Syntex Corp.

作者｜零星 自身免疫疾病（AID）是指机体免疫系统对自身组织或细胞的攻击所引发的一类疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病等。 随着科学研究的深入发展和治疗方法的创新，自免并购活动在过去几十年中不断增加，推动了行业的快速发展。本文简要梳理！   01   自免并购的早期阶段: 20世纪末期 20世纪末期，各大生物技术和制药公司开始认识到自身免疫疾病治疗市场的潜力，虽然这一时期行业内相关的并购活动相对较少，但仍为后续蓬勃发展的市场以及并购活动的发展奠定了一定基础。 这一时期重要的并购案包括： 53亿美元：罗氏收购Syntex（1994） 罗氏（Roche）以53亿美元收购美国生物技术公司Syntex，帮助罗氏加强了在风湿性关节炎和其他自免疾病治疗领域的产品组合； 图2：《芝加哥论坛报》报道罗氏收购Syntex的新闻 820亿美元：辉瑞收购Warner-Lambert（1999） 辉瑞（Pfizer）以约820亿美元的价格收购了Warner-Lambert。这次并购虽然主要是为了取得著名的降胆固醇药物立普妥（Lipitor），但也极大增强了辉瑞在自身免疫疾病药物开发方面的实力。 图3：《华盛顿邮报》辉瑞收购Warner-Lambert的新闻 赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）成立（1999） 1999年，赛诺菲（Sanofi）和霍诺（Hoechst Marion Roussel）合并成立了赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis），这次合并使赛诺菲在自身免疫疾病治疗领域拥有更强的研发能力和市场份额。 图4：赛诺菲（Sanofi）和霍诺（Hoechst Marion Roussel）的相关报道 160亿美元：Amgen收购Immunex（2001） 在这一时期，还有一个典型的收购案例，2001年，Amgen以160亿美元收购Immunex，获取了其重磅药物Enbrel（依那西普）。Enbrel是一种抗肿瘤坏死因子（TNF）药物，主要用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫疾病。这次收购不仅使得Amgen在免疫疾病治疗领域的地位显著提升，也为其带来了可观的财务回报 。 图5：Nature Technology网站对Amgen收购Immunex的报道 图6：Amgen官网新闻 自身免疫领域（自免领域）的并购案反映了生物技术和制药行业的整合趋势这些并购案不仅加速了自身免疫疾病治疗药物的开发和上市，也推动了生物技术和制药行业的整合和创新。通过并购，这些公司能够获取更多的资源、技术和市场，进而提升其竞争力和市场地位。   02   自免并购的汹涌浪潮：2015~2020 进入21世纪第二个十年，自身免疫疾病治疗市场迅速扩展，生物技术的进步和新疗法的开发推动了大量并购交易。 这十年间，若干生物技术和制药公司纷纷加入并购浪潮，自免领域并购案例如雨后春笋般涌现，时常占据医药行业新闻头条，引起国内外众多关注。 210亿美元：AbbVie收购Pharmacyclics（2015） 2015年AbbVie以210亿美元的价格收购了Pharmacyclics，通过本次收购，Abbvie获得了Pharmacyclics的于治疗多种血液系统疾病的药物Imbruvica（依鲁替尼）。虽然Imbruvica主要用于癌症治疗，但其研究成果为自身免疫疾病治疗提供了新的思路，并增强了AbbVie在免疫学领域的研发能力 。 图7：AbbVie官网并购内容 72亿美元：Celgene收购Receptos（2015） Celgene以72亿美元收购Receptos，主要是为了其在研药物Ozanimod，这是一种用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎的S1P受体调节剂。Ozanimod的开发成功使Celgene在自身免疫疾病治疗领域的布局更加完善 。 图8：Market Screen对此次并购的相关报道 25亿美元：Sanofi收购Synthorx（2019） 2019年，Sanofi收购Synthorx。Sanofi以25亿美元收购了Synthorx，获取其以工程化IL-2为基础的免疫治疗技术。Synthorx的技术平台旨在增强免疫系统的选择性，开发新型治疗方法来治疗癌症和自身免疫疾病，进一步拓展了Sanofi在免疫治疗领域的产品线 。 图9：Sanofi官网对此次并购的说明   03   自免并购继续升温：近五年情况 再把视野转向2020年至今，我们可以直观地看到，在过去的几年中，自身免疫领域的并购活动继续升温，主要驱动力包括对创新疗法的需求、企业间的战略整合以及资本市场的支持。 3.1亿美元：Novartis收购IFM Therapeutics的自身免疫部门（2020） 2020年，Novartis收购IFM Therapeutics的自身免疫部门。Novartis以3.1亿美元的价格收购了IFM Therapeutics的自身免疫资产。这些资产包括多个用于治疗自身免疫疾病的小分子药物，旨在通过靶向炎症信号通路来调节免疫反应，极大地增强了Novartis在自身免疫治疗领域的研发能力。 图10：Fierce Biotech网站对此次收购的报道 390亿美元：AstraZeneca收购Alexion Pharmaceuticals（2021） 2021年，AstraZeneca收购Alexion Pharmaceuticals。 AstraZeneca以390亿美元的价格收购了Alexion Pharmaceuticals，这是近年来规模最大的并购案之一。Alexion是开发罕见病和自身免疫疾病治疗药物的领导者，其主要产品Soliris和Ultomiris用于治疗一系列罕见的自身免疫疾病。这次收购使AstraZeneca在免疫学和罕见病领域的地位显著提升。 图11：Pharmaceutical Technology网站对此次并购的报道 自2019年受到COVID-19新冠疫情的影响，资金短缺与市场不确定性、监管审批延误、临床试验停滞、供应链中断、战略优先级变化等多方面的影响和挑战，制药和生物技术行业相关自身免疫疾病领域的并购活动相对减少，但是趋势仍不容忽略。   04   自免并购案屡见不鲜的2024年 让我们目光再转回到2024年，截至五月底，自免相关的并购、收购案例屡见不鲜，并购活动呈现活跃态势。这里聚焦几个比较典型的案例： 2.5亿美元：Novartis收购Calypso Biotech（2024.01） 1月，Novartis以2.5亿美元的价格收购了Calypso Biotech，这家公司开发的CALY-002针对IL-15，用于治疗乳糜泻和嗜酸性食管炎。Novartis计划利用该产品针对多种高未满足需求的自身免疫病适应症进行开发。 图12：European Biotechnology网站关于此次并购的报道 Regeneron收购2seventy Bio的肿瘤和自身免疫资产（2024.04） 4月，Regeneron收购了2seventy Bio的肿瘤和自身免疫资产，并成立了新的研发部门Regeneron Cell Medicine。此次收购包括雇佣了2seventy Bio的160名员工，初步将重点放在CAR-T和CAR-NK疗法的开发上。 