China Center for Pharmaceutical International Exchange (CCPIE)

由香港奥星集团与药研学院共同推出的第112期直播公开课《药品MAH对CDMO、CMO的管理、技术转移体系与口服固体制剂工艺开发策略》将于9月14日19:00开播，约2小时。药品生命周期中，药品上市许可持有人（MAH）要对药品的安全性、有效性、质量可控性负责。MAH和CDMO、CMO是战略合作关系，因此CDMO、CMO企业应做好药品研发生产、质量保障、安全及合规等多项基础工作。口服固体制剂药品研发中，热熔挤出（HME）技术是一项很有前途的技术，FDA批准双螺杆挤出工艺生产的药物有三十余种，研发端的热情高涨。HME被广泛研究用于提高难溶性药物的溶解性和生物利用度、掩味和改变给药系统中的释放。在固体分散体、防滥用、植入剂、可溶性膜、3D打印等领域被创新性的开发应用，这种高效、工业上可扩展、无溶剂的连续过程可以轻松实现自动化，并与其他用于连续制造医药产品的新型平台相结合，促进新药研发商业化生产转化。一、直播摘要课题一：药品MAH对CDMO、CMO的管理与技术转移体系1. MAH对CDMO、CMO的选择与管理 2. CDMO、CMO共线评估策略与确认活动 3. 技术转移管理体系 4. 案例分析5. 答疑课题二：热熔挤出工艺要点及研发策略1. 热熔挤出技术简介 2. 热熔挤出工艺关键CPP及CQA 3. 热熔挤出工艺常见问题及解决方案 4. 热熔挤出工艺应用及密闭策略5. 答疑二、主讲人贾晓艳奥星集团丨合规领域主题专家，正高级工程师20多年质量管理和验证管理实践经验，擅长风险管理、质量管理、确认验证、技术转移。参与国家药典委员会、中国食品药品国际交流中心组织编写的《制药配液风险控制相关技术考虑要点》以及《制药行业质量风险管理：实践指南》、《制药工艺验证实施手册》、《欧盟GMP/GDP法规汇编》等十余本专业书籍、资料集。在《中国食品药品监管》、《化工与医药工程》、《中国医药报》、《流程工业》等期刊杂志发表数十篇专业论文。蔡兴诗奥星集团丨口服固体制剂工艺专家近10年处方工艺研发及工艺放大技术转移经验，熟悉口服固体制剂工艺流程，DOE实验设计，以及丰富的工艺开发、工艺和PAT建模经验。三、免费观看方式1.手机扫码观看：2.电脑观看：将下方链接复制到电脑浏览器即可观看https://rgpin.h5.xeknow.com/sl/1YPnq8四、有奖转发转发本直播到朋友圈满3小时/或集赞8个/或分享到3个100人以上微信群，截图加助理审核并提供邮箱，即可在直播结束后获得《CDE、CFDI等专家文章合集600+篇》。务必备注单位+姓名【关于香港奥星集团】香港奥星集团是一家科技型制药工程解决方案提供商，业务范围遍及全球50 多个国家和地区，致力于保护和提升人类健康。超1600多位员工在不同地区为客户提供有技术保证的制药工程解决方案，帮助客户建立药物生产设施，助力全球药品安全及有效性。集团拥有全面的制药行业技术知识，在洁净公用工程、制药自动化和信息化、制药配方工艺科技、生物工艺和技术、合规&卓越运营、实验室科技和设施、生物安全科技和设施、清洁、杀菌、消毒、洁净室/HVAC/EMS/BMS、质量/测量及分析、灌装、冻干及检测、密闭科技领域有领先的技术应用能力和高品质设备和系统。香港奥星集团成立于1991年，总部设于中国上海。2014年11月7日，集团成功在香港联合交易所挂牌上市（股票代码：06118）。香港奥星集团官网：https://www.austar.com.cn/直播合作：手机/微信 15911172616

