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科学家创业融资的技巧和坑（科学家创业必看，一不留神让你卖房子卖车还债，并成为银行失信人员） 【计算材料学】2023年高浏览量文章精选 来自公众号：ScienceAI 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 图源：华盛顿大学蛋白质设计研究所 编辑丨coisini 在蛋白质设计领域，华盛顿大学大卫・贝克（David Baker）团队一直走在研究前列。其开发的 RFdiffusion 系列模型在生物分子结构预测领域取得了突破性进展。 现在，大卫・贝克团队又宣布两项重要成果：首先推出 RFdiffusion2 工具的增强版本，现已能够设计出性能接近天然酶的合成酶；其次，正式开源 RFdiffusion3 模型 —— 一种能够预测任意生物分子复合物的结构预测网络，通过改进手性处理机制，缩小了闭源模型 AlphaFold3 与现有开源实现之间的性能差距。 RFdiffusion2 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-025-09746-w RFdiffusion3 论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.18.676967v2 开源链接：https://github.com/RosettaCommons/foundry 更优的酶构建模型 今年 4 月，大卫・贝克团队发布 RFdiffusion2，旨在根据化学反应描述，生成具有定制活性位点的酶，以调控分子转化过程，极大加速化学反应。 在 RFdiffusion2 的改进版本中，研究人员采用了更为自主的引导策略：仅向模型指定需要完成的特定酶催化任务，而不限定其他特征参数。 相关论文：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02975-x 「本质上我们赋予模型充分的探索空间…… 让它真正在广阔的设计空间中进行搜索，从而提出极其卓越的解决方案」，研究团队成员 Seth Woodbury 介绍道。 在工具测试中，RFdiffusion2 的改进版本成功攻克了 41 项高难度酶设计挑战，而旧版模型仅完成 16 项。 RFdiffusion2 项目首席开发者、博士后研究员罗希特・克里希纳表示：「以往我们设计的酶性能总是比自然界经历数十亿年进化形成的天然酶差一个数量级，这是史上首次，我们设计的酶不仅跻身最佳之列，其性能更是达到了天然酶的水平。」 研究团队成功运用该模型创造出金属水解酶。这类酶通过精确定位的金属离子与活化水分子来加速高难度化学反应，在污染物降解等领域具有重要应用前景。 大卫・贝克指出，快速设计催化酶的技术突破可能催生广泛的应用场景：「我们最初用人工智能攻克的主要是治疗领域难题，比如制造针对药物靶点的结合蛋白。但现在催化领域的突破真正为可持续发展打开了新局面。」 除华盛顿大学外，麻省理工学院及瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员也为这项工作作出了贡献。研究团队还与盖茨基金会合作，致力于开发更低成本的小分子药物制备方法。 迄今最强大的蛋白质设计模型 由于现有方法大多局限于生成蛋白质主链坐标，且常忽略与其他生物分子的相互作用，因此大卫・贝克团队推出 RFdiffusion3—— 一种能在配体、核酸及其他非蛋白质原子环境背景下生成蛋白质结构的扩散模型。 RFdiffusion3 利用 AtomWorks 框架，探索一种以原子（而非氨基酸残基）为基本扩散单元的生成方法。采用这种方法进行蛋白质设计的首个挑战在于：当序列未知时如何表示侧链 —— 因为氨基酸的侧链原子数量各不相同。 