Nanjing Libowei Pharmaceutical Co., Ltd.

精彩内容 近日，国家药监局官网显示，沈阳三九药业申报的2款4类仿制药获批生产并视同过评，分别为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢他啶阿维巴坦钠。头孢哌酮钠舒巴坦、头孢他啶阿维巴坦均为头孢类抗菌药，2023年在中国公立医疗机构终端的销售额分别超过90亿元、10亿元。 头孢哌酮舒巴坦是由头孢哌酮（第三代头孢菌素）和舒巴坦（β-内酰胺酶抑制剂）组成的复方制剂，两者联合具有较好的协同抗菌作用，适用于由敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、败血症、脑膜炎等的治疗。 米内网数据显示，近年来中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端头孢哌酮舒巴坦注射剂的销售额逐年上涨，2023年突破90亿元，同比增长13.39%。在全身用抗感染化药通用名排名中，2023年头孢哌酮舒巴坦顶替哌拉西林他唑巴坦位居榜首。 近年来中国公立医疗机构终端头孢哌酮舒巴坦注射剂销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 头孢哌酮舒巴坦注射剂已被纳入第八批国采，目前有20余家企业的产品过评或视同过评，包括罗欣药业、乐普药业、倍特药业、国药致君、悦康药业、科伦药业、沈阳三九药业、齐鲁安替制药等。 头孢他啶阿维巴坦是由头孢他啶（第三代头孢菌素）和阿维巴坦（β-内酰胺酶抑制剂）组成的复方制剂，适用于复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎等的治疗。 近年来头孢他啶阿维巴坦注射剂在中国公立医疗机构终端的销售额均以两位数的增速增长，2023年突破10亿元，同比增长75.24%，其中辉瑞独占市场份额超九成。 近年来中国公立医疗机构终端头孢他啶阿维巴坦注射剂销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 头孢他啶阿维巴坦注射剂暂未纳入国采，目前已有8家企业的产品过评或视同过评，包括科伦药业、齐鲁制药、沈阳三九药业、上海欣峰制药、南京力博维制药、浙江惠迪森药业等，该产品已满足国采入围门槛。 今年以来，华润三九（含子公司）有盐酸特比萘芬喷雾剂、玻璃酸钠滴眼液、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢他啶阿维巴坦钠4款仿制药获批生产并视同过评；此外，温经汤颗粒、苓桂术甘颗粒2款中药3.1类新药获批上市，其中温经汤颗粒为国内首家获批。 资料来源：米内网数据库、国家药监局官网等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至8月15日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 ●温馨提示● 因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。 把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下： 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

精彩内容5月23日，江苏万邦生化医药集团提交了巴瑞替尼片的4类仿制上市申请。巴瑞替尼是一款JAK抑制剂，2023年全球销售额在9亿美元以上、在中国公立医疗机构终端的销售额也超过了3亿元。图1：江苏万邦生化医药集团最新申报的产品来源：CDE官网巴瑞替尼是礼来和Incyte公司联合开发的口服JAK抑制剂，2018年在美国获批类风湿关节炎适应症，随后又拓展冠状病毒感染、斑秃适应症，2022年6月获批用于治疗严重斑秃成人患者，使其成为FDA批准用于治疗斑秃的首款口服斑秃疗法。图2：近三年巴瑞替尼的全球销售情况来源：米内网跨国上市公司数据库米内网数据显示，巴瑞替尼的全球销售额曾在2021年达到了11亿美元，2022年有下滑态势，2023年达到了9亿美元以上。原研产品于2019年获批进入中国市场，现已进入2023版国家医保谈判目录，限诊断明确的类风湿关节炎经传统DMARDs治疗3-6个月疾病活动度下降低于50%者，并需风湿病专科医师处方。图3：巴瑞替尼在中国公立医疗机构终端的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局近几年，礼来的巴瑞替尼片在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端的销售额持续暴涨，2022年大涨246.92%销售额超过1.5亿元，2023年大涨104.73%销售额超过3.1亿元。2023年9月，南京力博维制药拿下了巴瑞替尼片的国内首仿+首家过评，目前山东华铂凯盛生物的仿制上市申请正在审评审批中，江苏万邦生化医药集团入局参与该产品国产第二家的争夺。表1：江苏万邦生化医药集团及子公司报产在审的产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库值得注意的是，巴瑞替尼片是江苏万邦生化医药集团今年以来首个申报上市的产品，目前公司有8个新品报产在审。其中，精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)目前暂无国内药企获得生产批文，而罗沙司他胶囊也暂无国产仿制药获批上市，江苏万邦生化医药集团将参与国产首家争夺。资料来源：CDE官网、米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月23日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

