Swiss Federal Institute of Technology

近日，由保罗·谢勒研究所（PSI）牵头，联合捷克极光基础设施、日本东京大学等多家国际顶尖科研团队共同完成的重磅研究，正式刊发于国际顶刊《Science》。该研究首次精准解析出人类锥细胞视蛋白处于暗态（待机待命状态）的完整3D分子结构，攻克了人类日间视觉底层机制的核心难题。这项突破性成果虽不属于临床新药研发成果，却彻底揭开了人体日间高清视觉、彩色视觉的运作奥秘，为视网膜色素变性（RP）、黄斑病变等致盲眼病的精准防治，以及新一代光遗传疗法的迭代升级筑牢了核心理论根基，成为眼底疾病治疗领域极具里程碑意义的科学突破。（研究文献来源：Sarah L. Schmidt et al. Illuminating the molecular basis of human daylight vision. Science 392, eadz3624(2026)） 一、锥细胞：决定视网膜疾病患者生活质量的核心关键 人类视网膜存在两类核心感光细胞，分工支撑完整视觉功能：视杆细胞主要负责弱光环境下的暗视觉与周边视野感知，而锥细胞是日间强光环境、彩色识别、中心精细视力的核心载体。 视网膜色素变性（RP）的发病规律极具特征，患者发病初期多为视杆细胞率先受损，因此会出现典型的夜盲、周边视野缩窄等症状。但在病程早中期，只要眼底黄斑区的锥细胞功能得以保留、维持活性，患者依旧可以自主完成视物、识别面容、行走、使用电子设备等日常行为。对于RP患者而言，病程中后期的生活质量，完全取决于黄斑锥细胞的留存状态与活性水平。 更关键的是，当前所有前沿眼底修复、视力重建疗法，均以残存的功能性锥细胞为基础。唯有守住锥细胞活性，各类新型治疗技术才能发挥疗效、实现视力保护与修复。此次科研团队攻克的核心靶点，正是锥细胞中承担感光核心功能的视蛋白，研究证实锥细胞视蛋白可通过差异化发色团稳定机制，精准调控光谱灵敏度、信号激活动力学及视网膜再生效率，是视觉功能调控的核心枢纽。 二、揭秘感光核心：锥细胞视蛋白暗态结构的精妙工作机制 人眼能够捕捉缤纷色彩、流畅动态画面，完全依赖视网膜中红、绿、蓝三类特异性锥细胞视蛋白的协同工作。过往科研仅能观测视蛋白的光激活工作状态，而本次研究借助超高分辨率成像技术，首次捕捉到视蛋白在无光暗态下的完整3D分子构型，揭开了其高速感光、精准辨色的核心秘密。 视蛋白具备前置待命的超快响应机制。在无光的暗态环境中，视蛋白内部已搭建完成精密的微分子开关网络，且提前与细胞内信号传导因子完成对接结合，无需光照触发预热。一旦光线入射，分子开关可瞬间启动信号传导，这也是人眼能够高速捕捉动态画面、实现无延迟视觉刷新的核心原理。 同时，三类视蛋白拥有差异化光谱识别结构，形成专属的“感光口袋”，适配不同波长的可见光。其中绿色视蛋白的分子空腔结构开放度高，信号传导更新速度最快，适配日常高频绿光感知；蓝色视蛋白的分子口袋结构狭窄，存在特异性分子屏障，仅高能量蓝光可突破屏障激活信号，有效规避杂光干扰。 临床中多数遗传性眼底眼病，根源均为基因突变导致视蛋白分子结构畸变，出现“口袋变形”“开关失灵”等问题，引发感光异常、视力衰退、色觉障碍等症状。此次完整解析暗态视蛋白的精准结构，让致病突变的分子位点精准定位成为可能，为靶向药物研发、病变结构修复提供了精准靶点。 三、两大核心应用方向：开启眼病精准治疗新时代 此次基础机制突破，彻底打破了传统眼底疾病治疗的笼统性局限，精准锁定了锥细胞保护与视力重建的核心路径，未来将落地两大核心临床应用方向，且目前相关疗法已进入临床试验阶段，取得了阶段性积极成效。 （一）靶向锥细胞保护药物：实现精准抗衰护目 传统黄斑、锥细胞保护手段较为宽泛，多依赖普通抗氧化营养制剂，缺乏精准靶向性，仅能起到基础辅助养护作用，无法阻止病理状态下的锥细胞凋亡与功能衰退。依托本次解析的视蛋白3D精准结构，科研人员可通过计算机分子模拟筛选、人工合成特异性小分子药物，精准结合视蛋白关键活性位点。 这类靶向药物可稳定病理状态下的视蛋白分子构型，提升锥细胞抗损伤、抗失稳能力，延缓黄斑病变、RP病程进展，最大程度保留患者中心视力。目前相关小分子靶向药物已进入前期动物实验与临床转化筹备阶段，对应的光敏小分子制剂（prosthe6系列）在动物实验中已实现无手术、无基因改造的光感修复，为后续人体临床试验奠定基础。 （二）新一代高仿生光遗传疗法：破解晚期失明修复难题 对于病程晚期、感光细胞大量凋亡的重度RP患者，光遗传疗法是目前最核心的视力重建技术。传统第一代光遗传工具多提取自绿藻等微生物，与人眼天然视觉机制差异极大，存在自然光敏感度低、视觉信号粗糙、成像分辨率差等缺陷，患者治疗后必须佩戴厚重的专用矫正眼镜，视觉体验极差，难以满足日常视物需求。 依托本次人类天然视蛋白的暗态激活机制与分子结构数据，科研团队可对人体自身锥细胞视蛋白进行工程化精准改造，研发出高仿生、高灵敏度的新一代光遗传工具，完全贴合人类天然视觉传导逻辑，无需外接辅助设备即可实现高清、自然的视觉重建。 四、相关疗法最新临床试验治疗效果 基于锥细胞视蛋白机制研发的新型光遗传、视网膜修复疗法，2025-2026年多项临床试验已公布关键数据，疗效较传统技术实现大幅突破： 1.新一代光遗传疗法临床试点效果：多项阶段性临床试验数据显示，改良型仿生光遗传疗法应用于晚期RP患者后，79%的受试者视觉功能四项核心指标（视物敏感度、视野范围、动态识别、色彩分辨）至少实现一项显著改善，43%的患者多项视觉指标同步提升，且生活视觉质量明显优化；29%的患者实现具有临床意义的最佳矫正视力提升，可清晰识别视力表字符、分辨日常物体轮廓，彻底摆脱传统疗法依赖外接眼镜的弊端。 2.视网膜细胞修复长效临床数据：针对黄斑病变、RP继发的视网膜感光细胞损伤，相关细胞疗法3年期临床随访数据显示，单次给药治疗后，患者眼底外层视网膜结构逐步修复，视网膜色素上皮层再生，锥细胞活性持续提升，最佳矫正视力呈长期稳步改善趋势，打破了传统认知中眼底感光细胞损伤不可逆的医学定论。 3.无创光敏小分子疗法进展：无需手术、仅通过滴眼液给药的光敏小分子疗法，在实验中已成功帮助失明模型恢复光感与自主视物能力，目前科研团队正在优化长效给药配方，筹备人体I期临床试验，有望为轻中度RP患者提供无创、便捷的锥细胞保护新方案。 4.视觉重建技术落地成果：结合视蛋白激活机制优化的视网膜仿生技术，已实现全球首例半侵入式视觉修复临床成功，失明患者术后可完成汉字识别、书写、物体抓取等基础生活行为，验证了该机制转化应用的安全性与有效性。 医学进步始终遵循“探明机制、锁定靶点、研发疗法”的路径，此次《Science》研究彻底解开了人类日间视觉的底层分子密码，为致盲眼病治疗提供了全新的研发蓝图。 对于广大RP及黄斑疾病患者而言，在新型靶向药物与仿生光遗传疗法全面落地前，最核心、最务实的应对方式仍是做好基础病情管理：完善精准基因诊断，定期通过OCT、视野检查监测眼底锥细胞状态，规避各类眼部损伤风险，摒弃非科学偏方。唯有最大程度守护残余锥细胞活性、保留基础视觉功能，才能在新一代精准治疗技术成熟落地后，第一时间接受最优治疗，重启清晰视觉。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。作者：RP之光芒四射 点左下角↓“视网膜RP爱心盟”--点中间“私信” 留言详细病症，获取更多合适招募治疗机会。

