Green Valley (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

2024年10月25日-26日，国际阿尔茨海默病协会第27届亚太区域会议暨中国老年保健协会阿尔茨海默病分会年会在西安成功召开。绿谷医药科技深度参与，与阿尔茨海默病基础研究与临床领域的国内外著名专家学者齐聚一堂，共话研究前沿，并就当前认知障碍相关疾病治疗难点及未来发展趋势进行了深入研讨。 在世界卫生组织的支持下，本次大会围绕“参与、合作、进步”的主题，研讨内容涵盖全球视野与国际合作、跨文化研究、政策倡导、社会化行动与教育、护理与机构服务、友好化环境、心理卫生、精神行为异常、中西医结合防治、肠道微生态机制与多靶点治疗、临床与基础进展、创新性服务与研究、非药物治疗等各领域。其中，靶向脑肠轴系统治疗AD成为本次大会的研讨热点。 国际老年痴呆协会(ADI) 首席执行官Paola Barbarino，中国工程院田金洲院士、芝加哥大学神经生物学系Sangram Sisodia教授等海内外专家及学者进行了主旨演讲。哈佛医学院莱夫勒学者、绿谷医药科技首席执行官李金河博士应邀于 “阿尔茨海默病（AD）治疗领域的进展”分论坛上发表题为“阿尔茨海默病药物研究进展”的主旨发言，并参与圆桌讨论。 李金河博士表示，阿尔茨海默病是一种系统性的病理性衰老，并不应被视为仅限于大脑的疾病。高达90%的阿尔茨海默病患者存在非阿尔茨海默病相关的共病病理。这些共病因素同样影响着疾病进展。这也可以进一步解释为什么临床试验中患者脑内的Aβ和tau蛋白明明已经显著减少，但疾病仍在进展，单一靶点干预具有局限性。“肠道菌群在阿尔茨海默病临床症状前就已发生变化。肠道菌群失衡(包括菌群丰度和代谢产物失衡），破坏外周免疫系统，进而引发中枢神经系统炎症反应，最后导致神经细胞损伤，认知功能下降。这也是当前全球注册临床研究管线分布格局从原先靶向Aβ转向系统抑制神经炎症的一大原因。”李金河博士总结道。 甘露特钠胶囊（商品名：九期一®）是全球首个靶向脑肠轴、抑制神经炎症，系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，获国家重大新药创制科技重大专项支持，2021年被纳入国家医保目录。最新公布的甘露特钠上市后临床研究中期分析数据显示，甘露特钠单药治疗明显优于使用甘露特钠联合常规治疗，患者认知功能（ADAS-cog、MMSE）和日常生活能力（ADAS-ADL）均可获得基线以上持续改善，在早期患者中显示出逆转病程的趋势，且安全性良好，在老年人常见伴发疾病下及老年人常用药物合并使用下，不存在潜在安全性风险。 深度参与此次盛会，是绿谷医药科技大力推动全球脑肠轴科研发展和AD基础科研及临床的具体举措。面对全球健康挑战，绿谷医药科技将始终坚持把脑肠轴科研与人工智能双轮驱动作为第一发展战略，聚焦阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森、自闭症等神经系统疾病的治疗领域，致力于通过基础科研和新药研发，探索认知健康产业发展的新路径，实现中国认知生命科学产业的原创突围，为全球病患贡献个体化的认知健康方案。 关于绿谷医药科技 绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，聚焦神经退行性疾病的诊断和治疗产品创新。与多方合作研发的甘露特钠胶囊（九期一®）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。以“九期一”为基础，绿谷医药科技不断推动脑肠轴理论创新，以人工智能和脑肠轴理论为核心，整合全球资源，建设集专家、临床医生、患者协同的认知产业生态系统，开创数据驱动的认知健康产业模式，贡献集药物创新和疾病诊断于一体的个体化认知健康方案，引领提升人类认知健康。更多信息，请访问www.greenvalleypharma.com。

日月逢九，两阳相重，名曰“重阳”。在这个崇尚尊老、敬老、爱老的日子里，让我们一起关注老年认知健康。 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD），作为最常见的老年认知障碍类型，正逐渐成为威胁老年人健康的“隐形杀手”。其主要症状包括记忆力减退、认知功能障碍、行为和情绪变化等。数据显示，2021年，我国有1699万人患有AD及其他类型的痴呆，这占到了全球患者总数的约29.8%。同年，全球因AD及其他类型痴呆导致的死亡人数达到195万，其中我国占全球死亡人数的25.2%[1]，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。 阿尔茨海默病等认知障碍疾病发病风险与多种因素有关。《柳叶刀》委员会估计全球45%的痴呆症可归因于14个可改变的风险因素（分别为受教育程度低、听力障碍、低密度脂蛋白胆固醇水平高、抑郁、创伤性脑损伤、缺乏体育锻炼、糖尿病、吸烟、高血压、肥胖、过量饮酒、社交接触少、长期暴露在空气污染和视力受损），预防和控制以上因素，在维持认知功能、预防痴呆症及其他慢性病上发挥着重要作用[2]。