图13：Regeneron官网对此次收购的相关内容 Eliem Therapeutics收购Tenet Medicines（2024.04） 同月，Eliem Therapeutics收购了Tenet Medicines，其主要资产是抗CD19抗体TNT119，潜在适应症包括系统性红斑狼疮（SLE）和免疫性血小板减少症等。此次收购使Eliem能够扩展其在自身免疫疾病治疗领域的产品线。 图14：Eliem官网对此次收购的相关内容 强生收购Numab、Ashahi Kasei Corporation收购Calliditas（2024.05） 本文开篇就已经提到，今年5月强生并购Numab，同时五月还有几起自免领域相关的并购案，就在强生并购案的当天，日本化工企业旭化成（Ashahi Kasei Corporation）也宣布准备以10.6亿美元收购瑞典生物技术公司Calliditas Therapeutics，本次收购后，旭化成将获得Calliditas的Nefecon（用以治疗IgA肾病）等。 图15：Ashahi Kasei Corporation公司对本次收购的相关内容   写在最后   随着2024年下半年的到来，预计自身免疫领域的并购活动将继续活跃。 各大生物科技和医药公司将继续通过战略性收购和合作，寻求在自身免疫疾病治疗领域的突破和创新。这些并购活动不仅有助于提升公司在市场上的竞争力，还将加速新疗法的开发和商业化进程，为患者带来更多的治疗选择和希望。 参考资料： [1]强生官网；Numab官网；Amgen官网；AbbVie官网；Sanofi官网；Novartis年报；Regeneron官网；Eliem官网 [2] Switzerland’s Roche Holding Ltd. agreed to buy Syntex Corp. for $5.3 billion [3] Pfizer Bids $82 Billion for Warner-Lambert [4] Amgen's big-ticket play for Immunex [5] Novartis ponies up $310M for IFM Therapeutics’ inflammation-focused unit [6] Novartis AG to buy immunology specialist Calypso Biotech BV [7] J&J to Acquire Rights to Investigational Bispecific Antibody 10.12日，深圳；BiG第二届自免研讨会 8:50-8:55 联合主办方致辞 张  战：卫光控股董事长、卫光生物董事长 8:55-9:00 联合主办方致辞 涂   欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 9:00-9:30 Keynote—炎症免疫检查点与AI驱动药物研发 陈有海：美国医学与生物工程院士、欧洲科学院院士、深圳理工大学药学院院长 9:30-10:00 Keynote—临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 10:00-10:25 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章   宇： 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁 10:25-10:50 茶歇 10:50-11:40 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作背后的故事？ 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人 徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人 邓天敬：炎明生物联合创始人/CEO 靳照宇：明济生物董事长兼CEO 朱向阳：华奥泰生物总经理 周潇薇：松禾资本董事总经理（主持） 11:40-12:30 Panel：从肿瘤转战自免，创新疗法（CAR-T/CAR- NK/双抗/ADC/PROTAC等）如何选择适应症，不同modality各自开发优势及挑战，在哪里？未来有哪些新靶标值得关注？ 范晓虎：湾岛细胞创始人/CEO 花海清：映恩生物研发副总裁 冯   焱：领泰生物创始人/CEO 张   雷：深圳湾实验室特聘研究员 卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事（主持） 12:30 闭幕致辞&研讨会主持 李  圆：BiG秘书长 12:30-14:00 午餐&参观&自由交流 ● 深圳医学科学院（SMART）、卫光生命科学园、湾有引力（光明生物医药创新中心） 报名入口  PS：免费席位有限，均为审核制 观众门票：0元 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摘要：接种疫苗是预防各种传染病最效益的方法。与传统疫苗相比，新一代疫苗，尤其是重组蛋白或合成多肽疫苗更安全，但免疫原性低于灭活疫苗。疫苗的免疫原性可以通过添加适合的佐剂来增强，这就是佐剂在疫苗开发中非常重要的主要原因。几种新型人乳化剂疫苗佐剂(MF59、AS03)已被批准用于临床。本文综述了乳化佐剂的研究进展，重点介绍了其作用机理，展望了疫苗乳化佐剂的发展前景。 1.前言 佐剂是一种非特异性免疫增强剂，当与特异性抗原同时或预先注射到体内时，它可以增强对目标抗原的体液免疫或改变免疫反应的类型。佐剂长期以来被认为是增强灭活流感疫苗免疫原性的有效手段。佐剂可以增强疫苗的免疫应答。与没有佐剂的相同剂量的疫苗抗原相比，定量佐剂增强导致抗体反应增加。一种被称为抗原剂量保留的效应意味着使用更小剂量的抗原可以产生类似的免疫反应。 表1. 乳化佐剂的主要组成 根据其组成，乳化佐剂可分为基本型和复合型。基本类型包括油包水(O/W)和油包水(W/O)乳剂(表1)，复合类型包括油包水(W/O/W)和油包水(O/W/O)乳剂。根据乳状液液滴的大小，乳状液可分为普通乳状液、亚微乳状液和纳米乳状液。 虽然W/O乳状液和O/W乳状液都具有较强的佐剂作用，但O/W乳状液的安全性和耐受性更好。此外，从配方的角度来看，W/O乳剂需要抗原溶液在水中与油相乳化。O/W乳剂的优点是：抗原溶于水再与预先形成的乳化佐剂混合，因此，抗原和佐剂可分开储存，并在给药前在使用时组合。这是对于的COVID-19肺炎大流行预防计划是特别重要的，因为它允许储存大量佐剂，然后，它们可以很容易地与任何新出现的大流行毒株制备的抗原混合。 乳化佐剂的作用机制尚不完全清楚，但最近免疫生物学研究的进展揭示了佐剂作用的几种潜在机制。根据现有证据，免疫佐剂通过以下一种或多种机制引起免疫反应: 1）在注射部位持续释放抗原(储库效应);2）上调细胞因子和趋化因子;3）招募免疫细胞到注射部位;4）增加抗原摄取和呈递到抗原呈递细胞(APCs);5）APC细胞的激活和成熟(主要组织相容性复合体MHC II的表达增加和共刺激分子的表达);6）APC加工和暴露于抗原;7）促进APC向引流淋巴结迁移;8）成熟APC向引流淋巴结迁移，并与抗原特异性B/T淋巴细胞相互作用，激活强效抗体产生或细胞因子分泌。 2.乳化佐剂的分类及作用机理 2.1油包水佐剂：弗氏佐剂 弗氏佐剂是20世纪40年代由Freund发明的，在实验性和商业化流感疫苗中的应用始于第一种油包水佐剂的研制。它是由石蜡油和羊毛脂制备而成一种稳定的油包水乳液，其中完全弗氏佐剂(CFA)含有结核分枝杆菌，不完全弗氏佐剂(IFA)不含结核分枝杆菌。