SRMS

用于抗菌治疗的智能响应材料：进展、机遇与挑战 Progress in Materials Science ( IF 40 )  Pub Date : 2025-07-10 ,  DOI: 10.1016/j.pmatsci.2025.101532 细菌感染威胁着全球人类健康，推动了抗菌材料在过去20年的快速发展。然而，耐药菌的快速存在和生物膜的残酷穿透限制了其临床应用。智能响应式抗菌材料（SRAMs）是一种能够响应内源性/外源性刺激释放抗菌因子的抗菌材料，是开发新一代抗菌材料的重要手段。这些材料可以逃避现有的获得性耐药机制，并且由于其时空可控性和可忽略的副作用，也可以提供一种治疗生物膜的替代策略。SRAM已成为对抗难以治疗的细菌感染的一种有前景的工具。 为了更好地理解SRAM与生物组织之间的相互作用，本文综述了SRAM清除浮游菌和生物膜的机制，以及设计响应内外刺激的SRAM的最新进展。同时，对SRAM的最新研究进展进行了综述。本文概述了内、外刺激响应型智能抗菌材料的特性，并讨论了各种感染性疾病的抗菌应用所需的潜在特性。此外，本文还讨论了目前面临的挑战和未来的发展前景，重点强调了这些智能抗菌平台的临床转化。 01 前  言 1.1. 细菌感染 作为人类，想要改善我们的健康和减少我们的痛苦是我们的天性。生物材料作为生命系统和治疗系统之间的接口，促进组织生物功能的恢复，减轻损伤或疾病状态下的症状。“细菌感染”一词通常用于描述与致病菌生长相关的各种疾病或状况，这些疾病可能导致各种组织出现疾病，包括皮肤、肠道、骨骼、肺、心脏、脑、血液或身体其他任何地方。 细菌感染性疾病对全球公共卫生构成重大威胁[2,3]，可引起各种感染性疾病，如细菌性骨髓炎[4]、细菌性肺炎[5]、植入物表面细菌感染[6]等[7]。据估计，每年约有770万例死亡与细菌感染有关。其中，495万例死亡与耐药病原体相关，而127万例死亡明确归因于对现有抗生素[8]表现出耐药性的细菌病原体。据预测，到2050年，将有1000万人死于由细菌和其他微生物感染引起的疾病[9,10]。《2019年全球疾病、损伤和危险因素负担研究》将大肠埃希菌（大肠埃希菌，革兰阴性菌）和金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌，革兰阳性菌）确定为最常见的致病菌[11]。 抗生素仍然是细菌感染临床治疗的基石。亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在20世纪对青霉素的开创性发现标志着抗菌疗法[13]-[14]的革命性进步。不幸的是，抗生素的过度使用和误用导致抗生素耐药菌[15]的迅速出现。解决这一困境的办法是开发新的抗生素，通常需要10年以上的时间。然而，细菌通常只需要10天就会在实验室条件下产生耐药性。第一个挑战是新抗生素研发时间与耐药菌进化周期的不平衡。 另一个主要挑战是在治疗细菌感染性疾病[17]时清除生物膜内的细菌。生物被膜普遍存在于古细菌和细菌谱系的各种生物中，化石证据可以追溯到大约32.5亿年前。在临床上，生物膜占慢性感染和院内感染的近80%，其包含单种或多种微生物群落[19]。细菌生物膜由密集的细菌细胞群落、非生物表面和胞外多聚物质[20]组成，其结构保护细菌免受抗生素、抗体和免疫细胞的干扰。在生物膜中，耐受性主要是细菌在杀菌抗菌药物存在下的适应性行为，它们会降低非代谢持续性细胞的生长速度或亚群以在[21]中存活。抗性是通过自发突变或水平基因转移[22]发展和传播的。生物被膜中病原菌的耐受性和耐药机制以及生物被膜的结构使清除生物被膜成为[23]面临的另一个挑战。 1.2. 目前的抗菌治疗策略 抗生素是当代医疗保健的基石。在近一个世纪的时间里，它们从细菌感染中拯救了无数的生命。如果不使用抗生素，基本的外科手术和免疫抑制化疗将会造成危及生命的感染风险。然而，耐药机制的不断发展及其在细菌间的传播导致全球缺乏有效的治疗方案[26]。抗生素耐药细菌每年导致约495万人死亡[27,28]。同时，大剂量抗生素会带来许多不良副作用，包括破坏肠道和阴道菌群[29]、神经毒性[30]、肝肾毒性[31]等。开发新抗生素的传统方法主要依赖于对现有药物支架的结构改造。然而，由于多年来对相同化学成分[25]的提炼，这些尝试已无法跟上耐药性的快速蔓延。 生物膜相关感染的治疗是另一个重大挑战。许多传统抗生素由于难以穿透细胞外聚合物基质或过度滞留在生物膜结构内而表现出有限的疗效[32,33]。此外，这些群落中固有抗菌耐受性[34]水平的增加和细菌耐药性的增加进一步损害了治疗结果。免疫原性的缺乏和免疫应答率的不足使得中性粒细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞对生物膜[[35]、[36]、[37]]的杀伤能力较差。更令人担忧的是，成熟的细菌生物膜可以破坏抗原呈递途径，从而损害免疫监视机制，阻止微生物的有效清除[38,39]。因此，常规的抗菌化疗不能完全清除生物膜中的细菌，导致耐药菌株的出现和临床持续感染的复发。 研究人员越来越多地转向替代策略来应对这些挑战，这可能更容易取得更好的治疗效果[40,41]。与抗生素相比，基于生物材料的策略具有高度可调性，可以使无效的抗生素有效或在不产生抗生素耐药性的情况下根除病原菌或克服生物膜屏障[17]。自2006年以来，虽然有几种基于生物材料的抗菌疗法进入临床试验，并取得了一定的成功，但没有一种疗法获得了FDA的批准（表1）。近年来，一些新型的方法利用工程生物材料，通过特定的内源性信号（如pH值、氧化还原电位、酶活性等）和外源性信号（如光、超声、微波等）来触发对浮游细菌或生物膜[[42]、[43]、[44]]的抗菌作用，从而实现对抗菌作用的精确时空控制。这些策略不能产生耐药性，也不能使无效的药物发挥作用。 1.3. 智能响应材料 1.3.1. 什么是智能响应材料？ 智能材料是指在受到温度、pH等外界或内源性刺激时，其某些特性可被可控或可逆改变的材料。智能材料是细胞生物学、化学和材料科学[45]产生和发展的产物。智能材料也因其响应性而被称为响应材料。它们以前常被翻译为“活性物质”，尽管“活性物质”可能更准确。