本文要点 研究背景与设计 针对除草剂甲草胺在人体肠道菌群中的代谢命运及潜在毒性未知的问题，利用健康成人粪便悬液厌氧发酵模型结合非靶向LC-MS/MS技术，系统表征了甲草胺的微生物转化途径。 核心发现与意义 人体肠道菌群将甲草胺广泛代谢为22种产物（含17种新结构），部分代谢物表现出比母体更强的细胞毒性，提示在农药健康风险评估中必须纳入肠道微生物介导的生物转化。 代谢物谱与途径 粪便悬液发酵共鉴定出5种已知和17种新甲草胺代谢物，其中硫醇代谢物M2作为关键分支中间体，通过多步酶促和非酶促反应生成终产物M3、甲基硫醚M4及多种二硫化物。 毒性与通透性 M2对正常人结肠上皮细胞（HCEC）的毒性显著高于甲草胺，而M6对Caco-2和HCEC细胞均具有低微摩尔级毒性；同时，M2表现出与甲草胺类似的高Caco-2单层细胞通透性。 CYP酶抑制 代谢物M6对细胞色素P450酶CYP2C9和CYP3A4具有中度抑制作用，提示其潜在的肝脏药物代谢干扰风险。 PBK模型预测 在可接受日摄入量下，甲草胺在血液中快速消除，且M2和M6的预测系统暴露浓度远低于其体外细胞毒性阈值。 核心关键词 甲草胺　　肠道菌群　　生物转化　　细胞毒性　　氯乙酰胺类除草剂　　生理药代动力学模型　　健康风险评估　　Caco-2细胞　　代谢物 科普解读 每一口食物都可能携带着现代农业的化学印记。其中，被广泛使用的酰胺类除草剂虽为作物产量保驾护航，却也悄然残留在餐盘之中。然而，这些化学物质进入人体后，并非简单地“穿肠而过”——它们首先要面对由数万亿肠道微生物构筑的首道代谢防线。 近日，来自苏黎世联邦理工学院的Shana J Sturla研究团队在Environmental Science & Technology上发表了一项研究，首次系统揭示了全球广泛使用的氯乙酰胺类除草剂甲草胺在人类肠道菌群作用下的代谢全景。研究不仅鉴定出多种全新代谢产物，更发现其中一些产物的 细胞毒性 显著强于母体化合物，为农药残留的食品安全评估打开了新的维度。 肠道里的意外化学工厂 长期以来，环境科学界对甲草胺的归宿认知主要停留在水体与土壤的微生物降解。然而，人体肠道这个高度厌氧、富含硫元素的独特化学环境，对异源物而言无疑是一座 代谢潜力 巨大的“黑箱”。研究团队将来自健康人类供体的粪便菌群样本置于严格厌氧条件下与吡草胺共培养，并引入超出常规检测浓度的底物以捕获痕量代谢踪迹。 借助高分辨质谱的非靶向筛查，团队共鉴定出 22种代谢物 ，其中17种为前所未有的新发现结构。为了突破代谢物结构推测的不确定性，研究人员通过化学合成获得了关键代谢物的标准品，经核磁共振与质谱比对，将鉴定置信度提升至最高等级。这不仅是纸上推演，更像是对肠道菌群“合成能力”的一次实证检验。 进一步的溯源实验中，研究人员将合成的代谢物标准品加入粪便悬液，追踪其后续转化方向。他们发现，甲草胺分子中活性极强的氯乙酰胺基团，如同“化学反应把手”，能迅速与环境中游离的半胱氨酸发生非酶促结合。真正关键的转折点在于，这种初始结合物随即被肠道细菌改造为一种含有 游离巯基 的中间体（M2）。 硫醇平衡中的关键风险点 该硫醇中间体M2被证明是整个代谢网络中的枢纽节点。它一方面处于与多种二硫化物（如M6）的动态平衡中，另一方面又可被菌群进一步甲基化或氧化，连通多条下游代谢路径。这种源于肠道高硫微环境的代谢策略，与此前报道的土壤好氧菌形成草酸或磺酸的路径截然不同。 至此，一个重要的问题浮出水面：这些被微生物“重塑”的分子，是否比甲草胺本身更具健康威胁？研究团队随即对关键代谢产物展开了细胞层面的毒性检定与肠道透膜吸收评估。 