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注化学药创新药注册核查主要问题分析及对策来源《中国新药杂志》 2023年第32卷第12期作者叶笑，董江萍国家药品监督管理局食品药品审核查验中心；中国食品药品国际交流中心摘要自2015年，药品审评审批改革实施的系列措施为我国创新药的发展构建了良好的生态环境，创新药的研发成果显著。近几年，按照《药品注册核查工作程序》、《核查要点和判定原则》等注册核查规程和标准对创新药研制和生产现场开展注册核查过程中，发现了存在药品注册申请人与受托单位之间的职责不清、质量管理体系不完善、药品生产质量管理规范（GMP）不规范情况突出等问题。本文从化学药创新药注册核查任务的特点进行研究，梳理了化学药创新药注册核查任务的基本情况，通过对2019—2021年化学药创新药注册核查中发现的主要问题进行归纳、总结和分析，提出相应建议，以期为行业创新药研发及注册提供参考，为药品监管注册核查管理工作提供借鉴。关键词化学药创新药；注册核查；主要问题_正文_化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类[1]。化学药创新药系指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品[2]。2015年，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》提出后，国家药品监督管理局（NMPA）持续推进审评审批制度改革，多措并举鼓励创新[3]。2019年，全国人民代表大会常务委员会审议通过新修订的《药品管理法》，从法律层面固化药品审评审批制度改革成果。2020年新版《药品注册管理办法》发布实施，设立了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批4个新药上市注册加快通道，持续鼓励药品创新发展[4-5]。为了促进新药研发、提高药品质量、保证公众用药安全，《药品注册管理办法》规定了由NMPA食品药品审核查验中心（Center for Food and Drug Inspection of NMPA，CFDI）进行药品注册核查，旨在核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等。本文通过对CFDI承担的2019—2021年度开展的114个（按受理号计）化学药创新药注册核查工作的实施情况及发现存在的主要问题进行收集、整理及分析，提出相应建议，以期为行业新药研发及注册提供参考，为药品注册核查工作提供借鉴。1化学药创新药注册核查任务的基本情况2019—2021年，CFDI共对NMPA药品审评中心（Center for Drug Evaluation of NMPA，CDE）发起的114个（按受理号计，品种数为55个）化学药创新药注册核查任务进行了药学研制和生产现场核查[6-8]。其中2019年任务数为15个（按受理号计为16个，品种数为8个）；2020年任务数为36个（按受理号计为37个，品种数为20）；2021年任务数为48个（按受理号计为61个，品种数为27）。图1显示，近3年化学药创新药的任务数量逐年递增。因新旧法规过渡，上述任务包括按照2007年《药品注册管理办法》（局令28号）受理的注册申请核查任务9个，2017年12月《关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第134号）发布后集中受理的注册申请核查任务63个，2020年《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）发布实施后受理的注册申请核查任务42个。图2显示，在核查任务省份分布上，呈现出明显的区域特性，主要集中在制药大省，仅江苏、浙江、上海三省市的化学药创新药的任务占比就达到了65.7%。在图3所示的剂型分布上，以普通的口服固体制剂及注射剂为主，片剂占比为37%，注射剂占比为11%，胶囊剂占比为12%，此外，原料药占比最高，达到了39%。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2化学药创新药注册核查任务的特点2.1 研发周期长，涉及研制机构多创新药的研发周期长是业界共识，因其“全球新”，不像仿制药那样有参比制剂可以进行对比研究，一个创新药的诞生需要经历几年甚至十几年的研发投入。