响应性材料在受到一种或多种刺激时，会改变其一种或多种性质。 20世纪70年代，一项开创性的研究将能够响应内源性/外源性信号并在空间和/或时间上释放信号的材料[[47]，[48]，[49]]应用于生物医学领域。毫无疑问，动态响应系统在自然界中广泛存在，并且经常涉及生命系统的整体过程。例如，细胞可以对周围环境[51]的时间变化做出反应。 1.3.2. 智能响应材料的历史发展 根据智能响应材料的历史发展，可以分为四个阶段。由于对免疫系统的认识有限，第一代材料主要集中在生物惰性材料。1949年，英国眼科医师Ridley在第二次世界大战期间首次发现聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）不会引起眼球炎症，可以作为人工晶状体材料预防白内障[52]。生物材料正慢慢进入人们的视野。20世纪60年代和70年代，第一代生物材料[53]被开发出来，主要目的是获得合适的物理性能，与替代组织匹配，同时在宿主[54]中产生较少的副作用。在这个阶段，生物材料的一个共同特征是它们在生物学上是惰性的，这意味着它们被植入体内时不会引起炎症反应。随着时代的发展，“惰性”的生物材料已经不能满足人们的需求。 将生物活性成分引入生物材料中，得到第二代生物材料[53]。这些材料中的生物活性成分可在生理环境中与内源性刺激发生反应并受控制，形成影响细胞行为的生物活性物质，促进生物材料与组织的整合[55]。然而，第二代生物材料对不断变化的生物环境的适应性较差，导致其在体内的有效性和生存时间较低。 生物体的正常组织可以对变化的生理负荷或生化刺激做出反应，这一概念部分借鉴了第三代生物材料，其特征是能够在分子水平上调节特定的细胞反应[53]。将特定的蛋白质、肽和其他生物分子固定在材料上模拟了细胞外基质环境，为细胞提供了一个多功能的细胞黏附表面[53,56]。这一代生物材料可向细胞提供信号，在一定程度上提高了生物材料在体内的存活率和存活时间。然而，它们在空间和时间上提供信号的能力仍然很小。 这一紧迫的问题催生了第四代生物材料的发展，即智能响应材料（SRMs）的成功开发。如Blumenthal's[47]组利用工程方法构建包裹新霉素的脂质体颗粒，利用局部轻度热使脂质体发生相变，从而调节新霉素的释放率。在有血清存在的情况下，44℃下的新霉素释放率是37℃下的100倍。这种SRMs对细菌感染有较好的治疗效果。布朗利[49]族合成了一种具有生物活性的糖基化胰岛素衍生物，它与刀豆蛋白的主要结合位点结合，因此激素的释放与葡萄糖的量成正比。利用葡萄糖含量控制外源性胰岛素的释放对糖尿病有良好的治疗效果。 1.3.3. 为什么智能响应材料可以用来替代抗生素？ 抗生素的发现是20世纪最重要的科学成就之一。当细菌遇到抗生素时，它们变得耐受，然后对[58]产生耐药性。休眠的和未分裂的细菌亚群可以在高浓度的青霉素中存活，导致细菌的持久性[59,60]。减缓或阻止细菌增殖可以促进细菌对抗生素的耐受能力[61,62]。细菌通过基因突变或水平基因转移产生耐药性[63]。抗生素治疗失败通常是由于细菌耐药性[64]。 SRMs如何解决抗生素耐药问题？一般来说，SRMs可以利用各种机制来克服抗生素耐药问题。最初，病原体对抗生素的耐药性主要与特定的靶标结构有关，被称为“锁键原理”[65]。在这种情况下，病原体可以通过特定的突变或外排泵产生对抗生素的耐药性[66]。然而，由于SRMs的非选择性，其作用靶点与抗生素不同，这使得细菌对SRMs产生耐药性具有挑战性。此外，与大多数抗生素不同，药物内化并不是SRMs的先决条件，这进一步有助于克服细菌耐药性[67]。此外，SRMs可以与生物膜的关键成分相互作用，有可能根除生物膜引起的耐药性[68]。此外，SRMs以小剂量局部应用于感染区域，对宿主细胞的伤害最小，并使细菌难以产生耐药性。这些因素使得SRMs成为一种很有前景的消除危及生命的病原体的方法。 治疗学在抗菌治疗中可分为抗生素治疗和非抗生素治疗。前者主要是设计和整合刺激应答载体，以放大抗生素的作用，使无效的药物发挥作用。后者与SRMs产生抗菌底物直接相关，包括活性氧（ROS）、热等。随着时间的推移，通过控制结构和动态功能，形成原理从静态转变为动态，从生物惰性转变为生物复合物，从表面转变为深度。在SRAT过程中，智能材料受到内源性和外源性刺激（包括氧化还原底物、pH、酶、光、温度、US、MW等）的触发，释放抗菌因子，包括ROS、热、金属离子、抗生素、抗菌肽、生物提取物等（图1）。 根据激活时间与线索释放的关系，智能材料可分为三种类型（图1）。第一种是直接激活模式。第一种是它们可以直接对刺激做出反应，释放线索。第二种是序贯模型，基于对每个刺激的成功逐步反应[69]。在进行性激活的系统中，材料暴露于第一类刺激后可以转变为激活模型，然后与第二类刺激反应释放线索。第三种是基于反馈响应模态的自我调节模型。在自我调节平台中，当材料遇到原始刺激时，线索被释放，释放的线索改变了生物组织中的微环境。被调控的微环境会向智能材料反馈，从而调控线索释放的过程。到目前为止，许多研究涉及设计一系列SRAM，可以由内源性刺激（如氧化还原物种，pH值，温度等）和外源性刺激（如光，超声（US），微波（MW）等）触发。这些药物可以进一步释放抗菌因子（如活性氧、热、金属离子、抗生素、抗菌肽、生物提取物等）来治疗细菌感染性疾病，且系统副作用有限。基于SRAM的治疗被命名为智能响应性抗菌治疗（SRAT）。 图1所示。SRAM结合内源性/外源性刺激用于抗菌治疗。pH、温度、氧化还原物种、化学、近红外光、超声和微波是增强抗生素治疗和产生非抗生素抗菌因子的代表性内源性/外源性刺激因素。抗菌因素主要有ROS、热、金属离子、抗生素、抗菌肽、生物提取物等。SRAM触发的抗菌模型主要分为3类。1.直接激活模型包括响应材料，这些响应材料可以在内源性/外源性刺激下释放线索。2.逐步激活模式通常指的是释放线索依赖于两个或两个以上刺激信号的系统。3.自我调节模型最能反映生物组织的内在特性。该系统目前处于初始阶段。工程生物材料是产生合适抗菌物质、调节组织功能以及控制后续抗菌效果的代表性线索。 在之前的几十年里，已经发表了一些与SRAT相关的综述[[70]、[71]、[72]、[73]、[74]、[75]、[76]]。