来源：药渡撰文：药丸    编辑：哦呼近期，巴瑞替尼核心晶型专利（专利号：ZL201610136379.8）无效请求受理，这是继其核心化合物（专利号：ZL200980116857.7）被国知局宣告全部无效后的又一大动作。PART.01药物简介01基本信息巴瑞替尼是由Incyte Corp&礼来研发的一种小分子JAK抑制剂。目前该药已批准上市，用于治疗幼年型类风湿性关节炎、斑秃、新型冠状病毒感染、特应性皮炎和类风湿关节炎。值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片在中国批准第二个适应症，用于成人重度斑秃的系统性治疗，这是国内首个系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。图1.巴瑞替尼结构式（图片来源：说明书）02主要国家注册情况欧盟2017-02-13；日本2017-07-03；美国2018-05-31；中国2019-06-24；03中国注册及竞品情况【原研】在中国，原研于2019年6月24日首次获批进口，上市许可持有人是礼来药业。适应症：截止2024年4月12日，巴瑞替尼中国批准2个适应症，类风湿关节炎和斑秃。【仿制】1家批准上市：1家仿制厂家于2023年9月28日获批上市，生产厂家是南京优科制药有限公司，上市许可持有人是南京力博维制药有限公司。1家4类申请上市：2023年9月13日，还有1家仿制厂家（山东华铂凯盛/安徽泰恩康制药）提交4类上市申请，目前审评审批中。另外5家BE记录：杭州民生、江苏万邦、南京海纳、北京万辉双鹤、安徽泰恩康制药。PART.02化合物及晶型专利情况化合物专利被视为化药的最核心壁垒，晶型专利作为外围专利布局的重要一环，除了能够延长药品的生命周期外，也能一定程度上给竞争对手设置障碍。经查看，巴瑞替尼核心中国化合物专利ZL200980116857.7，于2024年1月19日被国知局宣告全部无效。当事人对该决定不服的，自收到决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。而该案件是否进行诉讼目前公开资源不得而知，相关企业应该密切关注。经查看，巴瑞替尼晶型授权专利ZL201610136379.8，于2016年3月10日申请，理论于2036年3月10日到期。而在2024年4月，已有企业对该专利提前无效宣告请求并且受理，仿制原研攻防战再次展开。图2.巴瑞替尼中国化合物、晶型专利情况（参考来源：国知局）图3.巴瑞替尼晶型专利无效宣告请求受理发文（图片来源：国知局）PART.03晶型专利无效前景简析01专利基本情况巴瑞替尼晶型授权专利ZL201610136379.8（CN104185420B），于2016年3月10日申请，理论于2036年3月10日到期。值得一提的是，该专利的原始申请人是苏州晶云，后转让给礼来，这一现象说明了，在进行专利尽调的时候，需要额外注意专利转让的情况。查看其核心独权，要求保护涉及巴瑞替尼的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.33±0.20°、16.66±0.20°、19.06±0.20°、14.91±0.20°、16.25±0.20°、15.74±0.20°、25.51±0.20°、12.40±0.20°、17.39±0.20°处具有特征峰。图4.巴瑞替尼专利晶型I的X射线粉末衍射图（图片来源：ZL201610136379.8专利文本）经查看，本发明的发明人在研究过程中发现了巴瑞替尼的两种晶型及三种磷酸盐晶型。但是涉案专利的晶型I稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。02专利审查情况经查看，该晶型专利申请公开文本CN104185420A要求保护晶型I，并且用多个位置处的粉末X射线衍射峰进行限定，权利要求2-6直接或者间接引用权利要求1，对权利要求1中的巴瑞替尼化合物的结晶形式的X射线衍射峰做了进一步限定。在审查的过程中，审查员历经三次给出答复审查意见通知书，本文主要聚焦晶型I，审查员提出对比文件CN102026999A（巴瑞替尼化合物专利）公开相关技术，晶型I不具备新颖性及创造性。具体从新颖性来看，审查员指出本领域技术人员根据本申请文件以及对比文件1公开的内容无法将权利要求1-6所述晶型与CN102026999A公开的固体区分开来，不满足新颖性；具体从创造性来看，审查员指出本领域技术人员有动机将药物化合物制备成多种晶型，在CN102026999A公开的灰白色固体前提下，本领域技术人员有动机，也能够通过本领域的常规手段获得一种其新的晶型，不满足创造性。历经三次答复，申请人缩小保护范围及进行积极答复，将申请文本的原权2-权5的技术特征对权1做进一步限定，并且最终获得授权。图5.巴瑞替尼晶型专利审查及过程（参考来源：国知局）03专利无效前景（1）从效果数据呈现来看：在公开文本中，说明书体现了晶型I的引湿性实验数据和稳定性试验数据，证明晶型I略有引湿性及具有良好的稳定性。具体引湿性实验数据，结果表明，晶型I在80％湿度下平衡后增重0.44％，根据引湿性增重的界定标准，属于略有引湿性。图6.巴瑞替尼专利晶型I引湿性实验数据（图片来源：ZL201610136379.8专利文本）具体稳定性试验数据，结果表明，晶型I在5℃、25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下，放置90天晶型保持不变，晶型I具有良好的稳定性。图7.巴瑞替尼专利晶型I稳定性实验数据（图片来源：ZL201610136379.8专利文本）（2）从审查员审查意见来看：本晶型专利历经三次审查意见最终授权。对于化合物的晶型，药物多晶型现象是药物领域中的一种常见现象，相同药物的不同晶型在稳定性、溶解性和生物利用度方面往往有所不同，因此为了寻求更适于临床应用的药物化合物，本领域技术人员有动机将药物化合物制备成多种晶型。而且，将化合物制备成多种晶型的方法也是本领域技术人员所熟知的，本领域技术人员可以通过常规的工艺参数的调整来获得多种不同的晶型。而从创造性条款来看，创造性劳动通常需要技术效果进行体现，需要对比现有技术具备预料不到的技术效果。而该晶型I专利用稳定性数据和引湿性数据表明晶型I符合药用要求，最终得到审查员的认可并且获得授权。小结结合说明书公开的效果数据内容和审查意见，无效请求人需要找到对比文件以证明晶型I无需创造性劳动或者不满足新颖性等条款，创造性具体可能方向之一是聚焦本领域技术人员是否有动机得到巴瑞替尼的晶形I以及晶型I是否具有专利权人所述技术效果且所述技术效果相对于现有技术是否预料不到。专利无效挑战从来不是容易的事，不仅需要专利及药学的专业知识，更需要技术人员的配合以及专利检索团队的合作。随着近年来无效挑战的案例越来越多，行业对专利也越加重视。巴瑞替尼晶型案件最终进展如何，药渡后续将持续关注。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