CFA可显著增强体液免疫和细胞免疫，诱导Th1细胞因子(IL-2、INF-γ、TNF-α、TNF-β等)的产生，介导特异性细胞免疫应答。IFA诱导Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13)的产生。这些细胞因子激活B淋巴细胞并介导基于抗体的体液免疫，如图1所示。 图1.弗氏佐剂的作用机制：皮下注射弗氏佐剂可触发有效的体液免疫反应。完全弗氏佐剂(CFA)首次免疫诱导Th1型细胞因子(如IL-2、INF-γ、TNF-α、TNF-β等)的产生，介导特异性细胞免疫应答。不完全弗氏佐剂(IFA)增强剂可诱导Th2型细胞因子的产生。 例如:IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等)。然而，接种弗氏佐剂后的主要副作用是油相滞留时间延长、溃疡、无菌性脓毒症、肉芽肿和引发过敏反应的倾向。 关于作用机制，Freund提出了以下三种可能性:1）在注射部位形成抗原库;2）抗原有效运输到淋巴系统和肺部，3）促进与免疫反应相关的细胞的积累，以及其它一些尚未确定的机制。含有CFA的疫苗通常用作初级疫苗，而含有IFA的疫苗通常用作佐剂疫苗，以避免结核分枝杆菌蛋白引起的过敏反应。 与第一个人类疫苗佐剂铝佐剂相比，弗氏佐剂在提高抗体效价和免疫持久性方面具有优势。然而，它很容易引起严重的不良反应，如注射后油相长期滞留在组织中。不良反应难以代谢和排泄，可引起注射部位溃疡、无菌化脓、肉芽肿，易引起过敏反应(图1)。因此，Freund佐剂目前只能用于动物免疫。 与CFA相比，IFA具有更高的安全性，但其作为佐剂的功效并不令人满意。因此研发出了改良版的IFA: Montanide ISA 51(含甘露醇单油酸酯)和Montanide ISA 720(含角鲨烯)。Montanide ISA 51与HIV衍生肽抗原混合物(含有B细胞和T细胞肽表位的混合物)的组合已被证明可以增强抗原肽的免疫原性。然而，这些候选疫苗在临床试验中未能达到安全性要求。抗体反应较强的健康成人更容易发生严重的全身或局部不良反应。候选疫苗也更有可能在健康成人中引起严重的全身或局部不良反应。当Montanide ISA 720与疟疾候选疫苗联合使用时，其诱导的体液免疫反应高于铝衍生佐剂。用多肽抗原配制的Montanide ISA 720的1期临床试验表明，它刺激了有效的免疫反应，同时也观察到许多局部不良反应，如肉芽肿、压痛和红斑。还有一种新型油包水佐剂NH2，其主要成分是矿物油和脱水山梨醇单油酸盐。NH2被广泛用作基于多肽的癌症疫苗，在诱导小鼠细胞免疫应答方面优于Montanide ISA 51。在晚期癌症患者的1期临床试验中证实了含有NH2佐剂肽的疫苗的效果：可有效增加接种患者特异性IgG抗体和IFN-γ的分泌。 2.2. 水包油佐剂 水包油佐剂以其独特的形状结构，通过静电吸附和嵌合作用将抗原吸附在乳液表面。除了每种佐剂有其独特的作用机理外，水包油乳状液的总体作用机理大致基于以下过程：肌内注射后，水包油乳液诱导炎症细胞(如单核细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)聚集到注射部位，并随后聚集到引流淋巴结。趋化因子主要诱导免疫细胞募集。在引流淋巴结中，载有抗原的树突状细胞激活T细胞，导致Th1和Th2型免疫应答以及IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-13等细胞因子的分泌。B淋巴细胞被树突状细胞激活后分化为浆细胞并分泌抗体。抗体进入血液并被运送到全身各处(图2)。 图2.水包油乳状液的可能作用机理:肌内注射后，水包油乳剂在注射部位产生免疫活化环境。先天免疫细胞如单核细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在趋化因子的作用下被大量募集，随后被募集到引流淋巴结。在引流淋巴结内，含有抗原信号的DC激活T淋巴细胞和B淋巴细胞，导致Th1和Th2型细胞因子和特异性抗体的产生。然后，特定的细胞因子和抗体进入血液，产生保护作用。 2.2.1. MF59 MF59是继诺华公司开发的铝佐剂后，美国食品和药物管理局(FDA)批准的第二种人类疫苗佐剂。MF59作为佐剂被广泛应用于流感、乙肝、丙肝和HIV疫苗等多种亚单位疫苗的临床试验中。商业配方包括角鲨烯(油相)、柠檬酸(水相)、Tween80和Span85(表面活性剂)]。角鲨烯是肝脏合成的胆固醇或类固醇激素的直接前体，在体内容易降解和代谢。从生产角度来看，角鲨烯可以大量使用，并且在纯度、一致性、安全性和有效性方面优于许多植物油。 此外，由于角鲨烯不溶于水(水溶性为0.124 mg/L)，由于奥斯特瓦尔德成熟导致的乳化液滴聚结应该是最小的。MF59是采用微流控技术制备的，该方法制备的乳状液滴平均粒径约为160 nm，可稳定储存至少3年。 在目前的研究中得到证实的MF59的作用机制是:与W/O Freund佐剂不同，MF59不会在注射部位形成抗原池。相反，抗原和佐剂会以不同的动力学速率逐渐被清除。MF59刺激注射部位的抗原呈递。MF59直接增强吞噬和胞浆饮，促进抗原呈递细胞(antigen-presenting cells, APC)的抗原呈递。MF59可动员免疫细胞到注射部位，主要作用于单核细胞，可被募集到佐剂作用部位，吸收抗原，参与佐剂诱导的树突状细胞表型分化。MF59招募APC进行抗原呈递和转运至引流淋巴结，并促进抗原在淋巴结和滤泡树突状细胞中的保留。 MF59佐剂疫苗更容易诱导Th2免疫偏向反应。 在MF59佐剂疫苗中加入TLR9激动剂CpG或TLR4激动剂E6020可诱导更有效的Th1细胞免疫反应，其特征是IgG2a滴度更高，干扰素- γ反应增强，抗体滴度相似或更高。含有MF59和carpol - 971p(合成多阴离子碳水化合物)的HIV疫苗已被证明可以增强结合和中和抗体滴度，并具有更高的亲和力。接种mf59佐剂三价灭活流感疫苗(TIV)的婴儿比接种非佐剂TIV的儿童表现出更高的抗体滴度和多功能细胞因子CD4+ T细胞的产生。 在动物模型和人体I-III期临床试验中，试验表明MF59疫苗佐剂相对安全可靠，无明显毒性作用。然而，试验也表明MF59佐剂可引起全身反应，包括发烧、头痛、恶心、炎症和其他症状。使用MF59佐剂的另一个问题是油水乳剂与自身免疫性疾病之间的关系。动物研究表明，在易感人群中，油水乳液可引起自身免疫性疾病，如自身免疫性关节炎和自身免疫性肝炎。然而，需要进一步的研究来确定人类和动物模型是否对油水乳液具有相似的敏感性。 2.2.2. AS02 由AS03组分和两种强免疫刺激剂QS-21和MPL组成，增强了其免疫原性。在体内接种MF59佐剂可诱导Th2偏向性免疫应答和弱Th1免疫应答。在AS02中，QS-21和MPL的存在不仅诱导了强烈的体液免疫反应，还激活和增强了T细胞的活性，促进了T细胞对感染细胞的识别和清除，从而增强了免疫反应的广度和深度。AS02佐剂疫苗已被用于疟疾、结核病、乙型肝炎和艾滋病疫苗、肿瘤免疫治疗和其他研究。此外，与MF59佐剂相比，肌肉注射比皮下注射更有利于增强RSV-F疫苗与AS02佐剂联合免疫后的免疫原性和安全性。 2.2.3 AS03 AS03是由葛兰素史克生物制剂公司开发的W/O佐剂乳液，平均粒径约为160nm。在商业配方中，油相为角鲨烯和α-生育酚，水相为PBS缓冲液，表面活性剂为聚轨道醇80 (Tween80)。α-生育酚是AS03的主要成分，使其区别于其他油水乳状液。α-生育酚是一种广泛存在于自然界的维生素E，是一种容易被组织吸收的免疫增强剂。