Sodium Oligomannurarate

-01-引言阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是发生于老年期和老年前期的神经系统退行性疾病，起病隐袭且病程呈进行性发展，临床表现以获得性认知功能损害为核心症状，涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言和视空间等认知域，不同程度地影响日常生活能力及社会职业功能，最终进展为全面性痴呆。根据GBD数据，2019年全球AD及相关痴呆的患病人数达到5162万，总体患病率为 667.2/10万，年龄标化患病率为 682.5/10万。同年，我国 AD 及相关痴呆总人数为1314 万， 大约占全球AD患者总人数的25.5%，我国AD及相关痴呆总体患病率为924.1/10万，年龄标化患病率为788.3/ 10万。目前我国国家药品监督管理局批准用于治疗 AD的一线药物包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、 卡巴拉汀等 ，以及N‑甲 基‑D‑门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚。2019年国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请，用于治疗轻度至中度AD。2024 年 1 月仑卡奈单抗（lecanemab）注射液获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗由 AD引起的 MCI和轻度痴呆。然而，这些方法多半是对症治疗，近一半的患者对现有药物治疗的效果不满，其次是药物价格贵。因此，亟须针对这些问题和痛点进一步改善我国AD患者的治疗现状。主动免疫疗法，即疫苗接种，是针对淀粉样β（Aβ）的阿尔茨海默病（AD）研究最彻底的治疗方法之一。在20多年前， AN1792疫苗在临床进行了研究，虽然因为毒性问题没有继续开发，然而人们也从中看到了疫苗预防AD的潜力。AD的疫苗预防可能改变阿尔茨海默症目前的困境。-02-一、AD的发病机制目前，AD研究的主流观点认为，AD的发病机制是Aβ与Tau蛋白的协同作用结果：Aβ的毒性级联反应Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）裂解产生，其可溶性寡聚体（AβOs）是神经毒性的“真凶”。它们攻击突触功能，触发炎症，并诱导Tau蛋白过度磷酸化，形成NFTs。研究表明，可溶性AβOs比斑块与认知衰退的相关性更强。Tau蛋白的雪崩效应Tau蛋白过度磷酸化后脱离微管，形成NFTs，破坏神经元运输系统。这种病理过程存在“交叉播种效应”：AβOs加速Tau病变扩散，而NFTs恶化神经元死亡。炎症与免疫失衡小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性炎症反应进一步破坏脑内稳态，形成“病理恶性循环”。-03- 二、疫苗：AD预防的免疫堡垒传统药物治疗聚焦症状缓解，疫苗则直击疾病上游，提供“治未病”的可能。其核心策略包括：1. 精准打击Aβ毒性寡聚体AD疫苗通过诱导抗体中和AβOs，阻止其破坏突触并触发炎症。动物模型显示，靶向AβOs的疫苗可显著延缓认知衰退。2. Th2极化理想疫苗需诱导抗炎性Th2免疫反应，避免促炎性Th1反应加重脑损伤。佐剂选择是关键：传统铝佐剂（Alum）可能引发炎症副作用，而新型Th2偏向佐剂（如TLR9激动剂）可能解决上述问题。3. 被动免疫的局限性单克隆抗体（如Lecanemab、Donanemab和Aducanumab）虽可快速清除Aβ，但需频繁注射且成本高昂。主动免疫疫苗通过激发自身免疫记忆，提供长期保护，更适合预防性应用。-04-三、AD疫苗的开发现状AN-1792是第一个人类Aβ主动免疫疗法，由合成全长人类Aβ42和佐剂QS-21组成。AN-1792的1期临床研究包括372名轻度至中度AD患者。第1阶段试验的结果表明，该疫苗可诱导对Aβ42的抗体反应，并可清除大脑中的斑块。然而，在II期试验中，由于患者发展为脑膜炎，临床试验暂停。尽管AN-1792临床试验有副作用，但该研究的结果鼓励开发新的主动抗Aβ免疫治疗方法。 CAD106疫苗由诺华公司研发，通过诱导抗体产生来减少β淀粉样斑块。该疫苗由截短的β-淀粉样蛋白片段（Aβ1-6）组成，以避免T细胞活化。在第一阶段试验的52周内没有出现脑膜炎的迹象。然而由于缺乏疗效，目前已停止开发。ABvac40疫苗由Araclon Biotech开发，其结构针对Aβ40的C末端，包含与KLH偶联的Aβ33–40。ABvac40 2023年公布了II期临床结果，达到了主要终点，与安慰剂相比，ABvac40治疗可将疾病进展的速度减慢38%。ACI-24疫苗由AC Immune开发，包含Aβ1-15表位，不包括T细胞表位，以避免T细胞反应。ACI‐24的 II期临床试验由于低免疫原性撤回，正在继续优化；新分子ACI-24.060被武田以里程碑总价22亿美元引进。UB-311疫苗由United Biomedical开发，含有Aβ1-14表位，并与辅助T细胞肽表位融合，利用CpG作为佐剂。肽混合物将诱导B细胞反应，同时避免T细胞的炎症反应。2023年发表的2期研究结果显示，UB-311治疗达到了主要终点，该疗法具有良好安全性、耐受性，并产生稳健的免疫应答。-05-四、AD疫苗研发开发的挑战虽然AD疫苗展现出缓解AD进展的前景，但AD疫苗研发仍面临多重“拦路虎”：1. 免疫衰老（Immunosenescence）:老年人群免疫应答低下，疫苗需克服T细胞功能衰退和慢性炎症背景。2. 血脑屏障（BBB）阻碍98%的大分子抗体无法穿透BBB，新型的递送技术是破局方向。3. 患者异质性：AD亚型复杂，需基于生物标志物（如Aβ-PET、脑脊液pTau）细分人群，实现精准免疫。4. 临床试验设计困境：AD进程缓慢，需超长随访（10年以上）和替代终点（如Aβ清除率）加速验证。