在人体结肠上皮细胞模型中，实验数据呈现出令人警惕的趋势。甲草胺母体对非癌变的正常人结肠上皮细胞（HCEC）的半数抑制浓度约在毫摩尔级，但其代谢物M2和M6的 细胞毒性显著增强 。其中，M6的毒性强度在实验的两类肠细胞中均提高数倍。尽管另一种常见的标志性癌细胞系（Caco-2）对M2并不敏感，但在更接近生理状态的正常细胞上，代谢物展现出的低剂量效应提示着潜在风险的转化。 若仅有毒性而无法被吸收，风险尚可局限。研究团队进一步利用Caco-2细胞单层模型模拟肠道屏障。结果显示，甲草胺和M2均表现出 极高跨膜通透性 ，能够轻易穿越肠壁进入血液循环，而初始的半胱氨酸结合物M1则因亲水性过强而滞留于肠腔。 身体能否化解潜在风险？ 面对代谢物增高了的体外危害信号，最关键的判据是—人体实际暴露量是否足以触发这些效应？为此，研究团队引入了基于生理的药代动力学建模，整合了肝微粒体代谢速率与肠道菌群转化率等体外实测参数。 模型模拟的结果提供了一颗“定心丸”。在基于欧洲食品安全局定义的每日允许摄入量（ADI）水平下，尽管肠道菌群将最多7.5%的甲草胺转化为M2，但系统循环中预测到的最大血药浓度极低，与细胞实验中观测到毒性的基准剂量下限相比仍有 数个数量级 的距离。数据表明，在合规的限量摄入情景下，这些微生物代谢物尚不足以构成现实的细胞损伤威胁。 此外，在对肝脏药物代谢酶的干扰筛查中，代谢物M6虽表现出对CYP2C9和CYP3A4酶的中等抑制能力，但同样因其体内预测浓度过低（仅占母体暴露量的0.14%），发生药物-食物相互作用的理论可能性极低。 这项研究不仅绘制了一幅完整的甲草胺肠道代谢图谱，更重要的是，它构建了一套结合化学鉴定、体外毒性、屏障渗透与生理建模的整合评估策略。它提醒我们，在评估食品残留化学物的最终风险时，必须将亿万肠道微生物的隐蔽转化能力纳入考量。甲草胺在人体内能快速排出，暂不构成高风险，但这套新发现的代谢激活现象与量化模型，为日后排查更多可疑农药提供了至关重要的科学范式。 图片摘要 相关文章推荐 01 Gut Microbes · IF: 15.3 益生菌缓解慢性肾病低蛋白饮食的营养流失 02 British Journal of Biomedical Science · IF: 11.9 益生菌VSL#3可改善长新冠疲劳 03 Clinical Reviews in Allergy and Immunology · IF: 11.5 山西白求恩医院景玉凯团队：益生菌干预自身免疫病的机制与边界（综述） 04 Gut Microbes · IF: 15.3 肠道菌群驱动抑郁症的因果证据 05 Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety · IF: 15.6 蔬菜上的农药残留，会破坏肠道菌群吗？（综述） 原文链接 https://rbase.chinagut.cn/base/article/7e37daf56a6540cdaf4a063470b8d784

生命现象看似复杂、随机，背后却隐藏着严密而深刻的秩序。这种生命的内在秩序究竟是什么？长久以来，无数探索者以非凡的智慧、卓绝的努力和极大的耐心孜孜求索，推动生命科学取得了一系列伟大发现。今天，在人工智能时代，新一代科学家正在探索生命奥秘的新路径。 继在蛋白质结构预测等单类生物分子研究领域取得一系列突破后，人工智能正逐步拓展至细胞这一生命活动基本单元的研究。近两年来，虚拟细胞研究逐渐成为全球“AI+生物医药”领域研究与转化的前沿方向，并有望对生物医药、生物制造、农业生产等领域产生颠覆性影响。 然而，如何构建具有实际应用价值的虚拟细胞？