AS03佐剂的另一个成分是表面活性剂Tween 80，其作用是稳定乳液。 AS03佐剂通过增加NF-kB转录物水平诱导注射部位肌肉和引流淋巴结细胞因子和趋化因子的产生。它还可以激活和招募单核细胞和巨噬细胞，以增加抗原摄取。此外，它招募单核细胞、树突状细胞和粒细胞进入引流淋巴结，增强APC向CD4+ T细胞呈递抗原的能力，从而对B细胞产生更高滴度的抗原特异性抗体免疫反应。与MF59一样，AS03一般诱导Th2偏向性免疫应答，对Th1应答的影响较弱。与MF59佐剂相比，AS03佐剂中的α-生育酚可提高诱导细胞因子水平，促进单核细胞抗原摄取水平，进而提高诱导抗体水平。 AS03首次用于人类疟疾疫苗。最近，这种佐剂已用于人类疫苗，特别是流感疫苗。临床试验表明，O/W佐剂，如AS03，在与流感疫苗一起使用时可诱导强烈的免疫应答。AS03已用于H1N1流感病毒疫苗(Pandemrix™)，该疫苗比未加佐剂的疫苗诱导更强的体液免疫反应。AS03也被用于H5N1[64]和H7N9流感病毒疫苗的临床试验。然而，接种Pandemrix疫苗可能会增加发作性睡病的风险。加拿大Medicago和葛兰素史克公司使用AS03佐剂与冠状病毒样颗粒(CoVLP)联合制备了CoVLP + AS03疫苗(Covifenz, Medicago, Quebec City, Canada)，这是世界上第一个批准的植物源性人疫苗。加拿大是第一个批准使用植物性COVID-19疫苗的国家。Covifenz诱导强而持久的中和抗体水平和平衡的T细胞反应(IFN-γ和IL-4)，这两者都可能有助于保护接种疫苗的个体免受COVID-19的侵害。根据I期和II期临床试验数据，接种Covifenz疫苗后产生的中和抗体水平比康复的COVID-19患者血清抗体水平高约10倍，几乎所有接种者都能检测到细胞的免疫应答。III期临床试验表明，Covifenz治疗有症状的志愿者感染COVID-19的有效率为69.5%，对COVID-19变异株也有有效的预防作用。虽然接种Covifenz后的副作用发生率较高，但绝大多数病例为轻至中度。 与其他O/W佐剂一样，AS03佐剂可引起全身症状，如发热、头痛、恶心、腹泻和关节疼痛，这些症状与AS03佐剂诱导的炎症反应有关。然而，困倦背后的确切机制尚不清楚。AS03诱导的炎症反应也可能破坏机体自身免疫耐受，IL-17的诱导可能是AS03诱导的自身免疫性疾病的主要原因。 2.2.4. AF03 AF03是赛诺菲巴斯德公司开发的O/W疫苗佐剂。其商业配方包括角鲨烯油相、PBS水相、表面活性剂聚氧乙烯十六烷基醚和Span85，其粒径Dv50约为90nm。与诺华疫苗诊断公司(Novartis vaccine Diagnostics)销售的MF59疫苗和葛兰素史克生物制品公司(GlaxoSmithKline Biologicals)销售的AS03流感疫苗不同，后者的乳剂是由水中的角鲨烯通过微流化制备的，而AF03是通过相变温度(PIT)乳化工艺在工业规模上生产的。 AF03佐剂最初用于H5N1流感疫苗，尽管Humenza™疫苗从未上市，但招募了数百名志愿者进行临床试验。在含有较少抗原的情况下，与不含佐剂的疫苗相比，AF03佐剂疫苗具有显著的特异性免疫保护作用。此外，接种AF03佐剂可显著降低间质性肺炎的发病率和严重程度，预防肺部和上呼吸道感染。虽然全身不良反应与非佐剂疫苗没有显著差异，但AF03佐剂疫苗引起局部不良反应的频率高于非佐剂疫苗。最近，AF03已在开发SARS-CoV-2疫苗的I/II期临床试验中进行测试。通过本文中描述的独特方法制造，AF03也构成了另一种乳液佐剂AF04的递送系统，AF04是一种含有合成分子(E6020)的配方，据称模仿天然产物单磷酰脂质a(MPL)的特性。正如之前在葡萄糖吡喃基脂质佐剂(GLA)稳定乳状液(SE)中观察到的那样，TLR4激动剂E6020与乳状液协同作用，增强小鼠的抗体和细胞免疫反应。GLA和第二代脂质佐剂(SLAs)是合成mpl样分子和TLR4激动剂的替代品。乳剂配方(SE)中的GLA和SLA佐剂正在结核病、血吸虫病、利什曼病和麻风病疫苗的临床试验中进行评价;然而，它们也在H5流感疫苗中得到了评价。 在大流行性流感疫苗配方中使用乳剂佐剂，大大节省了血凝素(HA)抗原的剂量，从而促进了流感疫苗的广泛覆盖。虽然乳剂佐剂流感疫苗的注射部位反应频率通常高于非佐剂疫苗，但这些反应是轻微的，并且仅限于注射后的前2-3天。 2.2.5.皮克林乳剂 皮克林乳剂是一种用作疫苗佐剂的微凝胶(明矾)稳定的水相角鲨烯乳剂。它与传统表面活性剂乳液的主要区别在于，该体系不含表面活性剂，而是使用具有一定亲水性和亲脂性的纳米颗粒作为乳液稳定剂。通过调节颗粒性质和油水相参数，超声波处理得到颗粒稳定的乳剂。皮克林乳剂的优点是不含表面活性剂，毒性小，稳定性好。它们在食品、制药和化妆品行业有广泛的应用。 一些研究表明，皮克林乳剂有望作为SARS-CoV-2疫苗佐剂，增强对新型冠状病毒的体液免疫。明矾佐剂更多地粘附在细胞膜上，而不是树突状细胞(DC)上，导致缺乏细胞内转移和抗原加工，从而限制了Th1细胞介导的细胞免疫应答。为了解决这个问题，明矾被吸附到油相角鲨烯上，水作为连续相，得到了铝稳定的皮克林乳液(PAPE)。由于其主要成分为明矾和角鲨烯，PAPE具有良好的生物安全性。 此外，由于明铝在油/水界面的密集排列，PAPE不仅吸附了大量的SARS-CoV-2抗原，而且Pickering乳状液对DCs也具有较高的亲和力，从而触发了抗原的吸收和交叉呈递。由于T细胞的活化是由抗原的存在量决定的，APC可以吸附和呈递更多的抗原，激活的T细胞越多，特异性细胞免疫反应就越明显。在没有表面活性剂的情况下，皮克林乳剂的微米级颗粒和粗糙的表面形态为抗原吸附和细胞相互作用提供了较大的比表面积，从而允许更有效的抗原积累。此外，PAPE组诱导的抗原特异性抗体滴度比铝佐剂组高6倍以上，分泌IFN-γ的T细胞比铝佐剂组高3倍以上，表明PAPE组有效激活了体液和细胞免疫。 2.2.6. Syntex佐剂配方（SAF ） SAF是由Syntex公司于20世纪80年代开发的一种以角鲨烷为油相的水包油乳剂，旨在降低矿物油为油相的CFA (W/O)乳剂的毒性，同时诱导有效的细胞介导免疫反应。在PBS (pH 7.4)中，未添加muramyl二肽的SAF，其组成为5% w/v角鲨烷，2.5% w/v Pluronic L121和0.2% w/v Tween 80。在与抗原和/或muramyl二肽混合并将原液稀释两倍后，获得注射用成分的最终浓度。SAF的平均粒径为150-160nm。SAF乳剂(在添加细胞壁酰基二肽之前)非常稳定，即使在冷冻条件下也可以在室温下保存6年而不破坏。SAF乳剂刺激Th1细胞介导的免疫应答，主要表现为IgG2a抗体水平升高和细胞因子IFN-γ分泌增加。SAF的另一种可能的辅助作用机制是激活了替代补体途径。多种抗原与SAF联合使用，并表现出良好的免疫活性。SAF对人体的肌肉刺激作用不大，但在临床试验中表现出较高的反应性;因此，它不再被用作免疫佐剂产品，这可能与添加muramyl二肽有关。 2.2.7. DETOX DETOX的成分包括角鲨烷(1%)和Twain 80(0.2%)制剂中的细菌细胞壁骨架(CWS)和单磷酰基脂质A (MPL)。DETOX，也被称为Melacine，具有良好的佐剂活性，已被批准作为黑色素瘤的治疗性疫苗。然而，DETOX佐剂的副作用是明显的;它们在注射部位具有反应性，可导致局部肉芽肿的形成。 