Berg Pharma LLC

每个理想主义的年代，人们只需要一本书、一场爱情，即可奔赴远方。记录福泰制药（Vertex）传奇创业史的《十亿美元分子》，在中国出版适逢创新药的初起年代，Biotech的海归科学家和热血青年人手一本，都憧憬着美好的未来。现在，理想基本被浇灭了。福泰制药最初尝试通过解析FK-506的靶点蛋白FKBP来设计选择性更强的靶向分子，并忽悠日本人投资3000万美元，最终这个潜在十亿美元分子未能成功，创始人博格也未能熬到天亮，与乔布斯一样，“在自己亲手创立的公司被逼退休”。然而，福泰制药的结局仍然是Biopharma，创新环境足够宽松，给22年的时间来产生首个十亿美元分子，给29年的时间来正式摆脱亏损。无论22年或29年对中国Biotech都是不可能的奢侈。在现有条件下，国内创新药市场无法产生十亿美元分子，Biotech依靠产品销售，不是盈利撑不起，而是买彩票更有性价比。福泰制药绕开所有竞争拥挤的赛道，是差异化创新的最理想标杆。4月中旬，福泰制药49亿美元布局IgA肾病，非阿片类止痛药VX-548申报上市冲击千亿美元市场，均在未满足临床需求领域掀起巨浪。福泰制药超越BMS，跻身千亿美元市值俱乐部不是没有原因的。福泰制药作为伴随中国创新药成长的模板，我们对其了解越多，越感到绝望。福泰制药临床产品组合01 一长串失败按照我们的经验，福泰制药是活不下来的，其成长过程充斥着一长串失败。福泰制药成立于1989年，仅有一个“基于结构设计分子”模糊理念，创始人博格迎合华尔街喜好，以讲故事来融资及聚拢科学家团队，让这家Biotech显得更加不靠谱。首个开发项目扑街。免疫抑制剂FK-506是一种天然产物但副作用很强，福泰制药希望合成出一种具有较小毒性的新分子，却找错靶点，后来基于正确的靶点蛋白设计合成VX-563，由于毒性太高，最终项目于1995年正式中止。前两款上市产品扑街。HIV药物安普那韦和福沙那韦分别于1999年和2003年获批上市，但商业化未成功。安普那韦1995年2月正式进入临床，这是福泰制药成立6年后首个进入临床阶段的分子，项目推进缓慢，在同类药物中第5个获得批准。2008年，福泰制药彻底退出HIV领域。终于等来重磅产品，还是扑街。治疗慢性丙肝的特拉匹韦于2011年上市，当年收入9亿美元以上，使公司首次实现短暂的盈亏平衡，2012年销售峰值11.62亿美元，终于产生首个十亿美元分子，但由于吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神药，特拉匹韦的生命周期被快速终结，2014年收入仅有0.2亿美元。福泰制药IPO募资仅2700万美元，早期研发的不确定性，加上时运不济，坟头草本已三尺，但创新环境总是给机会。福泰制药前后10次累计融资25亿美元，反讽的是大部分依靠“看上去很美但最终失败”的管线来讲故事。福泰制药还通过逾30次BD来弥补资金或管线的断档。终于熬到春暖花开。首款治疗CF（囊性纤维化）的药物Kalydeco于2012年获批上市，随后公司快速迭代，陆续推出升级的二联疗法Orkambi和Symdeko，以及三联疗法Trikafta，可覆盖患者比例从5%提升至90%。福泰制药2018年净利润21亿美元，同比增长约700%，正式进入稳定盈利期，此时距公司成立已过去29年，距博格退休已过去10年。当时CF治疗完全处于空白，是福泰制药能够成功的一块基石，而罕见病药物的合理定价是另一块基石，三联疗法Trikafta年治疗费用高达30万美元，而且大概率终身服药。Trikafta在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元。没法借鉴，唯一能借鉴的可能是BD。中国Biotech只剩对外BD一条坦途。02 差异化最理想标杆为深入理解福泰制药的高度差异化研发布局，我们来看其本月的两个大动作。4月11日，福泰制药宣布以49亿美元收购Alpine，获得的核心管线Povetacicept为一款突变TACI-Fc融合蛋白，与荣昌生物泰它西普为同类药物，目前该药进展最快的适应症为IgA肾病，预计2024H2将启动III期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。