5. 安全性红线：避免诱发自身免疫性脑膜炎（如AN1792）或微出血，是疫苗设计的核心原则。-06-五、未来方向：多靶点联合与技术创新1. 靶向“Aβ-Tau轴”复合疫苗：同时激活针对AβOs和异常Tau的免疫应答，阻断病理级联。2. 新型递送系统：鼻内疫苗、DC细胞疫苗或外泌体载体可能增强脑内抗体渗透。3. 佐剂革命：开发纯Th2极化佐剂，平衡免疫激活与安全性。4. 人工智能助力设计：AI预测抗原表位和抗体结合构象，缩短疫苗开发周期。-07-结语AD是一种严重影响人类健康的多因素异质性神经退行性疾病，目前还没有能够治愈的药物，已获得批准的药物也只能减缓疾病的进展。因此，AD最好在发生严重认知障碍之前进行早期干预，AD预防有潜力可能实现延迟或预防AD痴呆的治疗目标。AD疫苗研发虽荆棘密布，但随着对病理机制的解码和技术迭代，未来十年或有革命性疫苗问世。“疫苗或许不能逆转时光，但能让我们优雅地老去。”愿未来AD将不再成为困扰我们的严重疾病。参考资料：1. The Importance of Vaccines in Preventing Impending Alzheimer's Epidemic. Rev Recent Clin Trials.2025 Apr 14.2. The informed road map to prevention of Alzheimer Disease: A call to arms. Mol Neurodegener.2021 Jul 21;16(1):49.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2025年4月11日是第29个世界帕金森病日。帕金森病是一种好发于中老年人的神经系统退行性疾病，常表现为静止性震颤和运动迟缓等。然而，帕金森病的非运动症状——认知功能障碍，却鲜为人知。它往往严重影响患者生活质量，加速疾病进展，增加患者家庭和社会负担。因此，关注帕金森病患者的认知健康尤为重要。抓住黄金干预期，让“认知”不再颤抖 认知功能障碍是帕金森病较为常见的非运动症状之一，包括帕金森病轻度认知功能障碍和帕金森病痴呆。流行病学研究显示，帕金森病轻度认知功能障碍的发生率高达 40%[1-2]，且 10%-20%的患者在就诊时就已存在[3]，帕金森病轻度认知功能障碍患者在5年内有 39%-50%进展为帕金森病痴呆[1,4]。帕金森病认知功能障碍等非运动症状对患者的生活质量的影响往往超过运动症状。所以，在帕金森病患者的轻度认知功能障碍阶段，即对患者进行认知功能干预是十分必要的。那么，帕金森病患者的轻度认知功能障碍都有哪些表现呢[1,5]？以下为主要症状：1注意力不集中无法专注，容易分心或中途放弃任务2记忆力下降瞬时记忆力和短时记忆力下降3视空间的知觉能力下降对物体的距离、形状、大小、方位等辨别力下降4执行功能受损执行功能是指从确立目标、计划实施到成功完成的能力；执行功能受损患者不能完成较复杂的任务5语言障碍言语流畅性下降、阅读理解障碍帕金森病患者出现认知功能障碍的早期，常因其进展缓慢、发病隐匿，且患者日常生活能力尚存而易被大家忽视，导致治疗延误。早期筛查及识别有助于及时改善患者认知功能，延缓甚至逆转认知衰退的发生与发展，进而提升帕金森病的总体治疗效果。解码帕金森病认知障碍背后的“脑肠风暴” 流行病学研究结果表明，超过80%的帕金森病患者受胃肠道症状的困扰，其比例远高于健康人群[6]。胃肠道症状包括腹胀和饱腹感、胃灼热、口干、便秘等，且通常在帕金森病诊断前数年甚至数十年即可出现。有以上胃肠道症状的患者罹患帕金森病的风险显著增加。一项针对423名新诊断帕金森病患者5年随访的帕金森病进展标志物倡议(PPMI)研究表明，有更频繁的胃肠道症状的帕金森病患者，罹患帕金森病轻度认知功能障碍和帕金森病痴呆的发生率更高[7]。无论是帕金森病，还是认知功能障碍，临床症状均与胃肠道症状有关。这背后究竟有何玄机？研究表明，帕金森病患者的肠道菌群失调而导致的不良代谢物可能通过“脑-肠轴”影响大脑健康[8]。事实上，在疾病早期，帕金森病患者体内的肠道菌群均已开始紊乱，并促进炎症发生，可能通过脑肠轴损害认知功能[9]。肠道菌群紊乱和胃肠道症状在帕金森病的运动症状出现前就开始发生，而且是促进帕金森病发病的潜在因素[10]。近年来，全球科研界对脑肠轴机制的研究日益深入。越来越多的学术研究成果验证了脑肠轴机制对于系统治疗神经系统疾病的重要意义。2021年，加州大学研究者在《Cell》杂志上发表了快照文章“SnapShot：The microbiota-gut-brain axis”，详细介绍了肠道菌群和中枢神经系统之间的“交流”至少可通过神经、免疫、内分泌系统三条途径实现。肠道菌群的紊乱会通过这些途径来释放炎性因子，扰乱神经信号通路，造成脑神经元功能的紊乱或脑神经损伤，形成多种认知障碍疾病标志物的前体物质或相关物质，最终导致大脑功能障碍[11]。2023年8月，来自浙大附属第一医院的章京团队发表在《CNS Neuroscience & Therapeutics》上的一篇论文中，阐述了一种新的潜在的帕金森病治疗方法，进一步证实了通过干预脑肠轴治疗帕金森病的潜力[12]。2024年1月，美国圣路易斯华盛顿大学David M. Holtzman教授发表了一篇题为“ Current understanding of the Alzheimer’s disease-associated microbiome and therapeutic strategies”的文章，首次提出了“健康脑肠轴”与“阿尔茨海默病脑肠轴”的概念。文章指出，衰老、饮食以及药物、酒精的长期摄入，会导致肠道内微生物菌群紊乱，使正常脑肠轴转变为阿尔茨海默病脑肠轴。这些生物学过程最终会导致大脑内神经炎症，从而造成阿尔茨海默病病理的发展[13]。脑肠轴机制为我们打开了治疗阿尔茨海默病、帕金森病等诸多神经系统疾病的新思路。对于帕金森病认知功能障碍，如果能在症状出现的早期，即通过调节肠道菌群，抑制炎症产生，就可能获得延缓甚至逆转疾病进展的机会。