与庞大的AD病患群形成鲜明对比的，是可选择的治疗手段“极为有限”，早期预防（一级预防）是预防老年痴呆的关键。通过减少病因和危险因素的暴露，增强个体抵抗能力，可以有效预防或推迟疾病的发生。因此，一旦发现家中老人出现近事遗忘、判断力下降、时间或地点分不清、放错东西、找词困难、情绪变化等症状，应尽早就医，以便及时采取治疗措施，延缓病情进展[3]。 脑肠轴——“人体健康高速公路”， 修复肠道就能修复大脑 近年来，脑肠轴研究已成为当前AD发病机制研究的热点。随着研究的不断深入，有越来越多的证据表明，肠道与大脑之间存在神秘关系。肠道菌群被誉为人类的“第二基因组”、“人类腹脑”。解剖学和生理学研究发现，肠道中拥有约1000亿个神经细胞，这一数量几乎与大脑的神经细胞数量相当。更为重要的是，肠道中还拥有超过5亿个神经元，构成了一个复杂的神经网络，能够在没有大脑的直接控制下，自主调节消化功能，这种自主性是肠道与大脑相互作用的基础[4]。 脑肠轴是连接肠与脑的“人体健康高速公路”。这条轴线不仅使得肠道和大脑之间的信息能够迅速传递，还涉及许多调节情绪和生理状态的机制。肠道菌群在阿尔茨海默病临床前阶段就已发生变化，肠道菌群失衡(包括菌群丰度和代谢产物失衡），破坏外周免疫系统，进而引发中枢神经系统炎症反应，最后导致神经细胞损伤，认知功能下降。若想更好保护自己的大脑就要先保护好自己的肠道，通过调节肠道微生物群，可以影响大脑的健康与情绪。 阿尔茨海默病无症状期需要引起重视。尤其是伴有脑卒中、高血压、糖尿病的老年人群，罹患阿尔茨海默病的风险更高，更要注重阿尔茨海默病早筛早诊。如发现日常生活自理能力下降、精神行为症状和认知功能下降，需早发现、早诊断、早治疗。越早治疗，就有越多的逆转病程的药物干预机会。如果延迟治疗，阿尔茨海默病患者的生活自理能力逐步下降，不仅严重影响患者生命健康，还增加长期照料负担，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。 参考文献：1. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_28813093: 世界阿尔茨海默病日｜出现认知障碍，就一定患上了AD吗？. 2. https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_28717515:《柳叶刀》：控制14个危险因素，45%痴呆可预防或延迟. 3. https://mp.weixin.qq.com/s/6YVF7g28fNKRKRcc8xPtsA: 这可不是老糊涂！阿尔茨海默病的早期信号一定要知道 | 痴呆365问. 4.https://mp.weixin.qq.com/s/4OarQgzQyufcDT3XtNgL0Q :肠道和大脑是“双胞胎”？美国名医马克·海曼：“修复大脑最有用的工具就是修复肠道！”. 关于绿谷医药科技 绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，聚焦神经退行性疾病的诊断和治疗产品创新。与多方合作研发的甘露特钠胶囊（九期一®）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。以“九期一”为基础，绿谷医药科技不断推动脑肠轴理论创新，以人工智能和脑肠轴理论为核心，整合全球资源，建设集专家、临床医生、患者协同的认知产业生态系统，开创数据驱动的认知健康产业模式，贡献集药物创新和疾病诊断于一体的个体化认知健康方案，引领提升人类认知健康。更多信息，请访问www.greenvalleypharma.com。

转载自“BioMed科技”公众号 研究背景 急性胰腺炎是临床常见的急腹症，它是由多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化，水肿，出血，甚至坏死的炎症反应。目前常见的病因包括胆结石，酒精性和高脂血症。2012年新亚特兰大分级将急性胰腺炎分为轻症，中度重症和重症。急性胰腺炎的患者就诊往往是以急性上腹痛，恶心，呕吐，血淀粉酶升高为主要特点。其中轻症患者往往呈自限性，预后良好，而20%的患者会进展为重症，死亡率高达40%，因而阻断急性胰腺炎的重症化是医学界亟待攻克的堡垒。目前，重症急性胰腺炎防治困境包括早期不易发现以及传统防治方法效果欠佳且缺乏特异性；进一步深入研究重症急性胰腺炎的发病机制以及药物防治具有重要意义。 甘露特钠胶囊（代号：GV-971，商品名：九期一®）的化学名称为寡聚-β-1-4-D-甘露糖醛酸二酸钠；它是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物（即低聚糖）。有文献报道甘露特钠可调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症[1]。另外，甘露特钠可激活EEC-迷走神经传入通路来调节认知功能[2]。鉴于最近的证据表明肠道微生物群失调会加剧SAP[3]，并将免疫细胞功能障碍作为神经退行性疾病和胰腺炎的常见病理机制[4,5]，因此研究者决定探索甘露特钠在SAP中的潜在新应用。 