然而，这些文章很少对抗菌/抗生物膜的作用机制、分类、设计原则、响应机制和实际应用进行系统综述。因此，需要及时和全面的审查。本文主要对智能响应型抗菌材料近5年的最新研究进展进行综述。材料的响应机制分为内源性、外源性和复杂响应材料三部分。本文还对其设计原理、优点、抗菌机制以及在治疗细菌感染性疾病中的实际应用进行了讨论（图2）。感染性疾病包括骨感染、肺部感染、骨髓炎、牙周炎、种植体相关感染等。 此外，本文还对设计新一代SRAT及其在体转化潜能面临的挑战和未来的发展方向进行了展望。希望为从事基于智能刺激材料的消毒和材料科学的研究人员提供有价值和全面的信息。 图2所示。SRAT的大纲示意图。将SRAT分为4部分：抗菌机制、可控性质的发展历史、SRMs的设计原则和SRMs在感染性疾病治疗中的应用。 2. 智能响应材料的抗菌机制 SRAM，例如薄膜、纳米粒子或微粒，是对抗细菌感染的替代策略[[77]、[78]、[79]]。了解它们对浮游菌和生物膜的抗菌机制有助于制备更多有用的SRAMs并将其应用于SRAT的各种应用。本节将讨论SRAMs的抗菌机制。 在所有抗菌机制中，杀菌和抑菌作用是最基本的机制。“抑菌剂”是指能够抑制细菌生长，有效地使细菌处于静止状态的药剂；“杀菌剂”是指能够主动杀灭细菌的药剂[80]。在实践中，没有任何一种纯抗微生物药物只属于这一类或那一类。对于抗生素，在试验后18 ~ 24小时内，杀菌剂可清除99.9%以上的细菌。相反，使用抑菌剂可减少90% ~ 99%。临床定义往往更加主观。大多数抗菌药物都有可能同时表现出杀菌和抑菌特性[81]。 SRAMs具有不同于抗生素和传统抗菌材料的特性。带负电荷的AMs通常对革兰阳性菌表现出更好的抗菌能力，而带正电荷的AMs由于结构差异对革兰阴性菌表现出更有效的抗菌作用[82]。图3a为革兰阳性菌和革兰阴性菌的菌膜结构[82]。但是SRAMs没有限制，可以被各种刺激因子（SFs）激活，释放抗菌因子（AF），从而对不同的细菌有很大的抗菌作用（图3a）。 图3所示。SRAMs与细菌相互作用的示意图。(a)针对革兰阳性和革兰阴性细菌的阳性和阴性SRAMs示意图。SF和AF分别是刺激因子和抗菌因子的缩写。(b) SRAMs的抗菌机制说明。SRAMs会产生各种底物，包括热、金属离子、ROS和其他物种，以清除细菌。(c) Cu2O纳米粒子在细菌感染微环境中通过与H2S和H2O2反应来对抗细菌感染的插图[89]。(d) PB在MW辐照下对抗细菌感染的插图。[90] (e)中空结构的Cu2-xS纳米粒子在近红外光照射下对抗细菌的插图[95]。(f)生物膜分散剂联合抗生素复合纳米粒用于卡介苗生物膜感染声动力抗菌化疗示意图。 作为抗生素载体时，SRAMs可以进一步增强抗生素的治疗效果，保护抗生素免受降解酶的影响。SRAMs可以调节抗生素的释放规律，适用于维持感染部位有效的局部药物浓度。这些材料的抗菌机制涉及抗生素和SRAMs的附加元素。SRAMs的引入提高了抗生素的治疗效率，并通过减少所需的全身剂量和脱靶效应进一步减少不良反应。此外，细菌对抗生素的耐药机制包括失活酶、抗生素摄取减少、外排泵、非活性代谢状态、限制抗生素渗透的胞外多聚物质等[83]。基于抗生素的SRAMs可以破坏细胞壁或细胞膜，破坏细胞内成分，从而克服细菌耐药机制。SRAMs利用这些机制使无用的抗生素再次发挥作用。 非抗生素的SRAMs被各种外部刺激激活，产生ROS、热、金属离子等杀菌物质（图3b）。ROS是一种高效的氧化剂，可以作用于细菌的细胞膜和细胞器，最终导致细菌死亡[84]。热量会破坏细菌膜的通透性[85]，进一步改变细菌的代谢，导致细菌死亡。金属离子会改变细菌的代谢，增加细菌内ROS的产生，导致细菌死亡。其他物质如抗菌肽、生物提取物等也会影响细菌的活性。 一般而言，SRAMs主要与细菌膜相互作用，进而影响细胞内物质，最终导致细菌死亡。此外，SRAMs还能有效地清除细菌生物膜。以下部分将详细讨论对浮游菌和生物膜的抗菌机制。 2.1. 浮游细菌 SRAMs对浮游细菌的抗菌机制主要包括破坏细胞壁和细胞膜，破坏细胞内成分，干扰细菌代谢。 图4所示。SRAMs对细菌代谢或生物膜的影响示意图。(a)光激发抗生素多黏菌素b产生ROS来杀死大肠杆菌的示意图[100]。(b)声催化机制和通过基于声动力离子治疗的MN贴片治疗痤疮的示意图。[101](c) Janus Dex-BSe纳米粒子是通过非溶剂介导的反离子络合策略制备的。[108] (d)联合治疗对细菌生物膜影响的示意图，以及US治疗对生物膜的快速破坏和增强抗菌活性的方案。[109] (e)在超声刺激下通过USresponsive catalytic Pip-loaded mb （MB-Pip）消除铜绿假单胞菌生物膜过程的方案。[116] 2.2. 生物膜 生物膜在慢性感染中占80%，在微生物感染中占65%[102]。由于他们的顽固性行为，他们很难治疗和消除[103]。分解细胞外多糖，破坏生物被膜基质，使其内的细菌成为浮游菌，是生物被膜的主要防御机制。与正常组织相比，生物膜感染部位的微环境中H2O2水平升高，pH值降低，细菌产物（如酶、谷胱甘肽等）降低[104]。这些因子可作为刺激激活SRAMs释放抗菌因子。此外，一些外部刺激，包括光、热、微波和磁场，也可以清除细菌。 2.3. SRAMs在外源刺激下杀菌或抑菌活性的动力学 时间-杀灭和浓度-杀灭研究阐明了杀菌或抑菌活性的动力学。SRAMs产生的AF与处理时间和材料浓度有关，提高了抗菌效率。与内源性响应型智能材料相比，外源性响应型智能材料在较短的时间内，尤其是在半小时内表现出良好的抗菌效果。了解抗菌或抑菌作用的动力学对于设计外源性响应性智能材料至关重要。随着刺激时间[43]的延长，细菌数量依次减少。处理时间越长，产生的AF越多，杀菌或抑菌活性越强。 例如，Fe3O4/ CNT/Gent在微波照射5、10、15和20 min后对MRSA的抗菌率分别为6.96%、47.82%、72.68%和99.72%。此外，循环处理可以进一步提高抗菌性能[117]。例如，Ti-RP-SNO + US（1个周期）和Ti-RP-SNO + US（2个周期）的抗菌率分别为93.40%和99.99%[117]。