2.2.8. CoVaccine HT CoVaccine HT佐剂是一种油包水乳液，由8% w/v角鲨烷、2% w/v Tween 80和2% w/v免疫刺激剂(蔗糖脂肪酸硫酸盐酯)、PBS组成。它已被发现能有效地诱导猪的体液和细胞反应。然而，在2008年的一项II期临床试验中出现严重的剂量相关不良反应后，CoVaccine HT抗高血压疫苗于2010年终止。最近的研究表明，用CoVaccine HT佐剂配制的重组蛋白亚单位SARS-CoV-2疫苗可在小鼠体内诱导广谱IgG反应和高滴度中和抗体(NtAbs)，以对抗原始和突变的SARS-CoV-2毒株。它还在远端小鼠中产生抗原特异性IFN-γ分泌反应。 2.2.9.PROVAX  PROVAX是IDEC制药公司开发的角鲨烷乳液，其配方与SAF相似，但在注射时将Pluronic L121的浓度降低至1.25% w/v，并去除muramyl二肽。PROVAX是由15% w/v角鲨烷、3.75% w/v Pluronic L121和0.6% w/v Tween 80组成的三重浓缩物，可诱导抗体和细胞毒性T细胞。 2.2.10. Stable emulsion (SE) SE是一种乳剂佐剂，最初由Edgar Ribi开发，随后由美国传染病研究所开发。它与MF59相似，但角鲨烯含量更低，磷脂乳化剂和较低的α酚浓度(0.01%v/v)。SE的具体配方为:10% v/v角鲨烯，1.9% w/v卵磷脂，0.091% w/v Pluronic F68, 0.05% w/v α-生育酚，1.8% v/v甘油，25 mM磷酸铵缓冲液(pH 5.1)。将MPL添加到SE中可以生成MPL-SE，这是一种强效佐剂，作为利什曼病疫苗的佐剂，在体外特异性Ag再暴露后表现出特异性Th1免疫反应，其特征是产生强大的IFN-γ。这与MF59诱导混合Th1/Th2细胞反应的作用类似。SE在H1N1流感大流行的临床研究中进行了评估，但从未获得许可。然而，传染病研究所(IDRI)继续开发SE和其他佐剂乳剂。SE的制造过程已成功转移到其他地点，以利于当地疫苗生产和生产的创新，以期最终生产全球大流行疫苗。 3.讨论与结论 乳剂-佐剂流感疫苗是安全的，其疗效和免疫效果优于非佐剂流感疫苗。它们可以节省抗原剂量，并可大规模生产以应对日益增长的需求;此外，乳剂疫苗通过交叉免疫应答对同源和异源菌株产生应答。鉴于乳化液佐剂的特点，目前正在研究将乳化液佐剂纳入基于蛋白质的疫苗中，作为对SARS-CoV-2大流行的中长期应对措施。乳化液佐剂和亚单位疫苗的组合可以满足大流行应对的需要，因为它们可以显著降低抗原含量，节省疫苗剂量，且可快速生产。乳剂佐剂可以与重组蛋白、工程纳米颗粒和灭活病毒结合。然而，它们对抗原完整性的影响需要逐案监测。基于MF59和AS03佐剂的SARS-CoV-2疫苗目前处于研发后期。因此，乳剂-佐剂SARS-CoV-2疫苗有望在全球大流行中发挥重要作用。 在持续的SARS-CoV-2大流行的背景下，病毒突变和抗原转移明显，乳剂佐剂诱导广泛的、潜在的交叉保护免疫反应的潜力可能提供相当大的应对优势。虽然目前的初步数据令人鼓舞，但仍需要仔细评估乳剂佐剂疫苗诱导的免疫反应与替代疫苗方法的关系。利用生物信息学方法和蛋白质工程设计最佳抗原结构也是成功制备疫苗的关键。数十年来乳化液佐剂应用的经验为建立乳化液佐剂疫苗平台提供了坚实的基础，其中包括在应对流感大流行中的关键作用。由于乳剂佐剂在人类中安全使用的悠久历史和已知的作用机制，乳剂佐剂代表了新型疫苗佐剂开发的基准。乳剂佐剂是治疗大流行性疾病的首选佐剂，包括由流感和其他新出现的病原体引起的疾病。 佐剂的研究，特别是有前景的乳基佐剂，对现代亚单位疫苗和多肽疫苗的发展起着至关重要的作用。MF59是继铝佐剂之后成功上市的第二种佐剂，AS03乳基佐剂已经上市用于流感疫苗，这表明乳基佐剂在疫苗佐剂的发展中具有广阔的前景。此外，深入研究乳化佐剂诱导宿主保护性免疫反应的分子机制，将为疫苗佐剂的设计和改进开辟新的途径，有助于加快新型冠状病毒疫苗乃至艾滋病、丙型肝炎、肿瘤等慢性传染病疫苗的研制。 使用不同佐剂与同一疫苗联合使用以增强免疫反应可能是未来有前景的研究方向之一。最近研究发现，混合和匹配疫苗、开发纳米颗粒疫苗等新疫苗以及优化免疫佐剂等措施有望提高疫苗的安全性和有效性。例如，将TLR4激动剂MPLA和TLR9激动剂CpG共同加载到合成的HDL纳米颗粒中，形成了一种佐剂系统(ND-MPLA/CpG)，与未加佐剂组相比，该系统显著增强了树突状细胞的活化，并且与OVA抗原混合显著增强了小鼠的体液免疫。这表明混合不同作用机制的佐剂可以通过不同的免疫途径或免疫反应的不同分支增强免疫反应，甚至可以改变免疫反应的类型。 未来对疫苗和佐剂的研究应充分评估其安全性和有效性，并能有效地诱导强烈的细胞和体液免疫反应，形成相关的记忆细胞，同时平衡疫苗和佐剂的安全性，以及特殊人群(包括孕妇、老年人、免疫缺陷患者、移植受体和癌症患者)的可用性和可及性。只有这样，人类免疫事业才能更上一层楼，达到下一个里程碑。 参考资料：Huang Z, Gong H, Sun Q, Yang J, Yan X, Xu F. Research progress on emulsion vaccine adjuvants. Heliyon. 2024 Jan 12;10(3):e24662. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e24662. PMID: 38317888; PMCID: PMC10839794.

SAN FRANCISCO--(BUSINESS WIRE)-- Vir Biotechnology, Inc. (“Vir” or “the Company”, Nasdaq: VIR) today announced the nomination of Norbert Bischofberger, Ph.D. and Ramy Farid, Ph.D. to its Board of Directors (the “Board”) at its upcoming annual meeting of stockholders on May 29, 2024 (the “Annual Meeting”). If elected, each of Drs. Bischofberger and Farid will join the Board on such date. The nomination of the two new independent directors demonstrates Vir’s commitment to ongoing Board refreshment. Drs. Bischofberger and Farid bring extensive mid-to-late-stage clinical development and computational/data sciences expertise, respectively. Dr. Bischofberger, during his career, has overseen the development and approval of more than 25 medicines, and Dr. Farid currently leads one of the world’s foremost companies applying advanced computational methods to the discovery and development of breakthrough therapies. Marianne