为了解决这一问题，RFdiffusion3 将所有残基视为具有 4 个主链原子和 10 个侧链原子（最大标准侧链色氨酸含有 10 个原子），对于较小的侧链，补充虚拟原子进行填充。 RFdiffusion3 采用了基于 Transformer 的 U-Net 架构，该架构与 AlphaFold3 扩散模块类似，包含三个部分： 编码原子级和残基层特征的降采样模块； 处理 token-wise 信息的稀疏 Transformer 模块； 通过 token-wise 特征调制原子特征并预测坐标更新的上采样模块。 主链与侧链坐标的联合采样需要原子级与残基层特征的有效耦合，因此 RFdiffusion3 引入了两个新的架构要素来实现特征交换：首先，通过原子特征与 token 特征间的一系列稀疏注意力块进行信息传递；其次，采用交叉注意力机制在细粒度原子表征与粗粒度 token 表征之间进行上池化与下池化操作。 由于 RFdiffusion3 对所有聚合物原子进行显式建模，在酶设计等复杂任务中根据原子层面约束条件进行条件化设计，因此相较以往方法更为简洁高效。在多项计算机模拟测试中，RFdiffusion3 以十分之一的计算成本实现了超越先前方法的性能表现。 研究团队通过实验展示了 RFdiffusion3 的广泛适用性。这种在任意非蛋白质原子环境中，依据复杂原子层面约束快速生成蛋白质结构的能力，有望进一步拓展蛋白质设计可实现的功能范围。 参考内容：https://www.geekwire.com/2025/uw-nobel-winners-lab-releases-most-powerful-protein-design-tool-yet/

标题：Expediting hit-to-lead progression in drug discovery through reaction prediction and multi-dimensional optimization - 作者：DAVID F. NIPPA等 - 合作机构：罗氏制药（ROCHE）、PRED、苏黎世联邦理工学院（ETH ZURICH） - 期刊：NATURE COMMUNICATIONS 研究概述 罗氏制药与苏黎世联邦理工学院合作，首次构建AI驱动的高通量药物发现闭环系统：整合高通量实验反应数据集与深度学习预测模型，实现“虚拟筛选-合成验证”全流程集成。该系统将后期合成步骤从7步简化为3步，1个月内获得多个高活性MAGL抑制剂，最优化合物活性提升4500倍（达0.1 nM亚纳摩尔级别），显著加速早期药物研发。 实验动机 1. 药物发现“hit-to-lead”阶段痛点：合成效率低、周期长、成本高；传统方法依赖多步合成与试错，难高效筛选兼具活性、合成可行性、ADME性质的候选分子。 2. 研究目标：构建集成化、数据驱动的药物设计平台，结合高通量实验（HTE）、深度学习预测、多模板对接/多维优化，以缩短研发周期、降低物料消耗、提高成功率。 核心方法 1. 数据与模型： - 构建含13,490个反应的Minisci数据集，采用SURF格式标准化； - 训练GNN模型：已知反应预测误差仅6.7%（r=0.83），新组合分类精度超85%。 2. 虚拟筛选： - 从125个hit与211种羧酸枚举26,375个虚拟分子； - 经“活性-合成-ADME”三级漏斗筛选出34个候选，GNN预测合成可行性是关键过滤步骤。 3. 实验验证： - 后期官能团化将合成步骤从7步减至3步，成功合成14个新分子； - 活性最高提升4500倍（IC₅₀=0.1 nM），共晶结构揭示结合模式优化机制。 实验结果 1. 数据与模型：13,490个反应（30%成功）训练出高精度GNN模型（误差6.7%）。 2. 筛选：2.6万虚拟分子经三级漏斗，锁定34个候选。 3. 合成：后期官能团化简化步骤，制备14个新分子。 4. 活性：6个分子活性提升45-4500倍，最优IC₅₀达0.1 nM。 5. 性质：4个分子LipE>6.0，实现活性与亲脂性双优+高选择性。 6. 