什么样的数据才能支撑有效虚拟细胞模型的构建？又应如何科学评估虚拟细胞模型的性能？ 北京时间2026年9月9日，西湖大学医学院、生命科学学院、西湖实验室郭天南团队联合北京大学、北京科学智能研究院、哈尔滨医科大学等科研机构，在Nature发表题为“An operational perturbation proteomics-based virtual cell model”的研究论文。他们开发了一款具有临床应用潜力的虚拟细胞模型 ProteinTalks，探索用于三阴性乳腺癌细胞的药物疗效预测、肿瘤耐药靶点挖掘并个性化精准治疗指引。该研究展示了一条不同于单纯扩大数据和模型规模的新路径：以真实、连续的蛋白质动态为基础，构建了一个具有一定临床应用潜力的虚拟细胞垂类模型。 文章链接： https://www.nature.com/articles/s41586-026-11001-9 文章截图 近年来，基于转录组数据训练的基础模型被用于探索AI虚拟细胞。通过学习基因表达的规律，这些模型能够表征细胞状态，并尝试预测细胞在药物等干预下的变化，为理解细胞行为提供了新的工具。 但蛋白质才是细胞功能的主要执行者。如果让AI学习药物作用后蛋白质的动态变化，能否更准确地预测细胞反应？这一方向具有潜力，但受限于时间分辨扰动蛋白质组数据的不足，相关探索仍处于起步阶段。 围绕这一问题，团队将目光投向三阴性乳腺癌。这一乳腺癌亚型的雌激素受体、孕激素受体和HER2检测均为阴性，可选择的靶向治疗方案相对有限。面对数量庞大的候选药物及其组合，逐一开展实验筛选耗时费力，因此亟需能够预测药物反应、帮助优先筛选潜在有效方案的新方法。 要让模型理解药物如何影响细胞，仅记录某一时刻的分子状态并不够。面对蛋白质组实验通量的限制，研究团队没有单纯扩大样本规模，而是先通过密集时间点采样，识别药物作用的早期、中期和晚期响应；随后选取具有代表性的时间点（6，24，48小时），系统测量不同乳腺癌细胞在单药和联合用药后的蛋白质组变化。这样的纵向采样将静态分子快照串联为动态轨迹，在有限的实验规模内捕捉药物作用随时间演化的特征，为模型训练提供了关键的动态信息。 PART 01 构建时间分辨扰动蛋白质组数据集 研究团队对16株三阴性乳腺癌细胞系和2株非三阴性乳腺癌细胞系进行了系统研究，使用63种临床应用的小分子药物及59种药物组合进行扰动。 生物学分析表明，这些时间序列数据能够反映药物作用机制。不同阶段的蛋白质变化呈现出明确的时间特征：药物作用机制相关通路主要在6小时富集；随后，调控网络、代谢过程和细胞周期逐渐重塑；而与细胞死亡相关的通路在48小时更加突出。 图1 ProteinTalks的工作流程概述 PART 02 ProteinTalks模型构建 ProteinTalks 是一个学习扰动条件下的蛋白质组动态和药物表型的联合模型。模型首先将细胞的基线蛋白质组与以蛋白质为维度表征的药物扰动信息（包含药物靶点信息）共同编码为潜在表示，并在潜在表示空间中利用神经常微分方程学习其随时间的连续演化过程，再将对应于 6、24 和 48 小时的状态解码为蛋白质组预测。 在此基础上，模型的表型预测头对基线蛋白质组、预测的蛋白质变化轨迹，以及单药或药物组合中各药物的分子指纹和理化性质特征进行编码融合，并通过卷积层和全连接层（多层感知器）预测单药疗效或双药组合的协同作用概率。蛋白质组重建与药物表型预测两个任务采用固定权重的联合损失函数进行协同训练，因此，表型预测误差也可通过反向传播参与动态表征的学习。 不同于一些预先在预定义表征空间中进行轨迹插值的方法，ProteinTalks 在训练过程中同步学习蛋白质组表征及其在扰动条件下的时间演化，从而使动态预测任务参与模型内部表征的塑造。