创新药大多通过委托研发或联合研发的方式进行，如化学原料药的结构确证研究、微生物限度检查等的方法学研究、药包材与药品相容性试验研究等，一般需要委托具有相关能力、资质的机构进行，故一个药品的完整研发过程常由多家机构共同参与[9]。通过对2019—2021年共114个（按受理号计）化学药创新药的注册核查任务情况进行梳理分析，化学药创新药通常为制剂与其原料药关联审评，在CDE启动核查时往往药学研制现场和生产现场核查同时发起，因研发周期长、涉及研制场地多，在不同研制场地之间的技术转移、前后数据的桥接等都增加了研发的复杂性，对注册现场核查来说，要核实申报资料的真实性、一致性，研究周期长、研制场地多无疑会增加核查的难度和强度。2.2 委托生产情况复杂化学药创新药的上市申请通常涉及原料药的关联审评，在注册核查中需要对原料药的研制及生产现场进行核查。近几年，我国原料药产业发展之路较为曲折，2015年1月1日起施行的《中华人民共和国环境保护法》，2015年4月国务院发布的《水污染防治行动计划》，2017年2月原环境保护部等发布的《京津冀及周边地区2017年大气污染防治工作方案》，以及2018年1月1日起施行的《中华人民共和国环境保护税法》等，都对原料药产业环保进行了强力监管[10]。原料药的生产因受环保、防爆防污染等诸多因素影响，申请人不具备或不完全具备商业化生产的条件，往往需要委托生产，或将部分生产工序委托给其他生产企业甚至化工企业。个别申请人将制剂产品不同工序分别委托不同企业进行生产，或受托生产企业将受托品种部分生产工序再次委托其他企业生产的情况也实际存在，如将制剂的前段生产工艺（固体分散体、微粉化）等委托给其他企业进行生产等。2.3 新建车间或生产线，药品生产质量管理规范（GMP）符合性情况有待确认化学药创新药的生产，尤其是原料药的生产大多在新建车间或生产线进行，虽在注册申报前取得了相应的药品生产许可证，但在进行注册现场核查前尚未进行GMP符合性检查，是否具备上市商业化生产条件需在注册现场核查时予以重点关注并确认。3化学药创新药注册核查的主要问题基于化学药创新药在注册现场核查中的特点，本研究主要针对这些特殊性，梳理了化学药创新药在注册现场核查发现的主要问题。3.1 药物研发质量管理体系不完善3.1.1 研究不充分，注册过程中持续变更部分化学药创新药申请人急于提交上市申请，还未进行充分研究，确认与验证亦不充分就提交了注册申请，在现场核查时发现部分创新药的生产操作、质量标准等在注册申报后进行了变更，个别原料药所用起始物料的来源也发生了变更；部分化学药创新药存在工艺验证不充分、设备验证确认不足的问题。例如：某申请人对某片制粒干混工序和总混工序的生产操作进行了变更，部分物料的质量标准也进行了变更，与申报资料不一致；某注射剂未对配制溶液的均一性进行验证；某多规格片剂未对不同规格包装工序进行验证；某原料药储存温度为2℃~8℃，未进行运输确认；配液系统进行设备确认时，未进行搅拌速率及温度的确认等。建议申请人遵循研发规律，强化质量管理，按照《药品注册管理办法》第三十四条的规定，在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究、确定质量标准、完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。一旦发生重大变更，申请人要向CDE进行申报，加强变更管理和研究。3.1.2 不重视注册申报品种的共线生产风险评估由于创新药研发周期长、投入成本高，在注册申报时申请人可能不具备生产条件，委托生产的情况较为突出，分阶段委托生产组织模式共线品种多、生产线和设备更复杂。在委托生产中，受托企业同时承担其他品种的生产，无法做到对新增品种进行共线生产可行性评估，或共线生产风险评估流于形式。特别是在临床试验用药品生产阶段，由于创新药的药理毒理数据不充分，未进行共线评估即进行共线生产，清洁效果确认不充分等都是注册现场核查中较为典型的案例。个别企业将细胞毒性产品与非细胞毒性产品共线生产，未充分评估共线生产带来的风险。共线生产的风险评估过于简单，没有综合考虑药品的特性与预定用途等因素，未全面分析残留物具体的溶解性、毒理数据等数据进行评估。在污染与交叉污染控制方面存在不足，未能对产品生产全过程进行有效控制。