑技术,百奥赛图自主研发了RenMice®(RenMab®、RenLite®、RenNano®、RenTCR-mimicTM)平台,用于全人治疗性单克隆抗体、双/多特异性抗体、双抗ADC、纳米抗体和类 TCR抗体的发现。百奥赛图正在对1000多个潜在可成药的靶点进行规模化药物开发(“千鼠万抗TM”计划),并已建立起40多万条全人抗体序列库,用于全球合作。截至2023年12月31日,百奥赛图已签署了103项药物合作开发/授权/转让协议并与包括多家MNC在内的企业达成了47个靶点项目RenMice®平台授权开发合作;多个临床阶段抗体分子也达成了对外授权合作。公司子品牌BioMice®提供几千种包括靶点人源化小鼠在内的基因编辑动物和细胞模型,同时为全球客户提供临床前药理药效和基因编辑服务。百奥赛图总部位于北京,在中国(江苏海门、上海)、美国(波士顿、旧金山)及德国海德堡等地设有分支机构。欲了解更多信息,请访问官网https://www.biocytogen.com.cn/。 关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台,二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立,早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库;● 同写意活动优享折扣;● 会员专属坐席及专家交流机会;● 同写意活动优先赞助权;● 机构品牌活动策划与全方位推广;● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 (上下滑动查看更多)森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 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近期,成立仅3年多的生物制药公司CG Oncology在33岁华裔带领下于纳斯达克成功上市。值得注意的是,CG Oncology尚未有商业化产品,仅凭一款临床3期溶瘤病毒疗法Cretostimogene获得投资者青睐,公开募资3.8亿美元,并在上市当天收盘大涨约100%!透过层层缝隙,2024年的生物医药领域,终是照进了一道光。01仅凭1款临床产品,募资3.8亿美元CG Oncology是一家成立于2020年开发膀胱癌溶瘤免疫疗法的生物制药公司。1月24日,CG Oncology宣布首次公开募股2千万股,定价为每股19美元。所有股份均由CG Oncology提供。在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前,此次发行的总收益预计为3.8亿美元(图1)[1,2]。图1 CG Oncology股票发行价图片来源:参考文献21月25日,CG Oncology在美国纳斯达克上市,股票代码“CGON“,开盘价为29美元,较发行价上涨52.6%;收盘价为37.17美元,较发行价上涨95.63%;以收盘价计算,公司市值约22.48亿美元。资本市场的热烈追捧,源于CG Oncology管线——溶瘤病毒疗法Cretostimogene,用于治疗对卡介苗(BCG)无反应的高危NMIBC患者。美国癌症协会估计,到2023年,美国将有超过82,000人被诊断出患有膀胱癌,并将导致近17,000人死亡,非肌浸润性膀胱癌(NMIBC)是膀胱癌的一种,具有很高的复发率。据估计,大约15%-61%的高危NMIBC患者会在治疗后一年内复发,大约31%-78%的NMIBC患者会在治疗后五年内复发或继发性膀胱癌,具体取决于危险因素[2]。卡介苗是目前高危NMIBC的标准治疗方法。然而卡介苗治疗有一定局限性、耐药性,而且有些患者不愿接受根治性膀胱切除术或完全切除膀胱,这些患者的治疗需求存在重大未满足的需求。溶瘤病毒疗法Cretostimogene横空出世。CG Oncology在临床上针对Cretostimogene开展多项试验,包括临床3期的BOND-003、PIVOT-006,临床2期的CORE-001和临床1期的CORE-008(图2)。