De Backer, M.Sc., Ph.D., MBA, Vir’s Chief Executive Officer, said: “We are incredibly excited about the prospect of adding such highly talented directors in Norbert and Ramy to the Board. These are individuals who we expect will incorporate their tremendous expertise towards our discovery and clinical development programs, focused on infectious disease, viral-associated diseases and immune targeting with an end goal to help patients globally.” The Company also announced that Phillip Sharp, Ph.D. and Robert Perez will not stand for reelection at the Annual Meeting. “The Board is deeply appreciative of the service of founding directors Phil and Rob for their long-time contributions to the Company. It has been an adventure and such a pleasure to work alongside them,” said Vicki Sato, Ph.D., Chairman of the Board. “We look forward to having Norbert and Ramy provide their scientific and strategic acumen to Vir, and to our very accomplished Board.” Norbert Bischofberger, Ph.D., brings close to 40 years of experience as a biotech executive and in research and development leadership roles to the industry. He is currently President and Chief Executive Officer, and a member of the Board of Directors, of Kronos Bio, Inc., a clinical-stage company dedicated to the discovery and development of therapeutics that target the deregulated transcription that causes cancer and other serious diseases. Prior to joining Kronos, he was Executive Vice President, Research and Development and Chief Scientific Officer at Gilead Sciences, Inc., which he joined in 1990 as Director of Chemistry after having worked as a Senior Scientist in Genentech, Inc.’s DNA Synthesis Group from 1986 until 1990. During his 28-year tenure at Gilead, Dr. Bischofberger presided over the development and approval of more than 25 medicines for a range of serious conditions which led to the transformation of the treatment of diseases such as HIV and viral hepatitis, including HBV and HCV. Dr. Bischofberger was part of the core management team that grew Gilead from less than 50 employees with no revenue to 10,000 employees with $25B in revenue. He received a Ph.D. in organic chemistry from Zurich’s Eidgenössische Technische Hochschule and performed postdoctoral research in steroid chemistry at Syntex. He also performed additional research in organic chemistry and applied enzymology in Professor George Whiteside’s lab at Harvard University in Cambridge, Massachusetts. Dr. Bischofberger received an honorary doctorate in Natural Sciences (2016) from The University of Innsbruck and an honorary doctorate in Letters in Medicine (2017) from Baylor College of Medicine. He was elected a Fellow of The American Association for Advancement of Science (2018). In addition to Kronos Bio, Dr. Bischofberger serves on the Board of Directors of Morphic Therapeutic Inc., a U.S. publicly traded biopharmaceutical company, the Supervisory Board of Bayer AG, a multinational public company with core competencies in the life science fields of health care and agriculture, and the Biopharma Advisory Board of Ginkgo Bioworks. Dr. Bischofberger’s appointment at Bayer AG will end on April 26, 2024, prior to the date of Vir’s Annual Meeting. Ramy Farid, Ph.D., is