结构：共晶证实新基团诱导结合口袋重构，形成额外相互作用。 7. 效率：全流程仅1个月（提速6倍以上），毫克级HTE大幅降低物料消耗。 技术特点 1. 基于13k+反应数据集训练GNN，提升预测可靠性； 2. 同一流程整合活性、合成可行性、ADME性质，迷你化HTE降低物料消耗； 3. 后期官能团化减少合成步骤，加速分子多样化； 4. 反应数据与代码开源，推动可重复性与社区应用。 创新性 1. 首个闭环系统：首次集成反应预测与多维优化，实现“虚拟设计-实验验证”全流程闭环； 2. 数据标准化：采用SURF格式，推动FAIR原则在药物化学数据中的落地； 3. “机器学习漏斗”：多模型协同筛选，避免误差传递，提升候选分子质量； 4. 深度合成赋能：后期官能团化+AI预测，提升合成效率与分子多样性； 5. 工业级加速：1个月内完成从设计到高活性分子验证，展现规模化潜力。 提升空间 1. 引入FEP或3D模型，优化活性预测； 2. 从Minisci扩展到更多LSF反应类型； 3. 提高模型可解释性，关联结构与活性； 4. 集成机器人合成与在线分析，实现全闭环； 5. 验证通用性，测试在非酶靶点上的适用性。

NO.1 CDE一周动态根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网及公开资料不完全统计，11 月 17 日 - 11 月 23 日，约 40 款 1 类创新药拟纳入突破性治疗品种、IND 获批临床默示许可/IND 申请获受理，涵盖 CAR-T、创新基因疗法、mRAN疫苗、XDC 及双/三抗等赛道。-11 月 17 日 - 11 月 23 日拟纳入突破性治疗品种、IND 获批临床默示许可及 IND 申请获 CDE 受理的 1 类创新药-NO.2 6 款干细胞新药进入Ⅲ期临床今年1 月 ，我国首款脐带间充质干细胞药物获批上市，细胞真正以“药物”的身份走进临床。在它后面，至少有 6 款 MSC 新药已推进至 Ⅲ 期或 Ⅱb/Ⅲ 期关键阶段——3 款来自脐带，3 款来自骨髓或脂肪，适应症覆盖了免疫并发症、消化道疾病、肝病和骨关节炎几个大方向。NO.3 全球首例靶向BCMA CAR-T疗法成功治疗进展型多发性硬化这项由华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授团队主导的研究，在全球首次证实了靶向BCMA的CAR-T细胞疗法能安全有效地治疗进展型多发性硬化症（PMS），是神经免疫疾病治疗领域的一项重大突破。研究成果已经在国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）上发表。王伟教授团队长期聚焦神经系统重大疾病的发病机制探索和创新治疗研究，继应用CAR-T细胞疗法治疗视神经脊髓炎（Science immunology 2024；Brain 2023）、免疫介导性坏死性肌病(PNAS 2024)、重症肌无力(EMBO Molecular Medicine 2024)和慢性吉兰巴雷综合征（Med 2025)等神经免疫疾病之后，此次该团队在治疗进展型多发性硬化再次取得创新性突破（Cell 2025)，进一步拓展了CAR-T细胞疗法在神经免疫疾病中的应用场景，同时为个体化治疗策略的开发奠定了重要基础。该研究包含四项核心发现：一是CAR-T细胞疗法具有良好的安全性与明显的有效性。二是显著改善中枢神经免疫微环境。三是高效清除致病性B细胞谱系。四是显著改善中枢神经炎症。王伟表示，该研究不仅为进展型多发性硬化症提供了首个靶向BCMA的CAR-T治疗范式，更通过单细胞多组学揭示了中枢免疫微环境重塑机制，为慢性神经炎症疾病的免疫治疗开辟了新方向，代表了从“免疫抑制”向“免疫重置”的治疗理念转变，有望实现神经免疫疾病长期、深度的缓解。