因此，建议照护者主动告知主治医师，在日常照护帕金森患者的过程中观察到的认知功能障碍症状，及时获得医师的专业指导与早期干预。万病始于肠。让我们从“肠”计议，守护帕金森病患者的认知健康！关于绿谷医药科技作为一家专注于认知健康方案创新的医药科技企业，绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，以脑肠轴研究和人工智能双轮驱动，聚焦阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森、自闭症等神经系统疾病治疗领域，构建认知健康产业生态，引领提升人类认知健康。与多方合作研发的甘露特钠胶囊（九期一®）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。更多信息可访问www.greenvalleypharma.com。参考文献：[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组[J].中国神经精神疾病杂志, 2021, 47(1): 1-12. DOI: 10.3969/j.issn.1002-0152.2021.01.001.[2] Sollinger AB, Goldstein FC, Lah JJ, et al. Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: subtypes and motor characteristics[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2010, 16 (3): 177-180. DOI: 10. 1016/j. parkreldis. 2009. 11. 002.[3] Svenningsson P, Westman E, Ballard C, et al. Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: diagnosis, biomarkers, and treatment[J]. Lancet Neurol, 2012, 11(8): 697-707. DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70152-7. [4] Hely MA, Reid WG, Adena MA, et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years[J]. Mov disord, 2008, 23(6): 837-844. DOI: 10. 1002/mds. 21956.[5] 王利娟，张玉虎，甘蓉. 应重视帕金森认知障碍的早期识别及处理[J]. 中华神经科杂志, 2017, 50(9): 645-649. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2017.09.002  [6] Menozzi E,et al. The gut-brain axis and Parkinson disease: clinical and pathogenetic relevance. Ann Med, 2021, 53(1): 611-625.[7] Jones J.D, et al. Gastrointestinal Symptoms Are Predictive of Trajectories of Cognitive Functioning in de Novo Parkinson’s Disease. Park. Relat. Disord, 2020, 72: 7–12.[8] Munoz-Pinto MF, Candeias E, Melo-Marques I, et al. Gut-first Parkinson's disease is encoded by gut dysbiome. Mol Neurodegener, 2024, 19(1): 78.[9] Wang Q,et al. The role of gut dysbiosis in Parkinson's disease: mechanistic insights and therapeutic options. Pettersson S.Brain, 2021, 144(9): 2571-2593. [10] Cersosimo MG, et al. Gastrointestinal manifestations in Parkinson’s disease: Prevalence and occurrence before motor symptoms. J Neurol, 2013, 260(5): 1332–1338.[11] Agirman G, Hsiao E Y. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis[J]. Cell, 2021, 184(9): 2524-2524. e1.[12] Yu ZHW, Yang Y, Chan RB, et al. GV-971 attenuates α-Synuclein aggregation and related pathology[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2023. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.14393.[13] Seo DO, Holtzman DM. Current understanding of the Alzheimer’s disease-associated microbiome and therapeutic strategies[J]. Experimental And Molecular Medicine, 2024, 56(1): 86-94.