图2 Cretostimogene的临床试验图片来源:参考文献2BOND-003是一项评估Cretostimogene单药治疗BCG无反应的高危NMIBC的试验。2023年11月份,CG Oncology公布了BOND-003试验的中期数据:截至2023年10月5日,66名患者中有50名患者达到完全缓解(CR),完全缓解率为75.7%,维持6个月以上完全缓解率为74.4%(图3)[3]。图3 BOND-003试验的中期结果图片来源:参考文献3Cretostimogene单药治疗持续响应,74%的患者至少维持6个月以上的完全缓解,31%的不响应患者在第二个诱导治疗期内产生治疗响应(图4)。图4 Cretostimogene随时间推移显示出持久的反应图片来源:参考文献3Cretostimogene联合PD-1抗体Pembrolizumab治疗则进一步提升疗效,34名患者中有29名达到完全缓解,完全缓解率为85%。安全性方面,也是唯一没有3级及以上副作用的创新疗法(图5)。图5 BOND-003和CORE-001的试验结果图片来源:参考文献3该项试验还在继续进行,预计将于2024年底报告顶线数据。如果成功,CG Oncology将以该试验结果为基础向FDA提交Cretostimogene的生物制品许可申请(BLA)。凭借优异的疗效与安全性,Cretostimogene已于2023年12月份被FDA授予Cretostimogene快速通道资格(FTD)和突破性疗法认定,用于治疗高危、卡介苗治疗不响应NMIBC患者[4]。值得注意的是,2019年3月,乐普生物引进CG0070的大中华区权益。乐普生物同时手握已上市的PD-1抗体普特利单抗可以形成互补,联合治疗NMIBC进一步提升疗效。023期临床众多,溶瘤病毒药物全球在研分析溶瘤病毒(OVs)是一类能够特异性复制并引起癌细胞凋亡,同时保留正常组织不被破坏的病毒,溶瘤病毒疗法(OVT)是一种备受关注的新型肿瘤免疫治疗手段,具有“免疫治疗”、“靶向治疗”、“基因治疗”三合一的特点,有望成为新一代抗癌利器。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后可在宿主细胞内复制,释放的子代病毒可以继续感染周围的肿瘤细胞,同时激活局部或全身抗肿瘤免疫效应,改变肿瘤微环境,进一步提高抗肿瘤效应(图6)。图6 溶瘤病毒疗法作用机制图片来源:参考文献3虽然早在20世纪初就发现溶瘤病毒,但是直到2015年美国FDA首次批准安进的用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疗法Imlygic,溶瘤病毒疗法研发才缓慢步入正轨。据不完全统计,全球曾批准过5款溶瘤病毒疗法,国内外多家公司加入布局,如Icell Kealex Therapeutics、Cell Genesys、Virogin Biotech、滨会生物、复诺健、亦诺微、威溶特和康万达等,临床在研的溶瘤病毒疗法有多种(表1)。表1 部分在研的溶瘤病毒疗法数据来源:药智数据、各大公司官网BS001是由滨会生物自主研发的全球第一个选择Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV2)作为载体,并进入临床试验的溶瘤病毒候选药物,其用于治疗黑色素瘤的试验已进入临床3期,与此同时滨会生物在中美同时开展BS001的临床试验(图7)。图7 BS001的临床试验图片来源:滨会生物官网2022年7月,BS001注射液获美国FDA孤儿药认定,用于治疗IIb期至IV期黑色素瘤,是首个中国自主研发获得美国FDA孤儿药认证的溶瘤病毒候选药物;2023年2月CDE将OH2注射液纳入突破性治疗品种;2023年6月被FDA授予快速通道资格(FTD)资格,用于治疗抗PD-1治疗后耐药或进展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤[4]。此前,在北京大学肿瘤医院开展的临床试验中显示,BS001注射液治疗接受PD-1治疗失败且疾病分期为III-IVM1a的亚组人群的ORR高达62.5%,总体生存期(OS)显著延长[4]。