Povetacicept的IgA肾病临床II期取得积极数据，80mg组患者的蛋白尿得到有临床意义的改善，在36周时，UPCR（n=6）比基线降低64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。据华创新药，IgA肾病患病人数，美国约为12-15万人，中国约为500万人，患者群体庞大。IgA肾病一般发病于35岁以下人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿。IgA肾病病人相较于其他慢病病人年轻，并且肾衰风险极高，相较是有支付能力保障的高价值赛道，超过80%的确诊患者年龄为18~44岁，表现出接受创新疗法的强烈意愿。IgA肾病还可能影响青壮年生育能力，患者对安全有效的治疗方法具备积极的支付意愿。在nefecon和sparsentan分别于2021年、2023年在美国加速获批之前，IgA肾病缺少可逆转肾功能衰退的新型靶向药物。中国在IgA肾病领域布局最强的Biotech信瑞诺医药（2023年7月报道），今年1月被诺华制药全资收购。4月18日，福泰制药宣布递交非成瘾性高效镇痛药物VX-548滚动上市申请，其意义重大，可能带来一场医学革命。2020年美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿，疼痛市场有潜力成为下一个减肥药市场。据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。VX-548是一种选择性钠离子通道NaV1.8抑制剂，与阿片类药物不同，其不作用于大脑，只对周围神经起作用，因而有望避免成瘾。国内Nav1.8抑制剂布局，进展较快的是恒瑞医药HRS4800，处于临床II期，济民可信JMKX000623处于临床I期。费米子科技/健康元FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，去年10月向CDE递交IND申请。03 有没有创新的土壤这个周末，神州细胞年销售额17.8亿元的重组八因子卷入注水疑云，从而让国产创新药2023年明星单品仅剩一根独苗——艾力斯三代EGFR抑制剂伏美替尼。神州细胞财报被发现2023年捐赠药品及资金合计达到4亿元，重组八因子产品安佳因上市后，公司与公益组织合作，实施从资金到药品的全方位患者援助。神州细胞在财报经营风险里也提到“医药企业通常面临更为复杂的业务合规要求，内容涉及学术会议、慈善捐赠、市场推广、商业流通等，风险存在于商业贿赂、税务、药品质量安全及环保等多个领域。”据健识局调研发现，在很多地区，“安佳因”打着“零自付”的口号，通过多项额外援助抢占市场，血友病患者基本不用自己花钱。如果捐赠金额与销售收入比例挂钩，慈善捐赠的性质将变得可疑。无论如何，Biotech的创新药单品在2023年普遍遇到销售瓶颈。随着创新药商业化在今年大爆发，前景将更不乐观。2023年首次申报上市的国产创新药数量为65个（不含疫苗和中药），远超往年20余项NDA数量。根据新药上市审批周期，这65款国产创新药大部分有望于2024 年逐步上市。此时，对照海外经验，可能要思考我们到底有没有支持创新药进一步发展的土壤？再生元1991年上市时也被认为是一家荒唐的公司，成立仅3年，就带着正确的故事冲进了资本市场：他们在研究最时髦的疾病——阿尔茨海默病。长达20年无产品销售，2008年首款药物列洛西普终于获批上市，但商业化并没有成功。福泰制药、再生元的成长过程充斥着混乱与泡沫，在长时间内都不是靠谱的企业，但这正好说明创新不能被计划，在本质上应由市场自发进行创新资源配置。没法借鉴。未盈利科技企业IPO，需要充分论证持续经营能力、披露预计实现盈利情况。如果具备持续经营能力，还有IPO的紧迫性吗？福泰制药、再生元的成功，还说明生物科技的创新规律是，超级大单品要为既往无数的失败买单，也要支撑下一波可能失败无数次的研发，大单品合理定价，才能形成创新循环。福泰制药、再生元的经历，也从侧面解释为何国内创新药企必然卷？因为没有时间、资金让你反复试错，fast-follow策略风险更低、效率更高，先活下来再说。只做me-too药物，也能基本满足临床需求，我们的企业分享海外生物技术外溢的正外部性，既省钱又没有风险，多好。但脖子还好吗？