换言之，模型不仅拟合细胞在给定时间点的蛋白质状态，还刻画这些状态在给定扰动条件下随时间变化的规律。 论文中的比较结果显示，与所比较的静态转录组基础模型相比，ProteinTalks 的模型参数量和训练数据点数量均约少三个数量级。 PART 03 从药效预测到跨系统迁移 在针对17种可评估细胞系进行的“留一细胞系”验证中，模型的平均准确率、AUROC分别达到0.90、0.95。在论文所报告的评估条件下，ProteinTalks 的整体性能优于 3 种转录组基础模型和 4 种传统机器学习模型。 研究团队还考察了模型对训练阶段未见药物的泛化能力。在一个包含4种三阴性乳腺癌细胞系、81种抗癌化合物的独立数据集中，ProteinTalks在未经微调的情况下取得了0.89的AUROC和0.85的准确率。 在少样本迁移实验中，模型进一步应用于来自黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和胰腺癌的扰动蛋白质组数据，获得0.77的平均AUROC，显示出向乳腺癌之外的其他肿瘤细胞迁移的潜力。 PART 04 动态蛋白质网络重塑与药物响应相关蛋白 对于药物反应预测模型，准确率并不是唯一需要评估的维度。为此，研究团队引入动态SHAP分析，分别计算6、24和48小时各蛋白质对药效预测结果的贡献。 传统的特征重要性分析通常只提供一个静态排序。动态SHAP则能够形成随时间变化的蛋白质贡献图谱：有些蛋白质可能在给药早期具有较高权重，随后逐渐减弱；另一些蛋白质则可能在细胞进入死亡或耐药阶段后，才成为影响模型判断的重要因素。通过这种方式，ProteinTalks可以将药效预测追溯到具体蛋白质及其时间依赖性变化，为研究药物敏感性和耐药机制提供候选线索。 不过，模型归因并不等同于生物学因果关系。某个蛋白质对预测结果具有较高贡献，并不能直接证明它决定了药物反应，仍需通过进一步的功能实验加以验证。在抗有丝分裂药物的分析中，AKR1C3被模型识别为重要的药效相关蛋白。研究团队随后在三阴性乳腺癌细胞系BT20中利用siRNA敲低AKR1C3，发现细胞对多西他赛的敏感性显著提高。这一结果从侧面验证了模型提出的生物学假设，也表明ProteinTalks不仅能够预测药物反应，还可以从动态蛋白质网络中筛选值得进一步研究的候选机制。 PART 05 从肿瘤细胞系走向患者来源的模型 完成细胞系层面的验证后，研究团队进一步评估了ProteinTalks的临床应用潜力。 在患者来源异种移植模型中，研究人员先使用乳腺癌样本进行适配，随后在140个非乳腺癌样本中开展零样本测试。与三种转录组基础模型实现相比，ProteinTalks的平均AUROC提高了24%。 研究还分析了501名未经治疗的三阴性乳腺癌患者的基线石蜡包埋肿瘤样本。基于基线蛋白质组和计划采用的治疗方案计算模型评分后，患者可被划分为总生存期和无复发生存期等不同的亚组。该结果初步支持利用蛋白质组进行辅助预后分层的可行性。然而，由于该分析属于回顾性研究，模型的临床效用仍需通过前瞻性研究进一步验证。 在个体化药物筛选方面，研究团队还基于三个三阴性乳腺癌患者来源类器官的基线蛋白质组，对约3000种已上市或处于临床开发阶段的化合物进行了虚拟筛选。除顺铂外，模型还筛选出citarinostat、THZ-1和CAY10603等候选药物。这些化合物在论文报道的类器官实验中表现出比临床标准化疗的顺铂更低的半数抑制浓度。 图2 ProteinTalks的临床应用验证    A-B, 跨癌种药物响应预测；C-E, 三阴性乳腺癌患者预后分层；F-I, 个体化药物筛选及类器官实验验证。 