President, Chief Executive Officer, and a member of the Board of Directors at Schrödinger, Inc., which has pioneered a physics-based computational platform that enables discovery of high-quality, novel molecules for drug development and materials applications more rapidly and at lower cost compared to traditional methods. He joined Schrödinger in 2002 and helped advance the company’s computational platform and drug discovery portfolio while assuming positions of increasing responsibility before becoming Chief Executive Officer in 2017. Dr. Farid has played a key role in implementing major strategic initiatives, including more than 40 research collaborations and joint ventures, and led the company through its initial public offering in 2020. Dr. Farid currently serves on the board of directors of Ajax Therapeutics, Inc. and Structure Therapeutics Inc., a U.S. publicly traded biopharmaceutical company. Previously, he served on the board of directors of Nimbus Therapeutics, a biotechnology company he helped found in 2009. He also served on the board of directors of Morphic Therapeutic, Inc. Dr. Farid currently serves on Morphic Therapeutic’s scientific advisory board. Dr. Farid began his career in academia and was an assistant professor in the chemistry department at Rutgers University. He was a National Institutes of Health postdoctoral fellow in the Department of Biochemistry and Biophysics at the University of Pennsylvania and received his doctorate degree in chemistry from Caltech. He is an author on over 100 peer reviewed publications. Additional Information and Where to Find It Vir plans to definitive proxy statement and accompanying solicitation materials with the U.S. Securities and Exchange Commission (the “SEC”) in connection with the solicitation of proxies for the Annual Meeting. This communication is not intended to be, and is not, a substitute for the definitive proxy statement or any other document that the Company may the SEC in connection with the Annual Meeting. The definitive proxy statement will contain important information about Vir, the Annual Meeting, and related matters. Stockholders are urged to read the definitive proxy statement and the accompanying solicitation materials when they become available because these documents will contain important information. Stockholders may obtain a copy of the definitive proxy statement (including any amendments or supplements thereto), and accompanying solicitation materials filed with the SEC (when they became available) at no charge from the SEC’s website at , or by visiting Vir’s Investor Relations website at investors.vir.bio, as soon as reasonably practicable after such materials are electronically filed with, or furnished to, the SEC. Participants in the Solicitation Vir, its directors, and certain of its executive officers and other agents may be deemed to be participants in the solicitation of proxies from its stockholders in connection with the Annual Meeting. Information regarding the names of Vir’s directors, nominees, and executive officers and their respective interests will be set forth in the definitive proxy statement and any accompanying solicitation materials. To the extent the holdings of Vir securities by its