2024年9月27日，广州医科大学刘金保教授和王金恒教授、美国德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang教授作为共同通讯作者，广州医科大学陈锡博士和陈鑫副研究员作为共同第一作者在Nature Communications在线发表题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究性论文。该研究在重症急性胰腺炎小鼠模型中发现甘露特钠可通过重塑肠道菌群-代谢-免疫轴阻断急性胰腺炎重症化。 首先，研究者通过实验发现甘露特钠可减轻重症急性胰腺炎（图1）。研究者分了五组小鼠，分别是对照组，建模组，以及低中高剂量甘露特钠（即100/200/400mg/kg的GV-971）干预组。结果发现，甘露特钠能降低SAP的相关指标，如血清促炎因子IL-8和IL-6，胰腺的组织病理学评分，胰腺的纤维化，胰腺IL-6含量；同时，甘露特钠能降低血清脂肪酶和淀粉酶水平；另外，甘露特钠能降低胰腺中中性粒细胞标志物MPO,巨噬细胞标志物CD68以及M1促炎型巨噬细胞标志物CD86，增加胰腺中M2抗炎型巨噬细胞标志物CD206。 图1. 甘露特钠减轻小鼠SAP的严重程度（图源：Nature Communications） 然后，研究者确认了甘露特钠能够调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图2）。研究者对盲肠内容物进行了16s的微生物组学分析，PCoA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道微生物群落往对照组方向重塑；菌属水平分析的结果显示甘露特钠能降低蜜蜂球菌属，假单胞菌属，鞘脂单胞菌属，罗尔斯通菌属以及一种身份不明的菌属水平，同时能增加粪杆菌属水平；SAP的指标与差异菌属的相关性分析显示粪杆菌属与SAP的指标呈负相关，而其他差异菌属与SAP的指标呈正相关，提示粪杆菌属可能介导了甘露特钠的抗炎作用。在差异菌属的相关性分析中，粪杆菌属与其他差异菌属呈现负相关。接着，研究者通过设计相关实验确认了“甘露特钠所影响的肠道菌群”移植可减轻SAP以及甘露特钠减轻SAP依赖于肠道菌群。 图2.甘露特钠调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图源：NatureCommunications） 接着，研究者确认了甘露特钠可调节SAP的肠道菌群代谢产物（图3）。研究者对盲肠内容物进行了与肠道菌群代谢产物有关的代谢组学分析。PCA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道菌群代谢物往对照组方向重塑；代谢物class水平的分析结果显示，多种代谢物在三组之间存在显著差异；进一步分析发现，甘露特钠可逆转短链脂肪酸，氨基酸，碳水化合物，脂肪酸和苯丙酸水平；在这五种差异代谢物中，短链脂肪酸的组间平均相对丰度排在第一位，提示短链脂肪酸可能在甘露特钠抗炎中发挥重要作用；接下来聚焦短链脂肪酸进行分析；代谢物火山图显示，与对照组相比，模型组的乙酸和丁酸显著减少；而与模型组相比，甘露特钠干预组的乙酸、丙酸和丁酸显著增加；研究者将差异代谢物进行了通路富集分析，结果显示：丙酸和丁酸代谢通路发生富集；在短链脂肪酸六种分类与SAP的指标的相关性分析中，研究者发现乙酸、丙酸和丁酸与SAP的指标具有较强的负相关。随后，研究者通过实验验证出丙酸和丁酸可减轻SAP。 图3. 甘露特钠调节SAP的肠道菌群代谢产物（图源：Nature Communications） 随后，研究者确认了甘露特钠可减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图4）。研究者对外周血免疫细胞进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可降低模型组外周血中性粒细胞的相对量，提示甘露特钠可缓解中性粒细胞的外周迁移；甘露特钠也可减轻SAP诱导的外周血T细胞的改变。此外，研究者对肠道免疫细胞也进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可增加模型组肠道M2抗炎型巨噬细胞的相对量，提示甘露特钠可促进巨噬细胞M2极化从而发挥抗炎作用。随后，研究者确认了甘露特钠介导的巨噬细胞极化是减轻SAP所必需的。 图4. 甘露特钠减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图源：Nature Communications） 最后，研究者确认了丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图5）。为了进一步了解甘露特钠介导的巨噬细胞M2极化的分子机制，研究者重点研究了丙酸和丁酸在巨噬细胞极化中的作用。最初，研究者评估了它们对H2O2诱导的小鼠胰腺腺泡细胞死亡的影响，该细胞模型模拟了体内雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞的死亡。值得注意的是，丙酸钠和丁酸钠并没有直接抑制小鼠胰腺腺泡细胞死亡。