当SRAMs浓度超过一定阈值时，杀伤率也与SRAMs[42]浓度有关。例如，当Bi2S3/Ti3C2Tx-5的浓度为50 ppm或100 ppm时，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均未观察到有效的细菌清除。当浓度为200 ppm[42]时，近红外照射10 min后，Bi2S3/Ti3C2Tx-5对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀灭效率分别达到99.86%和99.92%。 3. 智能响应材料开发过程 自首次出现以来，“智能响应材料”逐渐从简单的静态响应发展到多因素的复杂动态响应，从生物惰性发展到生物复杂性。材料更智能，更好地与生理环境融合。更复杂的物理和生物特性可以被调节和操纵，以更好地适应体内复杂和动态的环境。一是结合生物与材料的内在特性，实现材料的多功能设计；其次，利用生理信号和远程刺激来操纵和控制生物材料的性能，将动态行为引入生物材料中，从而获得复杂的生物学功能。最后，利用光、超声和微波触发的响应材料赋予SRMs治疗深部感染性组织疾病的能力。SAMs的抗菌活性主要与杀菌或抑菌特性有关。 3.1. 从静态到动态 纵观SRMs的发展历史，可以看出SRMs已经从只能对单一应答发展到可以对多个应答。生物材料设计的进步使动态特征融入生物材料平台[118]。它们还可以向周围的细胞和组织提供信号[119]。“活细胞”因能对复杂的代谢物做出反应并自主释放信号而受到越来越多的关注。此外，活细胞在日常生活活动中进化出多种代谢途径，具有很强的生物催化能力。它们可以将水、二氧化碳、无机盐和营养物等原材料转化为一系列生物材料（如多糖、蛋白质、脂质和生物矿物质）。 一些天然材料，如骨、木材或细菌生物膜，可以通过成分、结构和性质的调整来响应环境因素（pH、盐度、温度、光强度或方向、机械应力等）的变化[[120]、[121]、[122]]。自主生长、感知、代谢产物分泌和再生是许多天然生物材料固有的特性[119]。在特定的生活环境中，这类材料会根据环境的特点做出一系列反应，使材料具有动态性能。然而，当单独使用活细胞/活细菌时，对使用环境和储存条件有很大的要求。最有效的方法是利用非生物成分与活细胞或活细菌结合，提高活细胞/活细菌对环境的耐受性，形成“活材料”[123]。 例如，活菌制剂是通过将活枯草芽孢杆菌封装到热响应性水凝胶中形成的[124]。通过改变聚合物浓度与细菌培养基的比例、抑制细菌生长等方法来调节材料的力学特性。如图5所示，活菌制剂没有穿透真皮层，而是穿透角质层，堆积在表皮层，使用后迅速在皮肤表面凝固。凝胶中的枯草芽孢杆菌（B. subtilis）在正常的生命代谢过程中分泌抗真菌物质，有效抑制念珠菌的生长。另外，由于枯草芽孢杆菌被包裹在凝胶中，它不会直接接触到组织，不存在潜在组织细菌感染的问题。该抑菌制剂的抑菌效果与临床上使用的酮康唑相当。 图5所示。活菌剂的形成及其对皮肤感染的治疗。[124]经许可改编。 3.2. 从简单到复杂 SRMs的另一个最新方向是设计响应并集成生物功能的材料系统。这种材料系统超越了生物组织对材料的简单需求，专注于生物组织的表征。从信号处理和交换的角度来看，材料系统被设计成与生物组织更复杂的相互作用。换句话说，智能响应材料系统更注重材料与细胞/细菌之间的相互作用，这是基于对材料/生物界面特性的深入理解。在自然界中，材料和生物元素（如蛋白质、细胞膜、囊泡、细胞器、DNA和生物流体）之间的动态物理化学相互作用、动力学和热力学交换是材料和细胞之间相互作用的例子[125]。 例如Hu课组[126]设计了富集纳米孔的二硫化钼（NR-MoS2），该技术可以根据生物材料界面的特性，通过纳米孔影响材料与细菌之间的电子传递，破坏生物膜细胞外基质的完整性。NR-MoS2和生物膜分别作为电子供体和受体。它们接触后，NR-MoS2中的电子被转移到细菌生物膜中。与细菌生物膜形成相关的基因表达显著下调。生物膜的关键成分也被破坏，包括蛋白质、用于细胞间黏附的多糖、细胞外DNA等[126]。包被细胞膜的纳米粒子可以形成纳米仿生载体粒子[127]。 细胞膜型纳米粒可以模仿特定天然细胞的功能以适应复杂的生理环境，并赋予纳米粒良好的生物相容性和免疫逃逸能力[127]。Zhang等[128]利用表达流感病毒融合蛋白血凝素（HA）的工程细胞细胞膜包裹载mRNA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）构建HA-mRNA- np复合纳米载体（HA-mRNA- np复合纳米载体）。细胞膜涂层为纳米载体提供了生物界面，使纳米粒子具有免疫逃逸特性。复合纳米载体被靶细胞内吞后，内吞体内的低pH值导致HA构象发生改变，触发膜融合过程，负载的mRNA逃逸到细胞质中。它被转化为蛋白质产品，治疗随后的疾病。 3.3. 从表面到深处 随着对材料光电特性的深入研究和理解，以及从生理指标角度对材料结构的要求，智能响应材料从短波长（ultraviolet）响应发展到长波长（MW）响应。其中，紫外线和可见光谱中的光在生物组织中的穿透深度只有几毫米[129]。NIR的组织穿透深度为1~2 cm[130,131]。915 MHz和2.45 GHz微波在组织中的穿透深度约为2~4 cm[132]。US的组织穿透深度超过10 cm[133,134]。 从历史的角度来看，基于外源性刺激方法设计相应的外源性智能响应材料，可以实现信号由外向内的可控释放。以这些研究为例[[135]，[136],[137]]。这些纳米平台可以在各种外源刺激（如光、超声和磁）下以可控的方式释放药物[138]。该光响应生物材料系统由抗体前体药物、树突状大分子和上转换纳米粒子组成。紫外光和近红外可作为刺激物调控载药的控释。微泡、泡脂质体、纳米凝胶等超声材料在超声辐照下通过破坏细胞膜，提高细胞内药物递送效率，控制药物释放速率。通过包封、表面涂层或偶联等方式将药物负载于磁性材料上，形成磁响应生物材料系统。在磁场的刺激下，药物在原位释放到目标位置。 文章后半部分请关注公众号 微信公众号丨纳米材料催化 声明：本文版权归原作者所有，转载请联系授权！因学识有限，难免有所疏漏和谬误，肯请批评指正！ 推文合作请联系私信联系后台