寒冬之下，创新药企业的资金来源出现了新的变化。医药魔方数据显示，2023年中国创新药企业通过项目BD获得的首付款总额到达210.21亿元，首次超过IPO渠道募资总额，并且是后者的近两倍。这与3年前的情况形成了鲜明的反差：2020年，中国创新药IPO募资总额达781.5亿元人民币，为BD首付款总额的约13倍。这样剧烈的融资境况反转，令人喜忧参半：喜的一方面是中国真正具有创新实力biotech的韧劲儿，没有埋没于一时的困窘环境，找到蓄力的资金和资源。更喜在，中国医药创新生态系统的迭代，中国的医药创新越来越融入全球的创新支持生态，更不被外部大环境的涨跌左右，更加坚韧。忧的是，IPO及二级市场融资仍然是中国Biotech核心的发展驱动引擎，需要更快回暖，对于二级市场投资人，无法参与中国Biotech创新发展过程，也会是巨大的遗憾和损失。融资不利，BD风起回顾过去四年，中国创新药融资结构发生巨变。注：数据基于医药魔方InvestGo数据库和Nextpharma数据库-医药交易模块整理获得具体来说，2023年，中国创新药BD交易共228起，总交易额为2,660.90亿人民币（美元折算），首付款总额达210.21亿元人民币，同年15家新上市创新药公司IPO共募资111.2亿人民币，一级市场（含IPO前战略投资）biotech融资总额约310亿元人民币。也并不只是国内创新药企IPO走低，过去两年，美股生科板块IPO窗口同样大幅关闭。据Fierce Biotech统计，2022~2023年，美股仅有38家biotech实现上市，而这个数字在2020~2021年是179。BD风起固然是IPO收紧客观环境下的无奈，但也说明，经历过这一遭环境动荡的中国创新药，在一二级市场融资环境动荡之际求变求生，逐步形成一个以BD交易为核心、biotech与pharma相循环的产业生态系统，补充行业发展驱动力。医药魔方NextPharma数据库统计了2023年以中国（含港澳台）公司或科研机构为转让方的BD交易：受让数量TOP10大多为国内外big pharma，跨国MNC如阿斯利康、GSK、BioNTech，国内头部药企如华东医药、华润生物、健康元等；转让数量TOP10中则有7家是2016年~2020年成立的biotech。2023年中国创新药企或科研机构转让数量排序注：1）本数据基于医药魔方Nextpharma数据库-医药交易模块整理获得；2）交易类型包括：合作、许可、投资、收购、期权（下同）这和2020~2021年的情况相比有所不同：当时活跃的转让方大多为晶泰科技、英矽智能、成都先导这样的专业药物发现服务提供商，或者药明生物等CRO/CDMO公司，biotech似乎独立于外。2020年和2021年中国创新药企或科研机构转让数量排序可见，2023年，更多biotech参与到产业交易之中，转让数量TOP10中有4家biotech：和铂医药、迈威生物、映恩生物和宜联生物，都是就自身管线或产品开展交易。举两个例子：和铂医药和映恩生物，前者已于2020年港股上市，主打全人源抗体转基因小鼠平台及单抗，后者同年成立，聚焦双特异性抗体及ADC药物。2020年至2022年，和铂医药就自身管线与艾伯维、华兰生物、阿斯利康等达成合作，2022年开始，和铂医药一方面继续开发管线，另一方面孵化子公司诺纳生物，以自身独特技术平台对外授权合作，最近的一笔交易是将管线HBM9033授权许可给Seagen，总交易金额11.03亿美元，首付款5300万美元，并且得以接触MNC头部公司辉瑞。凭此，和铂医药2023年录得1.3亿元人民币净利润，2022年同期亏损近10亿元人民币。（详见：翻盘的Biotech，预盈利1.3亿元）映恩生物则在2023年达成6次BD交易，其中3次是将自身平台技术授权许可给Adcendo，其余3次交易中，主要是将自身管线BD1303、DB-1311和DB-1305授权许可给BioNTech，以及与百济神州达成合作协议，共同推进ADC管线针对实体肿瘤的治疗研究，获得最高13亿美金，以及未来潜在销售额的比例提成。BD只是补充，IPO需要回暖尽管2023年BD的情况令人欣慰，成为了资本寒冬中支撑中国创新药继续向前发展的补充力量，但IPO和二级市场仍然需要回暖。