然后研究者聚焦于丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞作用，结果发现丙酸钠和丁酸钠联合LPS并不影响巨噬细胞活力。然而，免疫荧光结果显示丙酸钠和丁酸钠可抑制巨噬细胞M1极化,促进巨噬细胞M2极化；ELISA结果显示丙酸钠和丁酸钠进一步减少了培基中IL-6、TNF-α和IL-8含量。然后，研究者用RNA-seq来评估丙酸钠和丁酸钠对转录组的影响。主成分分析显示，四个实验组的RNA组成有明显的聚类，表明丙酸钠和丁酸钠诱导了RNA谱的显著改变；火山图显示，丙酸钠和丁酸钠可导致大量mRNA的改变；KEGG通路富集分析显示丙酸钠和丁酸钠主要影响MAPK信号通路，提示丙酸钠和丁酸钠可能通过调节MAPK途径发挥作用。因此，研究者使用了western blot进行验证，结果显示丙酸钠和丁酸钠有效地抑制了巨噬细胞MAPK信号通路中JNK、ERK和p38的磷酸化；在回复实验中，研究者发现丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞M1极化的抑制作用能被p38 MAPK激动剂U46619所逆转，说明丙酸钠和丁酸钠抑制巨噬细胞M1极化依赖于MAPK信号通路。 图5. 丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图源：Nature Communications） 综上所述，雨蛙素和脂多糖注射后，肠道粪杆菌属减少导致代谢物丙酸和丁酸水平降低。这些注射进一步触发了炎症级联反应，其特征是巨噬细胞M1极化增强和中性粒细胞向胰腺的迁移增加。这种级联反应最终导致严重的急性胰腺炎症和并发的全身炎症反应。甘露特钠口服给药作为一种治疗干预，通过促进肠道粪杆菌属的生长，有效地恢复了肠道微生物群的平衡。同时，丙酸和丁酸的水平随之升高。这两种代谢物在抑制胰腺内巨噬细胞M1极化和减少胰腺内中性粒细胞迁移中发挥了关键作用，最终使得胰腺炎症和全身炎症得到改善。（图6） 图6. 甘露特钠治疗重症急性胰腺炎的分子机制（图源：Nature Communications） 启发与展望 在本研究中，研究者通过微生物组学、靶向代谢组学、质谱流式和转录组学的多组学联合分析，阐明了甘露特钠在SAP中的保护作用的机制。研究者的研究强调了靶向肠道菌群-代谢-免疫轴治疗SAP的潜力。这些发现表明，甘露特钠可能在SAP治疗中具有重要的前景。然而，本研究也存在一定的局限性。未来需要进一步研究甘露特钠如何调节肠道微生物群，特别是粪杆菌属，需要筛选出粪杆菌属的差异菌种，并确定该差异菌种是否直接吸收和利用甘露特钠。该研究受到国家自然科学基金面上项目、呼吸系统疾病国家重点实验室开放项目、广州医科大学附属第六医院开放研究基金项目等的资助。 参考文献 1、Wang, X. et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Res. 29, 787-803 (2019). 2、Gong, Hs. et al. Sodium oligomannate activates the enteroendocrine-vagal afferent pathways in APP/PS1 mice. Acta Pharmacol Sin 45, 1821-1831 (2024). 3、Liu, J. et al. Integrative metagenomic and metabolomic analyses reveal the potential of gut microbiota to exacerbate acute pancreatitis. NPJ Biofilms Microbiomes 10, 29 (2024). 4、Boskovic, P., Gao, W. & Kipnis, J. Will cellular immunotherapies end neurodegenerative diseases? Trends Immunol. 45, 329-337 (2024). 5、Glaubitz, J. et al. Immune response mechanisms in acute and chronic pancreatitis: strategies for therapeutic intervention. Front. Immunol. 14, 1279539 (2023). 关于绿谷医药科技 绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，聚焦神经退行性疾病的诊断和治疗产品创新。与多方合作研发的甘露特钠胶囊（九期一®）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。以“九期一”为基础，绿谷医药科技不断推动脑肠轴理论创新，以人工智能和脑肠轴理论为核心，整合全球资源，建设集专家、临床医生、患者协同的认知产业生态系统，开创数据驱动的认知健康产业模式，贡献集药物创新和疾病诊断于一体的个体化认知健康方案，引领提升人类认知健康。更多信息，请访问www.greenvalleypharma.com。