用于抗菌治疗的智能响应材料：进展、机遇与挑战 Progress in Materials Science ( IF 40 )  Pub Date : 2025-07-10 ,  DOI: 10.1016/j.pmatsci.2025.101532 细菌感染威胁着全球人类健康，推动了抗菌材料在过去20年的快速发展。然而，耐药菌的快速存在和生物膜的残酷穿透限制了其临床应用。智能响应式抗菌材料（SRAMs）是一种能够响应内源性/外源性刺激释放抗菌因子的抗菌材料，是开发新一代抗菌材料的重要手段。这些材料可以逃避现有的获得性耐药机制，并且由于其时空可控性和可忽略的副作用，也可以提供一种治疗生物膜的替代策略。SRAM已成为对抗难以治疗的细菌感染的一种有前景的工具。 为了更好地理解SRAM与生物组织之间的相互作用，本文综述了SRAM清除浮游菌和生物膜的机制，以及设计响应内外刺激的SRAM的最新进展。同时，对SRAM的最新研究进展进行了综述。本文概述了内、外刺激响应型智能抗菌材料的特性，并讨论了各种感染性疾病的抗菌应用所需的潜在特性。此外，本文还讨论了目前面临的挑战和未来的发展前景，重点强调了这些智能抗菌平台的临床转化。 01 前  言 1.1. 细菌感染 作为人类，想要改善我们的健康和减少我们的痛苦是我们的天性。生物材料作为生命系统和治疗系统之间的接口，促进组织生物功能的恢复，减轻损伤或疾病状态下的症状。“细菌感染”一词通常用于描述与致病菌生长相关的各种疾病或状况，这些疾病可能导致各种组织出现疾病，包括皮肤、肠道、骨骼、肺、心脏、脑、血液或身体其他任何地方。 细菌感染性疾病对全球公共卫生构成重大威胁[2,3]，可引起各种感染性疾病，如细菌性骨髓炎[4]、细菌性肺炎[5]、植入物表面细菌感染[6]等[7]。据估计，每年约有770万例死亡与细菌感染有关。其中，495万例死亡与耐药病原体相关，而127万例死亡明确归因于对现有抗生素[8]表现出耐药性的细菌病原体。据预测，到2050年，将有1000万人死于由细菌和其他微生物感染引起的疾病[9,10]。《2019年全球疾病、损伤和危险因素负担研究》将大肠埃希菌（大肠埃希菌，革兰阴性菌）和金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌，革兰阳性菌）确定为最常见的致病菌[11]。 抗生素仍然是细菌感染临床治疗的基石。亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在20世纪对青霉素的开创性发现标志着抗菌疗法[13]-[14]的革命性进步。不幸的是，抗生素的过度使用和误用导致抗生素耐药菌[15]的迅速出现。解决这一困境的办法是开发新的抗生素，通常需要10年以上的时间。然而，细菌通常只需要10天就会在实验室条件下产生耐药性。第一个挑战是新抗生素研发时间与耐药菌进化周期的不平衡。 另一个主要挑战是在治疗细菌感染性疾病[17]时清除生物膜内的细菌。生物被膜普遍存在于古细菌和细菌谱系的各种生物中，化石证据可以追溯到大约32.5亿年前。在临床上，生物膜占慢性感染和院内感染的近80%，其包含单种或多种微生物群落[19]。细菌生物膜由密集的细菌细胞群落、非生物表面和胞外多聚物质[20]组成，其结构保护细菌免受抗生素、抗体和免疫细胞的干扰。在生物膜中，耐受性主要是细菌在杀菌抗菌药物存在下的适应性行为，它们会降低非代谢持续性细胞的生长速度或亚群以在[21]中存活。抗性是通过自发突变或水平基因转移[22]发展和传播的。生物被膜中病原菌的耐受性和耐药机制以及生物被膜的结构使清除生物被膜成为[23]面临的另一个挑战。 1.2. 目前的抗菌治疗策略 抗生素是当代医疗保健的基石。在近一个世纪的时间里，它们从细菌感染中拯救了无数的生命。如果不使用抗生素，基本的外科手术和免疫抑制化疗将会造成危及生命的感染风险。然而，耐药机制的不断发展及其在细菌间的传播导致全球缺乏有效的治疗方案[26]。抗生素耐药细菌每年导致约495万人死亡[27,28]。同时，大剂量抗生素会带来许多不良副作用，包括破坏肠道和阴道菌群[29]、神经毒性[30]、肝肾毒性[31]等。开发新抗生素的传统方法主要依赖于对现有药物支架的结构改造。然而，由于多年来对相同化学成分[25]的提炼，这些尝试已无法跟上耐药性的快速蔓延。 生物膜相关感染的治疗是另一个重大挑战。许多传统抗生素由于难以穿透细胞外聚合物基质或过度滞留在生物膜结构内而表现出有限的疗效[32,33]。此外，这些群落中固有抗菌耐受性[34]水平的增加和细菌耐药性的增加进一步损害了治疗结果。免疫原性的缺乏和免疫应答率的不足使得中性粒细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞对生物膜[[35]、[36]、[37]]的杀伤能力较差。更令人担忧的是，成熟的细菌生物膜可以破坏抗原呈递途径，从而损害免疫监视机制，阻止微生物的有效清除[38,39]。因此，常规的抗菌化疗不能完全清除生物膜中的细菌，导致耐药菌株的出现和临床持续感染的复发。 研究人员越来越多地转向替代策略来应对这些挑战，这可能更容易取得更好的治疗效果[40,41]。与抗生素相比，基于生物材料的策略具有高度可调性，可以使无效的抗生素有效或在不产生抗生素耐药性的情况下根除病原菌或克服生物膜屏障[17]。自2006年以来，虽然有几种基于生物材料的抗菌疗法进入临床试验，并取得了一定的成功，但没有一种疗法获得了FDA的批准（表1）。近年来，一些新型的方法利用工程生物材料，通过特定的内源性信号（如pH值、氧化还原电位、酶活性等）和外源性信号（如光、超声、微波等）来触发对浮游细菌或生物膜[[42]、[43]、[44]]的抗菌作用，从而实现对抗菌作用的精确时空控制。这些策略不能产生耐药性，也不能使无效的药物发挥作用。 1.3. 智能响应材料 1.3.1. 什么是智能响应材料？ 智能材料是指在受到温度、pH等外界或内源性刺激时，其某些特性可被可控或可逆改变的材料。智能材料是细胞生物学、化学和材料科学[45]产生和发展的产物。智能材料也因其响应性而被称为响应材料。它们以前常被翻译为“活性物质”，尽管“活性物质”可能更准确。响应性材料在受到一种或多种刺激时，会改变其一种或多种性质。 