这是不是一个完整的虚拟细胞？ 目前还不是。 ProteinTalks并不是对真实细胞全部结构和功能的数字化复制。它首先聚焦于一项明确任务：从细胞的基线蛋白质组出发，预测药物作用后的蛋白质动态变化，在这个特定场景构建了蛋白质组的虚拟细胞模型，并应用于药物筛选和机制分析。 这项研究为蛋白质组虚拟细胞的技术放大奠定了基础，但从当前的概念验证走向更完整、更普适的虚拟细胞，仍面临若干关键挑战。首先，需要进一步整合能够表征转录与翻译状态的多层组学数据，建立不同分子层之间动态变化的对应关系。其次，现有训练数据的规模、癌种覆盖范围和生物学情境仍需扩展，以支持模型在更复杂扰动条件下的泛化。当前模型主要基于群体细胞水平的蛋白质组数据，尚不能充分解析单细胞异质性及其与群体平均信号之间的差异。更重要的是，如何跨越细胞系、类器官和患者来源模型之间的生物学差异，将模型稳定迁移至真实人体样本和临床场景，仍是下一阶段需要解决的核心问题。随着更大规模、时间分辨且跨层次的数据不断积累，ProteinTalks所验证的技术路线有望进一步拓展为更接近真实生命过程的虚拟细胞体系。 这项工作的标志性意义在于提出并验证了一条新的研究路径：以时间分辨的扰动蛋白质组作为动态监督信号，构建能够捕捉细胞动态流形的预训练模型，从而提升AI对细胞状态与复杂表型的表征能力，并将其应用于药物研发。蛋白质组与功能表型更为接近，而对时间演化规律的显式建模，则有助于推动人工智能的学习从静态相关性建模走向动态机制刻画。二者结合，使 ProteinTalks 在训练数据规模和模型参数量均比所比较的转录组模型少约2至3个数量级的情况下，仍取得了更优的整体性能。这将为未来虚拟细胞模型的发展提供重要的方法论参考。 参与本次研究的郭天南团队（部分成员） 前排左起：朱怡、孙瑞、钱鎏佳、郭天南 后排左起：钱丽琴、张光美、薛张芝、刘志伟、马坤鹏、罗年子、郑璇 后记：从蛋白质组学到虚拟细胞 郭天南博士毕业于新加坡南洋理工大学，主攻癌症蛋白质组学。博士后时期，他前往瑞士苏黎世联邦理工学院，师从蛋白质组学领域的先驱Ruedi Aebersold教授。回国后，郭天南致力于推动蛋白质组学的临床应用。 今年，郭天南团队发表研究工作，他们系统性地绘制了迄今为止分辨率最高、覆盖范围最广的人体蛋白质组空间图谱，相当于为人体安装了一套可见的“蛋白质导航系统”。他们还同合作者一起，构建了AI蛋白质组学发展蓝图，以酵母为例提出了一套构建虚拟细胞的系统性理论框架。 这些工作，都在朝着虚拟细胞的方向努力，包括这次的ProteinTalks。 按照郭天南团队的计划，ProteinTalks也不会停留在目前状态，随着未来训练数据的扩增，它将拓展疾病种类以及药物种类的预测能力，而刚才提到的人体蛋白质组空间图谱的数据也将帮助ProteinTalks从细胞泛化到人体组织。 所有的工作，都在虚拟细胞的愿景下连成了一条线。虚拟细胞其实并非只是当下的“时髦概念”，早在上世纪50年代前后，就有科学家尝试建立描述生命现象的数学模型。 目前来看，虚拟细胞模型所能做的还很有限，我们对细胞体系运作的科学规律理解仍极其碎片化，离我们期盼构建的细胞的“数字孪生”还有很大距离。 “描绘和预测细胞的所有的行为，目前是做不到的，但是我们可以先走一小步，迈出一小步，再思考，再讨论，总是可以越走越远。”郭天南说。 虚拟细胞研究并非要取代生命研究。郭天南认为，虚拟细胞研究代表了生命科学研究的一个新的阶段，人类尝试更全面的采集生命活动的数据，用更复杂的算法分析这些数据，以获得前所未有的洞见，为疾病的诊治提供更高维度的解决方案。 来源 | 西湖大学医学院