参考文献1.CG Oncology Announces Pricing of Upsized Initial Public Offering2.https://ir.cgoncology.com/static-files/9ea1013c-5ef3-4b3e-a6fe-ab1f05a081bb3.First Results from BOND-003:Phase 3 Study of Cretostimogene Grenadenorepvec Monotherapy for Patients with BCGUnresponsive High-Risk NMIBC with CIS+/-Papillary(Ta/T1)Tumors4.CG Oncology Receives Both FDA Fast Track and Breakthrough Therapy Designation for Cretostimogene Grenadenorepvec in High-Risk BCG-Unresponsive Non-Muscle Invasive Bladder Cancer5.滨会喜讯|美国FDA授予溶瘤病毒BS001(OH2)注射液快速通道资格(FTD)声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
溶瘤病毒疗法能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞,具有复制高效、杀伤效果优良和毒副作用小等特点,曾被视为癌症治疗的“里程碑”,但多年以来的临床试验都不算顺利。近期,一项小型3期试验的积极临床结果让溶瘤病毒领域再次掀起希望的波澜。12月初,CG Oncology宣布FDA已授予其溶瘤病毒疗法CG0070快速通道指定和突破疗法认定,这是一种膀胱内给药的溶瘤病毒疗法,临床3期试验的中期分析结果显示,75.5%可评估疗效的患者在任何时候都达到了完全缓解。业界评论其“可能撼动溶瘤病毒世界”,甚至表示“可能成为在美国获批的第二个溶瘤病毒疗法”。中后期成果有所收获之外,溶瘤病毒领域今年也有不少早期研究进入临床,如美国FDA批准了两种更具创新性的、以新型嵌合病毒为基础的溶瘤病毒疗法进入IND,嵌合病毒可自主优化组合、表达对抗肿瘤免疫起关键作用的细胞因子或信号分子;国内也有多家企业获得批件,进入临床阶段的溶瘤病毒研究数量大幅增加,其中不乏中美双报项目。在今年国内的一些溶瘤病毒会议中,能明显从人头攒动的现场感受到参会热情的提升。有从业者表示:“这几年下来,大家对溶瘤病毒疗法的认知更深了,安全性和接受度较以前有很大提高,PI也持更加积极的态度。新机制、新靶点不断涌现,国内源头创新充足,国家政策支持力度也大,可以说是充满希望的。”溶瘤病毒已有百年历史,但唯一在世界范围获广泛认可并且通过FDA批准的溶瘤病毒是安进的Imlygic。FDA自2015年批准Imlygic后,便再也没有批准一款溶瘤病毒产品。其他四款在不同国家地区上市的药品分别为赛百诺的今又生、Latima的Rigvir、三维生物的安柯瑞以及第一三共的Delytact。沙利文数据显示,预计2025年全球溶瘤病毒市场规模达到67.9亿美元,2020~2025年复合年增长率为171.2%;2025年中国溶瘤病毒市场规模达到10.4亿美元,2020~2025年复合年增长率为213.4%。2023年对溶瘤病毒来说,是黎明吗? 美国明星公司倒下,国内百花齐放对溶瘤病毒领域来说,今年的一大噩耗是美国溶瘤病毒明星公司Oncorus的倒下。Oncorus诞生于FDA首肯溶瘤病毒的2015年,股价曾一度超越35美元/股,公司市值接近10亿美元。Oncorus还曾与默沙东合作,评估核心管线ONCR-177针对晚期和/或复发性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者的与K药联用效果。但Oncorus的研发进展缓慢,ONCR-177和K药联用的1期临床结果不尽如人意,随后这条管线被砍,剩下的3条研发管线直到公司在今年6月宣布解散时,也还未进入临床1期。Oncorus的技术路线较为复杂,旨在利用LNP将能够编码病毒的RNA(vRNA)递送至肿瘤细胞,并在肿瘤细胞中进行复制扩增,从而杀伤肿瘤细胞。