20世纪70年代，一项开创性的研究将能够响应内源性/外源性信号并在空间和/或时间上释放信号的材料[[47]，[48]，[49]]应用于生物医学领域。毫无疑问，动态响应系统在自然界中广泛存在，并且经常涉及生命系统的整体过程。例如，细胞可以对周围环境[51]的时间变化做出反应。 1.3.2. 智能响应材料的历史发展 根据智能响应材料的历史发展，可以分为四个阶段。由于对免疫系统的认识有限，第一代材料主要集中在生物惰性材料。1949年，英国眼科医师Ridley在第二次世界大战期间首次发现聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）不会引起眼球炎症，可以作为人工晶状体材料预防白内障[52]。生物材料正慢慢进入人们的视野。20世纪60年代和70年代，第一代生物材料[53]被开发出来，主要目的是获得合适的物理性能，与替代组织匹配，同时在宿主[54]中产生较少的副作用。在这个阶段，生物材料的一个共同特征是它们在生物学上是惰性的，这意味着它们被植入体内时不会引起炎症反应。随着时代的发展，“惰性”的生物材料已经不能满足人们的需求。 将生物活性成分引入生物材料中，得到第二代生物材料[53]。这些材料中的生物活性成分可在生理环境中与内源性刺激发生反应并受控制，形成影响细胞行为的生物活性物质，促进生物材料与组织的整合[55]。然而，第二代生物材料对不断变化的生物环境的适应性较差，导致其在体内的有效性和生存时间较低。 生物体的正常组织可以对变化的生理负荷或生化刺激做出反应，这一概念部分借鉴了第三代生物材料，其特征是能够在分子水平上调节特定的细胞反应[53]。将特定的蛋白质、肽和其他生物分子固定在材料上模拟了细胞外基质环境，为细胞提供了一个多功能的细胞黏附表面[53,56]。这一代生物材料可向细胞提供信号，在一定程度上提高了生物材料在体内的存活率和存活时间。然而，它们在空间和时间上提供信号的能力仍然很小。 这一紧迫的问题催生了第四代生物材料的发展，即智能响应材料（SRMs）的成功开发。如Blumenthal's[47]组利用工程方法构建包裹新霉素的脂质体颗粒，利用局部轻度热使脂质体发生相变，从而调节新霉素的释放率。在有血清存在的情况下，44℃下的新霉素释放率是37℃下的100倍。这种SRMs对细菌感染有较好的治疗效果。布朗利[49]族合成了一种具有生物活性的糖基化胰岛素衍生物，它与刀豆蛋白的主要结合位点结合，因此激素的释放与葡萄糖的量成正比。利用葡萄糖含量控制外源性胰岛素的释放对糖尿病有良好的治疗效果。 1.3.3. 为什么智能响应材料可以用来替代抗生素？ 抗生素的发现是20世纪最重要的科学成就之一。当细菌遇到抗生素时，它们变得耐受，然后对[58]产生耐药性。休眠的和未分裂的细菌亚群可以在高浓度的青霉素中存活，导致细菌的持久性[59,60]。减缓或阻止细菌增殖可以促进细菌对抗生素的耐受能力[61,62]。细菌通过基因突变或水平基因转移产生耐药性[63]。抗生素治疗失败通常是由于细菌耐药性[64]。 SRMs如何解决抗生素耐药问题？一般来说，SRMs可以利用各种机制来克服抗生素耐药问题。最初，病原体对抗生素的耐药性主要与特定的靶标结构有关，被称为“锁键原理”[65]。在这种情况下，病原体可以通过特定的突变或外排泵产生对抗生素的耐药性[66]。然而，由于SRMs的非选择性，其作用靶点与抗生素不同，这使得细菌对SRMs产生耐药性具有挑战性。此外，与大多数抗生素不同，药物内化并不是SRMs的先决条件，这进一步有助于克服细菌耐药性[67]。此外，SRMs可以与生物膜的关键成分相互作用，有可能根除生物膜引起的耐药性[68]。此外，SRMs以小剂量局部应用于感染区域，对宿主细胞的伤害最小，并使细菌难以产生耐药性。这些因素使得SRMs成为一种很有前景的消除危及生命的病原体的方法。 治疗学在抗菌治疗中可分为抗生素治疗和非抗生素治疗。前者主要是设计和整合刺激应答载体，以放大抗生素的作用，使无效的药物发挥作用。后者与SRMs产生抗菌底物直接相关，包括活性氧（ROS）、热等。随着时间的推移，通过控制结构和动态功能，形成原理从静态转变为动态，从生物惰性转变为生物复合物，从表面转变为深度。在SRAT过程中，智能材料受到内源性和外源性刺激（包括氧化还原底物、pH、酶、光、温度、US、MW等）的触发，释放抗菌因子，包括ROS、热、金属离子、抗生素、抗菌肽、生物提取物等（图1）。 根据激活时间与线索释放的关系，智能材料可分为三种类型（图1）。第一种是直接激活模式。第一种是它们可以直接对刺激做出反应，释放线索。第二种是序贯模型，基于对每个刺激的成功逐步反应[69]。在进行性激活的系统中，材料暴露于第一类刺激后可以转变为激活模型，然后与第二类刺激反应释放线索。第三种是基于反馈响应模态的自我调节模型。在自我调节平台中，当材料遇到原始刺激时，线索被释放，释放的线索改变了生物组织中的微环境。被调控的微环境会向智能材料反馈，从而调控线索释放的过程。到目前为止，许多研究涉及设计一系列SRAM，可以由内源性刺激（如氧化还原物种，pH值，温度等）和外源性刺激（如光，超声（US），微波（MW）等）触发。这些药物可以进一步释放抗菌因子（如活性氧、热、金属离子、抗生素、抗菌肽、生物提取物等）来治疗细菌感染性疾病，且系统副作用有限。基于SRAM的治疗被命名为智能响应性抗菌治疗（SRAT）。 图1所示。SRAM结合内源性/外源性刺激用于抗菌治疗。pH、温度、氧化还原物种、化学、近红外光、超声和微波是增强抗生素治疗和产生非抗生素抗菌因子的代表性内源性/外源性刺激因素。抗菌因素主要有ROS、热、金属离子、抗生素、抗菌肽、生物提取物等。SRAM触发的抗菌模型主要分为3类。1.直接激活模型包括响应材料，这些响应材料可以在内源性/外源性刺激下释放线索。2.逐步激活模式通常指的是释放线索依赖于两个或两个以上刺激信号的系统。3.自我调节模型最能反映生物组织的内在特性。该系统目前处于初始阶段。工程生物材料是产生合适抗菌物质、调节组织功能以及控制后续抗菌效果的代表性线索。 在之前的几十年里，已经发表了一些与SRAT相关的综述[[70]、[71]、[72]、[73]、[74]、[75]、[76]]。