以美国生物医药行业为参考，尽管整体上形成一级市场融资、IPO和BD交易“三轮驱动”，但不得不说，IPO及后续在二级市场的再融资，才是支撑biotech持续发展，甚至长成Biopharma的必选项。不妨想想从biotech进阶至biopharma的一代传奇——安进，当年由首任CFO及第二任CEO Gordon Binder在资本寒冬中带领安进逆势达成的首日破发IPO为安进保住了关键创新火种：IPO募资，成为了安进生存的关键一役，这避免了精简成本裁掉一大批优秀的科学家。而免于被裁的科学家之中，就有一位“林福坤”（英文名：Fu-Kuen Lin）他顶住压力继续研发EPO（促红细胞生成素）并成功上市，成为了安进第一个生命阶段的“摇钱树”。（详见：从亏810万美元到年入36亿美元，一个外行如何让安进起死回生？| 魔方充电）再比如福泰制药：创始人博格从默沙东辞职，基于“理性设计药物”信念创立福泰，并召集了一群同样狂热的科学家。不过，福泰之所以能够挺过上世纪90年代泡沫破灭后残酷的生科环境，关键还不在科学，而是选择尽早上市，通过后续再融资不断“造血”，支撑福泰第一款自主研发药物正式上市之前的十年。其中重要的一点是，尽管积极寻求BD，但博格和奥德里奇更重视上市后再融资这个渠道。1993年，福泰以共享抗艾滋病候选化合物的代价让药代动力学研究力量较强的宝来惠康推进相关试验，以更快更便宜地得到数据，博格和奥德里奇在宣布此项合作的第二天就提交了快速募股申请，趁此利好消息在当时制药与生物技术板块动荡之中筹集到6200万美元。1996年底，福泰解析出丙肝病毒蛋白酶晶体结构，次年3月以每股45.5美元的价格融资1.57亿美元。2000年，福泰与诺华合作开发激酶，总共可以拿到最高8亿美元，这一消息刺激福泰股价飙升，博格和奥德里奇抓住机会，发行5亿美元可转债融资。在资本寒冬中，BD能够提供资源和资金补充很美好，但是BD也是一路“命运多舛”，回顾全球制药业发展历史，真正成功通过BD将药物一起研发带上市变成“重磅炸弹药”还是凤毛麟角，回顾美国纳斯达克生科板块的历史可以看到，IPO及二级市场持续的再融资，以及后续的并购整合，才是把Biotech养成“参天大树”的核心路径。好消息是，2024年1月，美股生科板块回暖信号：CG Oncology和ArriVent两家biotech相继完成较大规模IPO，净收益共计5.55亿美元，而且，CG Oncology上市首日股价翻番，开盘价为每股19美元，收盘价则为37.17美元。另外，专注开发代谢性疾病（包括2型糖尿病和肥胖症）基因疗法的 Fractyl也在近日提交了IPO申请，计划募集近1亿美元。在期待国内创新药IPO随之回暖的同时，也相信，经历过寒冬磨炼、学会”两条腿走路”的biotech，能够更加从容和成熟地面对环境起伏，找到自身的发展之道。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

从白手起家，成立后30年内，就打造出年销售额超过10亿美元的分子，市值达到450亿美元，位列世界药企前30强，这就是制药界的现象级黑马——福泰制药Vertex Pharmaceuticals）。其创始人乔舒亚•博格更是放弃了人人趋之若鹜的世界名企默沙东高管的位置，并自立门户和默沙东成为竞争对手。畅销书《十亿美元分子》讲的就是乔舒亚•博格的故事。今天让我们走近这家颇具传奇色彩的制药公司和它的创始人乔舒亚•博格。制药理念革新者乔舒亚•博格博士毕业于哈弗大学化学系，随后就职于世界知名药企默沙东，35岁时候博格成为默沙东基础化学部的高级主管，当年的默沙东每年有10亿美元研究经费。身居高位，拥有当时世界屈指可数的最强科研力量，人们以为博格会在默沙东大师拳脚，但是他出人意料的选择离开默沙东。博格离开的原因是制药理念和默沙东出现了分歧。当时，全世界的药物研发还延续着传统的“组合化学”方法，即通过大量合成、大量测试、广泛筛选的方法来搜寻新药。从今天的视角来看，这种依靠穷尽所有排列组合可能的方式，找到能够作用于特定靶点的药物，无异于大海捞针，既费时、费钱又费力。而博格则是想以一种新的基于结构的药物研发方式来打造他的十亿美元分子。随着解析蛋白质结构的技术手段逐渐成熟，生物学家们已经可以依靠分子结构来推算其功能，结合计算机的快速分析与推演，轮上可以迅速还原药物分子在蛋白质分子上的靶点的作用过程，从而理性地设计药物。