directors and executive officers change from the amounts set forth in the definitive proxy statement for the Annual Meeting, such changes will be reflected on Statements of Changes in Beneficial Ownership of Securities on Form 4 filed with the SEC. These documents may be obtained as indicated above. About Vir Biotechnology, Inc. Vir Biotechnology, Inc. is an immunology company focused on powering the immune system to transform lives by treating and preventing infectious diseases and other serious conditions, including viral-associated diseases. Vir has assembled two technology platforms that are designed to modulate the immune system by exploiting critical observations of natural immune processes. Its current clinical development pipeline consists of product candidates targeting hepatitis delta and hepatitis B viruses and human immunodeficiency virus. Vir has several preclinical candidates in its pipeline, including those targeting influenza A and B, COVID-19, RSV/MPV and HPV. Vir routinely posts information that may be important to investors on its website. Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Words such as “may,” “will,” “plan,” “potential,” “aim,” “expect,” “anticipate,” “promising” and similar expressions (as well as other words or expressions referencing future events, conditions or circumstances) are intended to identify forward-looking statements. These forward-looking statements are based on Vir’s expectations and assumptions as of the date of this press release. Forward-looking statements contained in this press release include, but are not limited to, statements regarding Vir’s strategy and plans; whether Drs. Bischofberger and Farid are elected to the Board by the Company’s stockholders at the 2024 annual meeting of stockholders; potential of, and expectations for, Vir’s pipeline; Vir’s clinical and preclinical development programs, clinical trials, including the enrollment of Vir’s clinical trials, and the expected timing of data readouts and presentations; the potential benefits, safety, and efficacy of Vir’s investigational therapies; and risks and uncertainties associated with drug development and commercialization. Many important factors may cause differences between current expectations and actual results. Drug development and commercialization involve a high degree of risk, and only a small number of research and development programs result in commercialization of a product. Results in early-stage clinical trials may not be indicative of full results or results from later-stage or larger-scale clinical trials and do not ensure regulatory approval. You should not place undue reliance on these statements or the scientific data presented. Other factors that may cause actual results to differ from those expressed or implied in the forward-looking statements in this press release are discussed in Vir’s filings with the U.S. Securities and Exchange Commission, including the section titled “Risk Factors” contained therein. Except as required by law, Vir assumes no obligation to update any forward-looking statements contained herein to reflect any change in expectations, even as new information becomes available. 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