既是溶瘤病毒,也是RNA药物,被称为静脉给药自我扩增RNA药物。在大环境不佳的2023年,这样一家前路不明、产品缺乏说服力的公司倒闭,也是一种必然。与此同时,大洋彼岸的中国在溶瘤病毒领域百花齐放,国内布局的企业近50家,今年收获颇丰。国内溶瘤病毒企业的管线模式分为License-in和自主研发。例如乐普生物、恒翼生物、阿诺医药与国外企业合作开发的溶瘤病毒候选产品,均已进入临床3期试验阶段。其中乐普生物引进了前文中CG Oncology的CG0070。自主研发的溶瘤病毒产品也在快速推进,公司以滨会生物、复诺健、亦诺微、康万达等为代表。这些公司的共同特点是公司创始人都对疱疹病毒、腺病毒做了多年的科学研究。其中滨会生物的BS001针对黑色素瘤试验已在中国进入临床3期。今年可以看到有近15款国内自主研发的溶瘤病毒产品新获临床批件,病毒类型多样,其中不乏靶点创新以突破现有瓶颈的潜在“first-in-class”创新药。更值得关注的是,今年6月,复诺健生物研发的用于治疗晚期肝细胞癌的溶瘤病毒产品VG161,以及滨会生物研发的BS001用于治疗抗PD-1单抗治疗后耐药或进展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤,接连被FDA授予快速通道资格。这意味着两家公司将在后续的溶瘤病毒药物研发与审评过程中,获得更多与FDA沟通交流的机会;还可以在提交NDA或BLA时,向FDA滚动递交新药研究资料。紧接着,滨会生物在8月初正式启动A股上市辅导。一系列溶瘤病毒公司在研发或商业上的进展,预示着中国溶瘤病毒领域可能将进入新的热潮期。联合疗法“升级中”溶瘤病毒是现货型的治疗手段,针对特定癌种的治疗制剂不存在个性化差异,其安全性问题和作用机制与其他疗法并不重叠,所以时常被考虑加入到联合疗法当中。今年,溶瘤病毒T-VEC(Imlygic)联合化疗药物蒽环霉素和紫杉醇针对适应症展现了积极临床2期结果,让市场对T-VEC有了新的期待:37名三阴性乳腺癌患者在手术前接受T-VEC溶瘤病毒联合化标准化疗,89%患者2年内未复发堪称亮眼,且安全性与标准化疗没有显著差异。这再次表明肿瘤内存在强大的免疫激活,T-VEC结合目前的化学免疫疗法治疗三阴性乳腺癌是有必要的。联合化疗之外,在溶瘤病毒的临床研究中,全球有超过一半的研究设计为溶瘤病毒联合免疫抑制剂,但想要达到理想的联用疗效并不容易,例如今年破产的Oncorus正是在核心管线和K药联用试验失败后,走向了下坡路。T-VEC也曾开启与K药的联用临床试验,并获得了前期突破性疗效数据,但是,后期扩大样本研究在2021年ESMO大会上的报告显示,该项研究的3期临床试验并未达到主要终点。2019年,韩国的一家Biotech企业SillaJen也宣布,其溶瘤病毒药物JX-594联合小分子药物索拉菲尼治疗肝细胞癌的3期临床,因独立数据评估委员会评估无法达到临床终点而提前终止。这些联合疗法从理论上讲都非常具有前景,但是缺乏“系统”的概念。PD-1抗体与Imlygic联用时,如果同时给药,可能会由于没有协调好抗原递呈细胞及肿瘤杀伤细胞等系列抗肿瘤免疫机制,而无法做到“三峰重叠”,导致联合疗效无法体现;索拉菲尼与溶瘤痘苗病毒药物联用时,其在一定程度上可能破坏了溶瘤痘苗病毒在肿瘤细胞内的复制基础,导致病毒无法在肿瘤中大量增殖,释放全息抗原,保证不了“三道的畅通”。康万达总经理蔡金露博士表示,大药企的临床试验设计是经过精细考量的,其挫折可以给之后的研究更多启示,以提高成功几率。例如,康万达最具代表性的核心产品溶瘤痘苗病毒TT3,利用生物信息大数据筛选取得非人源的靶点,设计制导型溶瘤病毒,有效标记肿瘤细胞,联合精准药物/疗法(如CAR-T、ADC等)实现对被标记肿瘤细胞的杀伤,达成“里应外合”的抗肿瘤治疗效果。对于联合治疗设计的探索,蔡金露博士总结了几点:1)选择合适的联合对象。例如痘苗病毒和抗体类或细胞治疗联用效果好,或腺病毒和放疗联合效果佳。2)优化给药顺序和时间间隔。溶瘤病毒应先行给药,且时间上要保证协同作用。3)匹配给药剂量。充分发掘单药和联合用药的最佳剂量,不能简单叠加。4)动态调整方案。在试验过程中跟踪数据、评估效果,必要时改进给药方案设计。