建议申请人将共线生产策略纳入质量协议中，共线生产风险评估应当充分考虑品种在不同生产阶段的共线生产情况，评估应更加充分，并采取足够的措施降低交叉污染风险；应充分了解共线产品特性（药理毒理、安全性）及清洁难易程度，制定可操作性强、科学、合理的清洁程序并应进行验证。必要时，可根据风险评估来决定是否使用专用或独立设施设备。3.1.3 技术转移研究不充分部分企业对产品技术转移理解不够，研究不充分。生产工艺转移不充分或未成功即开展商业规模生产工艺验证，工艺验证中出现偏差无法找到根本原因。检测方法转移不充分，造成对检验结果超标（out of specification，OOS）调查困难，复测频率、复测数据增加，企业未采取措施对产生的复测数据进行有效的管理，评估对研究结果的影响[11]。创新药研发不同于仿制药，可以借鉴参比制剂的经验进行比对研究。新药研发过程中的质量标准的制定，往往需要对检测方法进行开发，需要对新建立的方法进行方法学验证，但现场核查时发现，企业在技术转移过程中对检测方法的转移做得不充分，以至于在商业规模生产工艺验证阶段出现OOS调查不充分，无法证明是方法本身的问题还是产品质量的问题。从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程，其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。建议申请人参照美国注射剂协会（Parenteral Drug Association，PDA）及世界卫生组织等发布的关于技术转移的相关指南要求开展化学药创新药的技术转移工作，加强技术转移管理。对生产工艺、检测方法等的转移制定详细的转移方案，在转移过程中出现的偏差、OOS等建立相应的管理制度，做好研究工作的衔接。以上问题的产生均反映出申请人在药学研制环节质量管理的薄弱。目前针对药学研制环节的规范性要求尚无明确的技术标准，行业内药学研制过程中质量管理水平参差不齐、尺度不一，给药品审评及核查结论的判定带来一定影响。建议组织制定针对药学研究机构的质量管理规范以及相关要求，以提高药学研制环节的规范性，保证核查结果的判定有规可依。3.2 药品注册申请人与受托单位之间的职责不清按照《药品注册管理办法》，药品注册申请人取得药品注册证书后为药品上市许可持有人（MAH）。随着2019年《中华人民共和国药品管理法》的发布实施，药品MAH制度正式以法律的形式在中国建立。MAH制度下生产许可和上市许可实现分离，可更好地调动和发挥市场资源配置的主动性和灵活性，鼓励创新[12]。化学药创新药的上市许可就充分利用了MAH制度的红利，在提交上市申请时进行分段、多场地委托生产。中国现行MAH制度中对于MAH的资质，以及对药品研制、生产、经营与使用环节的安全、有效及质量可控负责作出了要求[13-15]。但在成为MAH之前，处于药品注册申请人的角色中，注册现场核查时仍然发现申请人与受托单位之间分段生产的职责划分不明，对委托生产的原料药或制剂的变更、偏差管理不完善，对委托单位的质量审计不充分等问题[16]。建议申请人通过细化质量协议的方式与受托企业约定质量责任，明确对委托生产过程中的偏差、变更、OOS、放行等进行审核的职责，加强对受托企业的现场审计，有效实现对受托企业质量管理体系运行情况的把控，落实主体责任，确保受托药品的质量。从核查角度，建议明确针对注册申请人分段委托生产的核查要点，在现场核查时予以重点关注。从监管角度，建议明确生产许可中对于分段、多场地委托生产的规定，统一境内外分段生产的要求，加强对多场地和委托生产的监管。3.3 GMP符合性的问题突出按照《药品注册管理办法》第四十七条，对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查（简称“上市前药品GMP检查”）。在对近3年114个化学药创新药的注册核查任务统计过程中发现，仅有26个（占比22.8%）在注册核查时同步开展了药品GMP符合性检查，发现存在主要缺陷的有10个。对于此种情况，各省检查机构开展GMP符合性检查的规则和尺度尚未统一。