NO.4 全球首款靶向B7-H3通用型CAR-γδ T 启动 I 期临床由北京天坛医院李文斌教授担任主要研究者（PI）的“一项评估 QH104A 细胞注射液在复发或进展的中枢神经系统恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效的单臂、开放标签的 I 期临床研究”正式启动。QH104A 细胞注射液是由清辉联诺自主研发的全球首款靶向 B7-H3 的通用型 CAR-γδ T 细胞候选药物。 9 月，该产品获得 CDE 批准临床默示许可，拟用于治疗复发或进展的中枢神经系统恶性肿瘤。QH104A 是首个实现中美双报双批的针对实体瘤的异体细胞药物，并于几年3月正式获得美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗恶性胶质瘤。QH104A 细胞注射液融合了三项核心技术创新：①CAR 结构可精准识别在多种中枢神经肿瘤中高表达的 B7-H3 抗原，实现对肿瘤细胞的定向精准杀伤；②通过引入工程化信号元件，大幅增强细胞药物在体内的持久性与抗肿瘤功能；③采用通用型设计，突破个体化细胞制备的周期和成本限制，具备规模化临床应用潜力。QH104A 细胞注射液的临床研究推进，有望为中枢神经系统恶性肿瘤患者提供新的治疗路径。NO.5 联用补充策略，突破NAD+单一补充的瓶颈近年来临床试验研究发现，单一补充策略对部分病症存在效果瓶颈，其根本症结在于未能充分考虑到个体在CD38表达水平、慢性炎症状态及SIRT蛋白活性等关键生理环节存在的显著差异。苏黎世联邦理工学院的Collin团队于2023年在Nutrients上发表的研究，揭示了通过联合策略可协同作用于CD38/NAD+/SIRT1轴，从而更有效地提升细胞内NAD+水平、激活长寿相关通路。“潜在的NAD+促进化合物协同补充策略，助力延长健康寿命”联合应用方案，在补充同时协调其消耗和利用机制，突破单一补充中遇到的瓶颈问题。这也反映了当前NAD+从“大剂量-粗放式补充”向“多成分-低剂量协同”的转变趋势。NO.6 818出台后，全国首个基因与细胞治疗分类分级标准规范发布11月24日由中国（天津）自由贸易试验区管理委员会、天津市卫生健康委员会、天津市药品监督管理局联合印发《中国（天津）自由贸易试验区基因与细胞治疗新技术临床研究和临床转化应用分类分级标准规范（试行）》（以下简称《标准规范》），这是《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》出台后全国首个分类分级标准。《标准规范》建立了基因与细胞治疗“风险分级、准入分类”的管理新模式，将技术路径划分为基因治疗与细胞治疗两大门类，将治疗新技术划分为高、中、低三个风险等级，实现基因与细胞治疗新技术的科学界定与精准监管，助力天津自贸试验区打造基因与细胞产业发展新高地。NO.7 厦门经济特区细胞产业促进规定 （草案）公开征求意见11月27日，厦门市人大常委会办公厅发布关于《厦门经济特区细胞产业促进规定(草案)》公开征求意见的公告。《厦门经济特区细胞产业促进规定（草案）》核心要点是以制度创新推动细胞产业高质量发展，其构建了全链条产业促进体系：立法层面确立以人民健康为中心、科学规范与安全可控的基本原则；政府层面建立多部门协同治理机制，明确科技、卫健等部门职责分工；产业层面通过优化空间布局、加强生物医药港与产业园建设来夯实基础；创新层面支持从基础研究、临床转化到产品上市的全过程，包括建立临床研究床位考核豁免、特殊物品进出境监管白名单、真实世界数据应用等突破性机制；保障层面整合资金、金融、保险、人才等多元化支持政策，并强化信用监管与科普宣传，最终形成具有厦门特色的细胞产业创新生态圈。NO.8 2025年国内至少7家开发NK细胞疗法的生物技术公司获融资NK 细胞无需抗原呈递，就能直接识别癌细胞并发起攻击，NK 细胞疗法尤其为那些对传统治疗束手无策的患者带来希望。数据显示，2025 年处于临床试验阶段的 NK 细胞疗法数量超过 180 种（备注：不包含任何旨在结合并激活 NK 细胞的抗体接合器相关方法）。