也有公司在尝试做新的联用,例如复诺健提出联合溶瘤病毒与mRNA疫苗,利用mRNA疫苗建立外周的系统抗肿瘤免疫,同时采用溶瘤病毒打破瘤内免疫抑制,改善肿瘤微环境。一方面让mRNA疫苗的抗肿瘤免疫活性能够更好在瘤内发挥作用,另一方面通过肿瘤细胞的裂解暴露更多的肿瘤抗原,从而强化肿瘤免疫的效果。目前复诺健已构建多个mRNA肿瘤疫苗。等待溶瘤病毒界的DS-8201?联合疗法的研究和应用潜力巨大,但仍需一个“爆款”诞生。有业界人士提出:“溶瘤病毒与免疫疗法联合的多通道探索是重要课题。联用给药顺序、给药剂量等都会影响溶瘤病毒药效,需要大量的临床前和临床研究来证实。当然,第一步是溶瘤病毒要跑出单药。”溶瘤病毒的境遇或许和此前的ADC有相似之处,全球第一个ADC药物Mylotarg用于治疗急性粒细胞白血病,但因严重肝毒性反应和无明显生存获益,于2010年遗憾退市。之后也有不少ADC药物纷纷折戟,ADC药物陷入过很长一段时间的低谷期。第一三共的DS-8201横空出世彻底颠覆了ADC领域,但在DS-8201以惊艳结果亮相之前打磨了良久,在毒素、偶联方式、连接、DAR、旁杀效应模块进行了海量研究和实验,也打破了很多ADC领域原有的认知。例如第一三共认为毒素分子也不一定需要pM级别的活性水平,而是可以通过一个单抗上连接多个毒素分子和旁观者效应进行效果弥补,这使得小分子毒素的选择范围可以在nM活性水平,而不用艰难地寻找高活性小分子毒素,这一创新给ADC领域后续的发展打开了局面。溶瘤病毒领域曾经迎来过一段高光,2015年后伴随着FDA批准的第一款溶瘤病毒疗法上市,各家MNC开始在这一赛道竞相布局:2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可;2018年2月默沙东3.94亿美元收购Viralytics;2018年5月强生以10.4亿美元收购BeneVir。可随着几年来都缺乏振奋人心的新研究成果,且上市产品Imlygic的销售额平平,MNC逐渐将注意力转移出了溶瘤病毒领域。相比ADC,溶瘤病毒显然更加复杂,但出色的单药并非溶瘤病毒领域难以逾越的问题。“单药获批上市不一定要十分惊天动地的成果,也可以是解决部分患者临床需求,优先获批的单药适应症可以成为后续探索创新联合治疗方案的基石。即使是PD-1抗体,在最开始获批时也是从小范围的适应症做起的。”蔡金露博士对此表示,“接下来的趋势之一,是可以利用免疫组学和基因组学等数字化手段进行个体的方案设计,选择对特定溶瘤病毒敏感性高的适宜人群,可大幅提高溶瘤病毒疗法的精确度与效果。”以国内溶瘤病毒研发热度,中国公司有望在这一领域抢得先机。此外,中国监管全球领先:FDA还未有针对溶瘤病毒的指南,CDE已先行一步。2021年2月,为指导和规范溶痛病毒类药物临床试验设计,CDE颁布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(试行)》。今年2月,为规范和指导溶瘤病毒产品的药学研发、生产和注册,CDE颁布《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》。另外,国内基因工程技术是溶瘤病毒领域发展的重要基础。例如科创板首家CGT CDMO和元生物就是以溶瘤病毒和基因治疗载体为主要业务,其溶瘤病毒大规模生产技术在行业内处于领先地位,并采用新的检测技术用于管控监测之前无法检测的风险。“溶瘤病毒的研发的确经历了挺长一段时间的沉默,但近年来先是G47Δ在日本获批上市、RP1公布I期临床结果时公司股票大涨、CG0070也获得了很不错的3期中期数据。越来越多的证据在证明溶瘤病毒的优越性。”滨会生物创始人刘滨磊博士此前接受采访时提到。业界认为,伴随着赛道内企业在溶瘤病毒联合疗法、静脉给药等方面的不断创新和突破,溶瘤病毒疗法出现下一个“爆款”并不是完全没有可能性。只是在这个前沿领域,探索和失败是共生的,而有科学价值与启发意义的新药研究,应是被尊重的,而不是因为创新性而在当下环境中被“敬而远之”。*封面图片来源:pexels文|张珏微信|13240321829添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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