为了能够实践自己超前的理念，博格选择放弃当前的光明大道，而是选择去走一条充满未知的道路——自立门户。有心栽花花不开 无心栽柳柳成荫1989年，在离开默沙东之后，博格就成立了福泰制药，一个完全按照自己药物研发理念的公司。但是这个初创公司开局仅有1000美元的风投资金和十余名科学家，每周却要烧掉近10万美元，并且初期没有任何科研成果。博格将公司第一个上市产品希望放在免疫抑制剂的研发和升级上，当时器官移植因为能够给患者第二次重生的几乎，被认为是现代医学奇迹，该技术在20世纪90年代趋于成熟并迅速发展。器官移植中，最棘手的就是如何解决移植后引发的免疫排斥的问题，因此各大药企便争相研发免疫抑制剂。博格在是其中一员。博格选择重新设计免疫抑制剂FK-506——一个在抗排异方面有着奇效但却表现出强烈毒性的药物。博格看到了FK-506的潜能，他想要通过降低毒性，来使其成为完美的免疫抑制分子。此时，博格的竞争对手是肝移植之父斯塔泽、化学生物学先驱施瑞伯，还有美国科研实力最强的，他的老东家——默沙东。美国记者巴里•沃思（Barry Werth）在福泰成立之初便住进了福泰制药成员家中，就是为了见证博格能否成功。这位记者就是后来《十亿美元分子》一书的作者。然而博格和他的福泰制药失败了，FK-506的研究进程不仅落后于竞争对手施瑞伯，而且从根本上，他们最初猜想的FK-506的作用靶点FKBP-12被施瑞伯证明是个完全错误的方向。但是好在福泰的另一款药物艾滋病抑制剂项目获得了成功，并依靠这款药物，帮助福泰获得了投资人和市场的信任。原本福泰制药并不打算进行抗艾滋研究，因为整个领域在当时非常躁动，博格不想因为投机而开展研究。然而在科学家的自行研究中，他们发现了希望，因此博格同意启动了抗艾滋项目。这个意外的转型也促成了福泰第一款上市药物。在投资人疯狂的时候融资博格不仅在科学研究理念上独树一帜，在金融领域也有独特的见解。在福泰制药成立之初的1990年是生物医药股份的悲惨年，道琼斯触底10点内最低点，雅培卖掉安进所有股票，罗氏以21亿美元的资金收购了现金流断裂的基因泰克60%的股份。福泰制药研究成果没有太大的进展，只能寻求投资人进行投资或者IPO两条路可以走。博格认识到医药行业具有明显的融资周期性，他提出一定要在市场乐观投资人疯狂的时候融资，而不是在自己缺钱的时候融资，当市场发现公司缺钱同时市场环境很悲观时，市场对企业的惩罚力度也在加大估值进一步下跌，就更融不到钱。直到1991年，福泰制药才迎来机会。安进的GM-CSF1991年2月获批，股价暴涨市场对药物的销量有着很大的期待，股价突破100美元，市值超过了45亿美元，随后持续增长，最后飙升到2年前的9倍，这个事件意味着华尔街对制药开始充满期待，当时的口号甚至是“寻找下一个安进”。另一个信号是，成立仅3年的再生元成功上市，并且市值高达22美元，筹集了原计划2倍的资金，9900万美元。前几年上市的医药公司需要有进入临床的药物才可能IPO，而现在成立不久的公司都纷纷上市。这些迹象表明华尔街的钱吸引到了高风险的生物领域。机会来了，1991年，福泰就想借助包装FKBP-12靶点来完成上市融资，但是市场没有想象的乐观。投资人表示不愿意为一个还没有进入临床阶段就估值上亿的公司付钱。最后，原本打算以18-20美元上市的福泰制药以9美元的价格上市，最终只融到了2700万美元，但好在顺利上市了。虽然FKBP-12靶点开发失败，但是由于市场的狂热，上市后的福泰制药股价不跌反升。安全度过新手村的福泰制药，开始了自己的快速崛起之路。总结博格在大海捞针的制药模式下，走出了通过主动设计分子结构来制药的新模式，这也是福泰制药成功的基础。此外，博格对于资本市场的了解，也是福泰制药从一个临床阶段小药企，迅速成长为一个制药巨头的关键因素。福泰制药的成功证实了，对于一个药企来说，成功的因素不仅仅包括对制药创新的追求，还包括对行业周期和资本市场的洞察力。参考来源：1.https://zhuanlan.zhihu.com/p/614655201?utm_id=0https://baijiahao.baidu.com/s?id=1628043460620525058&wfr=spider&for=pc本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····