然而，这些文章很少对抗菌/抗生物膜的作用机制、分类、设计原则、响应机制和实际应用进行系统综述。因此，需要及时和全面的审查。本文主要对智能响应型抗菌材料近5年的最新研究进展进行综述。材料的响应机制分为内源性、外源性和复杂响应材料三部分。本文还对其设计原理、优点、抗菌机制以及在治疗细菌感染性疾病中的实际应用进行了讨论（图2）。感染性疾病包括骨感染、肺部感染、骨髓炎、牙周炎、种植体相关感染等。 此外，本文还对设计新一代SRAT及其在体转化潜能面临的挑战和未来的发展方向进行了展望。希望为从事基于智能刺激材料的消毒和材料科学的研究人员提供有价值和全面的信息。 图2所示。SRAT的大纲示意图。将SRAT分为4部分：抗菌机制、可控性质的发展历史、SRMs的设计原则和SRMs在感染性疾病治疗中的应用。 2. 智能响应材料的抗菌机制 SRAM，例如薄膜、纳米粒子或微粒，是对抗细菌感染的替代策略[[77]、[78]、[79]]。了解它们对浮游菌和生物膜的抗菌机制有助于制备更多有用的SRAMs并将其应用于SRAT的各种应用。本节将讨论SRAMs的抗菌机制。 在所有抗菌机制中，杀菌和抑菌作用是最基本的机制。“抑菌剂”是指能够抑制细菌生长，有效地使细菌处于静止状态的药剂；“杀菌剂”是指能够主动杀灭细菌的药剂[80]。在实践中，没有任何一种纯抗微生物药物只属于这一类或那一类。对于抗生素，在试验后18 ~ 24小时内，杀菌剂可清除99.9%以上的细菌。相反，使用抑菌剂可减少90% ~ 99%。临床定义往往更加主观。大多数抗菌药物都有可能同时表现出杀菌和抑菌特性[81]。 SRAMs具有不同于抗生素和传统抗菌材料的特性。带负电荷的AMs通常对革兰阳性菌表现出更好的抗菌能力，而带正电荷的AMs由于结构差异对革兰阴性菌表现出更有效的抗菌作用[82]。图3a为革兰阳性菌和革兰阴性菌的菌膜结构[82]。但是SRAMs没有限制，可以被各种刺激因子（SFs）激活，释放抗菌因子（AF），从而对不同的细菌有很大的抗菌作用（图3a）。 图3所示。SRAMs与细菌相互作用的示意图。(a)针对革兰阳性和革兰阴性细菌的阳性和阴性SRAMs示意图。SF和AF分别是刺激因子和抗菌因子的缩写。(b) SRAMs的抗菌机制说明。SRAMs会产生各种底物，包括热、金属离子、ROS和其他物种，以清除细菌。(c) Cu2O纳米粒子在细菌感染微环境中通过与H2S和H2O2反应来对抗细菌感染的插图[89]。(d) PB在MW辐照下对抗细菌感染的插图。[90] (e)中空结构的Cu2-xS纳米粒子在近红外光照射下对抗细菌的插图[95]。(f)生物膜分散剂联合抗生素复合纳米粒用于卡介苗生物膜感染声动力抗菌化疗示意图。 作为抗生素载体时，SRAMs可以进一步增强抗生素的治疗效果，保护抗生素免受降解酶的影响。SRAMs可以调节抗生素的释放规律，适用于维持感染部位有效的局部药物浓度。这些材料的抗菌机制涉及抗生素和SRAMs的附加元素。SRAMs的引入提高了抗生素的治疗效率，并通过减少所需的全身剂量和脱靶效应进一步减少不良反应。此外，细菌对抗生素的耐药机制包括失活酶、抗生素摄取减少、外排泵、非活性代谢状态、限制抗生素渗透的胞外多聚物质等[83]。基于抗生素的SRAMs可以破坏细胞壁或细胞膜，破坏细胞内成分，从而克服细菌耐药机制。SRAMs利用这些机制使无用的抗生素再次发挥作用。 非抗生素的SRAMs被各种外部刺激激活，产生ROS、热、金属离子等杀菌物质（图3b）。ROS是一种高效的氧化剂，可以作用于细菌的细胞膜和细胞器，最终导致细菌死亡[84]。热量会破坏细菌膜的通透性[85]，进一步改变细菌的代谢，导致细菌死亡。金属离子会改变细菌的代谢，增加细菌内ROS的产生，导致细菌死亡。其他物质如抗菌肽、生物提取物等也会影响细菌的活性。 一般而言，SRAMs主要与细菌膜相互作用，进而影响细胞内物质，最终导致细菌死亡。此外，SRAMs还能有效地清除细菌生物膜。以下部分将详细讨论对浮游菌和生物膜的抗菌机制。 2.1. 浮游细菌 SRAMs对浮游细菌的抗菌机制主要包括破坏细胞壁和细胞膜，破坏细胞内成分，干扰细菌代谢。 图4所示。SRAMs对细菌代谢或生物膜的影响示意图。(a)光激发抗生素多黏菌素b产生ROS来杀死大肠杆菌的示意图[100]。(b)声催化机制和通过基于声动力离子治疗的MN贴片治疗痤疮的示意图。[101](c) Janus Dex-BSe纳米粒子是通过非溶剂介导的反离子络合策略制备的。[108] (d)联合治疗对细菌生物膜影响的示意图，以及US治疗对生物膜的快速破坏和增强抗菌活性的方案。[109] (e)在超声刺激下通过USresponsive catalytic Pip-loaded mb （MB-Pip）消除铜绿假单胞菌生物膜过程的方案。[116] 2.2. 生物膜 生物膜在慢性感染中占80%，在微生物感染中占65%[102]。由于他们的顽固性行为，他们很难治疗和消除[103]。分解细胞外多糖，破坏生物被膜基质，使其内的细菌成为浮游菌，是生物被膜的主要防御机制。与正常组织相比，生物膜感染部位的微环境中H2O2水平升高，pH值降低，细菌产物（如酶、谷胱甘肽等）降低[104]。这些因子可作为刺激激活SRAMs释放抗菌因子。此外，一些外部刺激，包括光、热、微波和磁场，也可以清除细菌。 2.3. SRAMs在外源刺激下杀菌或抑菌活性的动力学 时间-杀灭和浓度-杀灭研究阐明了杀菌或抑菌活性的动力学。SRAMs产生的AF与处理时间和材料浓度有关，提高了抗菌效率。与内源性响应型智能材料相比，外源性响应型智能材料在较短的时间内，尤其是在半小时内表现出良好的抗菌效果。了解抗菌或抑菌作用的动力学对于设计外源性响应性智能材料至关重要。随着刺激时间[43]的延长，细菌数量依次减少。处理时间越长，产生的AF越多，杀菌或抑菌活性越强。 例如，Fe3O4/ CNT/Gent在微波照射5、10、15和20 min后对MRSA的抗菌率分别为6.96%、47.82%、72.68%和99.72%。此外，循环处理可以进一步提高抗菌性能[117]。例如，Ti-RP-SNO + US（1个周期）和Ti-RP-SNO + US（2个周期）的抗菌率分别为93.40%和99.99%[117]。