除癌症领域外，也在自身免疫性疾病以及帕金森病等神经退行性疾病领域进行探索。据不完全统计，2025 年至今国内至少有 7 家开发 NK 细胞疗法的生物技术公司获融资，总融资规模超过 12 亿元人民币，体现出从早期技术探索到中后期临床推进的全周期资本支持。2025 年至今国内NK 细胞疗法生物技术公司获融资情况 （统计时间截至2025年11月17日）NK 细胞疗法正以前所未有的速度从实验室走向临床，2025 年国内超 12 亿元的融资规模，印证了资本对这条赛道的坚定信心。首款产品有望 3 年获批上市，期待NK 细胞疗法为中国乃至全球患者带来全新的治疗选择。NO.9 “线粒体健康与衰老性疾病的预防”千人论坛，NAD+是干预策略的核心2025年11月22日，中国抗衰老促进会功能医学专业委员会第三届年会暨学术会议的重要分论坛——“线粒体健康与衰老性疾病的预防”成功召开。本次“线粒体健康与衰老性疾病的预防”论坛，直击衰老的核心机制——线粒体能量代谢，汇聚了七位国内外权威专家，围绕线粒体功能与抗衰老策略展开了多维度探讨。报告内容系统覆盖了从线粒体质量控制的分子机制、NAD+及相关信号通路的前沿发现，到功能医学临床案例中的具体应用，完整勾勒出一条从基础研究到临床实践的清晰转化路径，系统性梳理出NAD+与线粒体健康研究的四大重点推进方向：①解析NAD+的组织特异性作用路径；②建立个体化精准干预方案；③探索多手段协同抗衰策略；④加速临床转化应用。NO.10 Nature Medicine：已上市国产 AAV 基因药物治疗血友病安全有效华东理工大学肖啸教授团队开发了中国首个血友病B基因治疗药物——BBM-H901（通用名称：波哌达可基注射液），在临床试验中显示出了良好的安全性和治疗效果，该药品已于 2025 年 4 月在国内获批上市，商品名“信玖凝”。2025 年 11 月 20 日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/杨仁池团队在国际顶尖学术期刊 Nature Medicine 上发表了临床研究论文，该研究证实了 BBM-H901 安全可靠，一次治疗后即可快速提升 FIX:C 水平，且能长期稳定保持，为 B 型血友病患者提供了新的治疗选择与临床治愈的希望。信玖凝®（波哌达可基注射液）已被正式纳入 2026 年度重庆渝快保特药保障范围，这一事件不仅关乎患者福祉，更标志着我国细胞基因疗法商业化模式的重大突破。NO.11 全球癌症细胞疗法临床试验趋势与新方向2025年11月，国际顶级期刊NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY发布了一份全球癌症细胞疗法临床趋势综述文章，揭示了癌症细胞疗法领域正从快速扩张期进入了以优化疗效、生产流程和成本效益为核心的“精耕细作”阶段。2019-2024年，细胞癌症疫苗增加了81.3%，干细胞疗法增加了61.1%，CAR-NK项目增长了34.8%，其中约40%现在针对实体瘤，CAR-T细胞疗法试验仍主要瞄准血液疾病，在实体瘤领域的扩展有限。新研究方向的崛起，显示出研发管线正在变得更加多样化，不再过度依赖单一的CAR-T技术平台。NO.12 中国首款具有全自主知识产权的CD19 CAR-T新适应症在国内获批上市2025年11月28日，合源生物科技股份有限公司宣布，其自主研发的CAR-T细胞治疗产品纳基奥仑赛注射液（商品名：源瑞达®）新药上市获得中国国家药品监督管理局的批准，用于治疗经过二线及以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。这是纳基奥仑赛注射液继2023年11月获批治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）后，在中国获得的第二个新药上市批准。标志着中国首款具有全自主知识产权的CD19 CAR-T产品，成为国内目前唯一覆盖白血病和淋巴瘤两大血液肿瘤适应症的CAR-T细胞治疗产品。