同时CDE对于注册现场核查通常仅要求开展静态核查，GMP符合性检查不开展或仅桥接判断，可能存在潜在风险。图4为注册现场核查中发现的GMP缺陷，共计946条，其中文件管理和质量控制与质量保证方面缺陷占比最高，分别为23%和21.6%；其次为设备、确认与验证方面的缺陷占比较高，分别为10.8%和8.8%。虽然注册现场核查过程中也会关注药品生产企业GMP的情况，但药品注册现场核查不是全体系的GMP检查。为了确保上市产品生产的持续合规，建议创新药申请人主动向当地省局提出上市前GMP检查的申请，在药品注册生产现场检查时同步进行药品GMP符合性检查。对在注册核查中发现的GMP缺陷在产品上市前应进行全面整改，并将整改情况报所在地省局。建议属地监管机构加强创新药上市后GMP符合性监督检查与抽样检验，强化监管力度。4结语研发环节是创新药生命周期的源头，药品的基本属性取决于研发质量，因而研发环节的监管也是国家药品生命周期监管的起点，药品注册申请人应首要履行好主体责任。质量管理体系不完善、与受托机构之间的职责划分不清以及存在GMP符合性问题等都可能影响创新药的安全、有效和质量可控等成药性指标。《中华人民共和国药品管理法》（主席令第31号）第六条规定了MAH的法律责任，即对药品研制、生产、经营以及使用全过程中的安全性、有效性和质量可控性负责。药品注册申请人取得药品注册证后即为MAH，应当按照我国法律法规，落实主体责任，明确与委托单位之间的职责，对质量体系管理进一步加强。参考文献详见《中国新药杂志》 2023年第32卷第12期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 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2023 年 6 月 16-19 日，2023 中国国际药物信息大会/DIA 2023 中国年会暨展览会在苏州国际博览中心举行。DIA 中国年会不仅仅是一场学术交流展会，更是一场聚焦全球医药研发未来的盛会。来自中国、美国、新加坡等药品监管机构以及全球 8 个国家的大型制药企业、CRO 机构、研发企业、临床医院等代表参加会议，围绕监管最新趋势进展、远程临床试验（DCT）实践经验、数字技术/AI 等先进技术驱动药物开发，RWD/RWE 支持监管决策、罕见病/儿科用药及先进治疗的可持续发展，实现精准、个性化医疗的新临床终点和方法的机遇和挑战等主题开展交流与讨论。大会期间，DIA 邀请媒体合作伙伴丁香园 Insight 采访了 DIA 中国顾问委员会主席、上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授，围绕「本届 DIA 年会的亮点」、「leading PI 的必备能力」、「Neotorch 研究最新成果」等话题展开了深入交流和对话。丁香园 Insight：作为 DIA 中国顾问委员会主席，您认为 DIA 这一平台的独特之处主要体现在哪里？陆舜：首先，DIA 的国际性和中立性是其一大特点。DIA 中国为我们提供了一个全球性中立的全生命周期药物研发学术沟通平台，借此我国可与包括美国、欧盟、新加坡、日本等在内的全球多个国家的药监机构，分享彼此最新监管实践和相互交换经验。第二点，DIA 是在中国食品药品国际交流中心（CCFDIE）的支持下举办的，CCFDIE 是国家食品药品监督管理总局（NMPA）直属的事业单位。多年来国家药监相关部门，通过 DIA 平台，将中国最新的监管实践与业界分享。另外，DIA 年会的一个独特魅力就是，它是由工业界主导、学术界参与的会议；而其它大多数学术会议都是由学术界主导、工业界参与。丁香园 Insight：今年您在 DIA 年会上参与了开幕式特别论坛「创新照亮中国药物研发未来」，会议开幕到现在，有哪些您觉得很好的前沿话题或会议亮点，请和大家分享一下？陆舜：我认为开幕式的三个主旨演讲都令人印象深刻。首先，国家药品监督管理局科技和国际合作司司长秦晓岺在题为《中国药监实施监管科学和国际化进程促进药物创新研发》的演讲中，介绍了近年来我们国家监管科学的改革和进步。这一点非常值得关注。他山之石，可以攻玉。