当SRAMs浓度超过一定阈值时，杀伤率也与SRAMs[42]浓度有关。例如，当Bi2S3/Ti3C2Tx-5的浓度为50 ppm或100 ppm时，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均未观察到有效的细菌清除。当浓度为200 ppm[42]时，近红外照射10 min后，Bi2S3/Ti3C2Tx-5对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀灭效率分别达到99.86%和99.92%。 3. 智能响应材料开发过程 自首次出现以来，“智能响应材料”逐渐从简单的静态响应发展到多因素的复杂动态响应，从生物惰性发展到生物复杂性。材料更智能，更好地与生理环境融合。更复杂的物理和生物特性可以被调节和操纵，以更好地适应体内复杂和动态的环境。一是结合生物与材料的内在特性，实现材料的多功能设计；其次，利用生理信号和远程刺激来操纵和控制生物材料的性能，将动态行为引入生物材料中，从而获得复杂的生物学功能。最后，利用光、超声和微波触发的响应材料赋予SRMs治疗深部感染性组织疾病的能力。SAMs的抗菌活性主要与杀菌或抑菌特性有关。 3.1. 从静态到动态 纵观SRMs的发展历史，可以看出SRMs已经从只能对单一应答发展到可以对多个应答。生物材料设计的进步使动态特征融入生物材料平台[118]。它们还可以向周围的细胞和组织提供信号[119]。“活细胞”因能对复杂的代谢物做出反应并自主释放信号而受到越来越多的关注。此外，活细胞在日常生活活动中进化出多种代谢途径，具有很强的生物催化能力。它们可以将水、二氧化碳、无机盐和营养物等原材料转化为一系列生物材料（如多糖、蛋白质、脂质和生物矿物质）。 一些天然材料，如骨、木材或细菌生物膜，可以通过成分、结构和性质的调整来响应环境因素（pH、盐度、温度、光强度或方向、机械应力等）的变化[[120]、[121]、[122]]。自主生长、感知、代谢产物分泌和再生是许多天然生物材料固有的特性[119]。在特定的生活环境中，这类材料会根据环境的特点做出一系列反应，使材料具有动态性能。然而，当单独使用活细胞/活细菌时，对使用环境和储存条件有很大的要求。最有效的方法是利用非生物成分与活细胞或活细菌结合，提高活细胞/活细菌对环境的耐受性，形成“活材料”[123]。 例如，活菌制剂是通过将活枯草芽孢杆菌封装到热响应性水凝胶中形成的[124]。通过改变聚合物浓度与细菌培养基的比例、抑制细菌生长等方法来调节材料的力学特性。如图5所示，活菌制剂没有穿透真皮层，而是穿透角质层，堆积在表皮层，使用后迅速在皮肤表面凝固。凝胶中的枯草芽孢杆菌（B. subtilis）在正常的生命代谢过程中分泌抗真菌物质，有效抑制念珠菌的生长。另外，由于枯草芽孢杆菌被包裹在凝胶中，它不会直接接触到组织，不存在潜在组织细菌感染的问题。该抑菌制剂的抑菌效果与临床上使用的酮康唑相当。 图5所示。活菌剂的形成及其对皮肤感染的治疗。[124]经许可改编。 3.2. 从简单到复杂 SRMs的另一个最新方向是设计响应并集成生物功能的材料系统。这种材料系统超越了生物组织对材料的简单需求，专注于生物组织的表征。从信号处理和交换的角度来看，材料系统被设计成与生物组织更复杂的相互作用。换句话说，智能响应材料系统更注重材料与细胞/细菌之间的相互作用，这是基于对材料/生物界面特性的深入理解。在自然界中，材料和生物元素（如蛋白质、细胞膜、囊泡、细胞器、DNA和生物流体）之间的动态物理化学相互作用、动力学和热力学交换是材料和细胞之间相互作用的例子[125]。 例如Hu课组[126]设计了富集纳米孔的二硫化钼（NR-MoS2），该技术可以根据生物材料界面的特性，通过纳米孔影响材料与细菌之间的电子传递，破坏生物膜细胞外基质的完整性。NR-MoS2和生物膜分别作为电子供体和受体。它们接触后，NR-MoS2中的电子被转移到细菌生物膜中。与细菌生物膜形成相关的基因表达显著下调。生物膜的关键成分也被破坏，包括蛋白质、用于细胞间黏附的多糖、细胞外DNA等[126]。包被细胞膜的纳米粒子可以形成纳米仿生载体粒子[127]。 细胞膜型纳米粒可以模仿特定天然细胞的功能以适应复杂的生理环境，并赋予纳米粒良好的生物相容性和免疫逃逸能力[127]。Zhang等[128]利用表达流感病毒融合蛋白血凝素（HA）的工程细胞细胞膜包裹载mRNA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）构建HA-mRNA- np复合纳米载体（HA-mRNA- np复合纳米载体）。细胞膜涂层为纳米载体提供了生物界面，使纳米粒子具有免疫逃逸特性。复合纳米载体被靶细胞内吞后，内吞体内的低pH值导致HA构象发生改变，触发膜融合过程，负载的mRNA逃逸到细胞质中。它被转化为蛋白质产品，治疗随后的疾病。 3.3. 从表面到深处 随着对材料光电特性的深入研究和理解，以及从生理指标角度对材料结构的要求，智能响应材料从短波长（ultraviolet）响应发展到长波长（MW）响应。其中，紫外线和可见光谱中的光在生物组织中的穿透深度只有几毫米[129]。NIR的组织穿透深度为1~2 cm[130,131]。915 MHz和2.45 GHz微波在组织中的穿透深度约为2~4 cm[132]。US的组织穿透深度超过10 cm[133,134]。 从历史的角度来看，基于外源性刺激方法设计相应的外源性智能响应材料，可以实现信号由外向内的可控释放。以这些研究为例[[135]，[136],[137]]。这些纳米平台可以在各种外源刺激（如光、超声和磁）下以可控的方式释放药物[138]。该光响应生物材料系统由抗体前体药物、树突状大分子和上转换纳米粒子组成。紫外光和近红外可作为刺激物调控载药的控释。微泡、泡脂质体、纳米凝胶等超声材料在超声辐照下通过破坏细胞膜，提高细胞内药物递送效率，控制药物释放速率。通过包封、表面涂层或偶联等方式将药物负载于磁性材料上，形成磁响应生物材料系统。在磁场的刺激下，药物在原位释放到目标位置。 文章后半部分请关注公众号 微信公众号丨纳米材料催化 声明：本文版权归原作者所有，转载请联系授权！因学识有限，难免有所疏漏和谬误，肯请批评指正！ 推文合作请联系私信联系后台