紧接着，美国 FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）主任 Peter Marks 医学博士的演讲题目是《FDA 实施监管创新现代化促进先进治疗药物开发》，为我们分享了值得借鉴的美国的实践经验。第三个开幕式主旨演讲者是中国科学院邵峰院士，他以「利用细胞焦亡提高抗肿瘤免疫活性」这一实际案例展示了从基础研究到转化为可能的药物的策略选择。让与会者对药物靶点选择、临床试验设计等研发策略的优化有了更具象和深刻的理解。我本身也是一名肺部肿瘤的研究者，对此格外感兴趣，听了这一精彩演讲感到受益匪浅。丁香园 Insight：近年来，在持续的创新鼓励和日益改善的临床试验环境刺激下，各类多中心、高质量的临床试验项目如雨后春笋般在国内开展，也造就了一大批优秀的 leading PI。请问，根据您多年的资深经验，要成为一名优秀的临床试验项目 leading PI，应掌握哪些关键的能力？陆舜：首先需要注意，优秀的 leading PI 与医术高超的医生是两个不同的概念。一名医术高超的医生未必能成为优秀的 leading PI，但一名优秀的 leading PI 一定是一名医学专业技能水平高超的医生。因为只有具备了扎实的专业知识，这样的 leading PI 才有可能设计出严谨、出色的临床试验。事实上，不同机构的很多医生学者共同完成一项临床试验，就好比一个工厂的不同部门共同努力推出一件产品，确保沟通协调顺畅产品才能如期问世。因此，优秀的 leading PI 还要具备良好的组织协调能力。此外，优秀的 leading PI 需要博学多识、跨专业掌握更多知识。比如，优秀的 leading PI 要能够对临床试验的统计分析结果的合理性进行评估，还要对转化医学有一定程度的理解和实践经验等等。丁香园 Insight：据悉，您主导的 Neotorch 研究是全球首个抗 PD-1 单抗用于 NSCLC 围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗公布达到无事件生存期（EFS）阳性结果的 III 期临床研究，其阶段性成果在全球备受关注和认可。请问，您认为这项研究对中国而言，具有怎样的意义？陆舜：近年来，在肺癌治疗领域，我们团队已有 10 余项牵头临床研究成果获批新药以及新适应证上市。这里面既有同类型药物的「跟跑」，也有真正意义的原创性成果。在原创成果中，我一直感到比较自豪的就是中国首个批准上市的以 PD-1 为靶点的国产单抗药物——特瑞普利单抗的 Neotorch 研究。Neotorch 研究开创了全球首个「3+1+13」NSCLC 围手术期治疗模式，将免疫治疗贯穿术前新辅助和术后辅助治疗。结果显示，在化疗基础上联用特瑞普利单抗能够显著延长 NSCLC 患者的 EFS，2 年 EFS 率远超单纯化疗，数据表现优于已报道的其它类似 III 期研究，不仅彰显了中国原创研究的强大实力，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。作为迄今为止中国最大样本的 NSCLC 围手术期前瞻性 III 期临床研究，Neotorch 更贴近中国临床实践。2023 年 4 月，NMPA 已受理特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗并本品单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除 III 期非小细胞肺癌的治疗的新适应症上市申请。值得一提的是，从 Neotorch 研究中，我们再次深刻地认识到，研究者尤其是 leading IP 对靶点的认识一定要足够深刻。正是因为我们对靶点的认识达到了几乎跟国际最高水平不相上下，所以才能够成功实现药物的转化，并与国际上其他类似药物同时获批，从而抢得市场先机。 关于 DIADIA 是一个全球化、跨学科的国际性学术组织，在中立的环境中，融合医药研发领域全行业的意见领袖，探讨当前研发的技术问题，提升专业能力，以及催化行业共识，在全球医药研发领域享有很高的声誉。