Lycia Therapeutics, Inc.

作为细胞感知外界、传递信息及物质交换的门户，膜蛋白与胞外蛋白贡献了近60%的上市药物靶点，是药物研发的核心领域。与此相对，以PROTAC、分子胶为代表的经典蛋白质靶向降解技术（TPD, Targeted Protein Degradation），虽然突破了许多胞内靶点的“不可成药”限制，但受限于泛素-蛋白酶体系统的胞内定位，无法作用于这一关键靶点类别。近日，陈鹏团队在Science发表综述，系统全面地回答了这一挑战。本文将深入解析该综述核心内容，探讨膜蛋白与胞外蛋白靶向降解技术（meTPD, transMembrane and Extracellular TPD）如何通过化学生物学策略设计新型降解分子，实现对跨膜及胞外蛋白的精准操纵。 引言 突破蛋白降解的空间局限 在过去二十年间，靶向蛋白降解技术（TPD）的迅速发展，无疑是药物化学领域备受瞩目的变革之一。随着PROTAC、分子胶等经典TPD策略从概念验证、机制研究逐步推进至临床阶段、提出药物上市申请，以及新型降解模式的不断涌现，利用泛素-蛋白酶体系统对致病蛋白实施“泛素化标记-降解”的策略，已迅速发展为继传统小分子抑制剂和抗体药物之后的新一代药物研发前沿。与依赖于持续占据靶点活性位点的传统“占位驱动（Occupancy-driven）”药理学不同，TPD代表的“事件驱动（Event-driven）”模式，通过诱导目标蛋白发生泛素化并随后被蛋白酶体降解，实现对蛋白水平的直接调控，从而打破了对高亲和力活性位点占据的依赖。这一机制成功干预了令众多传统药物束手无策的“不可成药”靶点（如STAT3、KRAS蛋白等），从而彻底重塑了药物化学的设计思路与开发逻辑。 然而，经典TPD技术在胞内靶点方面虽已取得显著进展，却始终面临一个根本性的局限：其依赖的降解机器——蛋白酶体主要位于细胞质和细胞核内。这意味着，占据人类蛋白质编码基因近40%、且贡献了约60%上市药物靶点的跨膜蛋白与胞外分泌蛋白，处于经典TPD技术的作用范围之外。无论是PROTAC还是分子胶，都难以直接触及这一广阔的胞外与膜蛋白空间。简单地提升降解药物分子的膜通透性无法解决这一空间错位。胞外分泌蛋白自不必说，许多膜蛋白的胞内结构域为无序结构，难以获取合适的结合剂来构建降解药物。因此，通过全新的化学分子设计，突破泛素-蛋白酶体系统的空间限制，开发能够覆盖膜蛋白与胞外蛋白的新型降解技术，不仅是拓展TPD应用范围的关键一环，更是当前化学生物学与新药研发领域亟待攻克的下一个高地。 2025年11月27日，深圳湾实验室/北京大学陈鹏团队在Science杂志发表综述论文《Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space》，系统全面地回答了这一挑战，为我们描绘了覆盖跨膜及胞外空间的降解技术——meTPD的全景图谱。 图1. meTPD与经典胞内TPD的作用机制对比 meTPD的技术逻辑： TPD与胞内递送技术的深度整合 01 meTPD的核心特征在于，它并非PROTAC等技术的直接改编，而是将TPD的基本逻辑与蛋白靶向、胞内递送技术深度整合，形成的一条全新路径。 具体而言，meTPD不追求药物分子进入细胞，而是将靶蛋白"拉"入细胞。meTPD利用细胞天然的内吞-溶酶体途径，通过双功能分子设计，一端结合目标蛋白，另一端触发内吞与溶酶体分选，最终使靶蛋白在溶酶体中被降解。根据触发内吞的机制不同，现有技术主要分为两大类： 1. 依赖细胞表面蛋白的降解策略 这类策略利用细胞表面已有的受体或跨膜蛋白作为内吞媒介。 内化受体依赖型 该策略的核心是直接利用细胞自身的天然运输系统。首个问世的meTPD技术——LYTAC（LYsosome-TArgeting Chimera）正是如此：它利用甘露糖-6-磷酸（M6P）修饰的糖链与细胞膜上的阳离子非依赖型M6P受体（CI-M6PR）结合，将靶蛋白牵引至溶酶体进行降解。这本质上是分子桥接概念（TPD的核心）与受体介导的内吞（生物递送的经典手段）的成功融合。此后，研究者们基于同一逻辑，陆续开发了约10种利用不同内吞受体的降解系统。例如，它们可以靶向肝细胞高表达的ASGPR、肿瘤细胞高表达的转铁蛋白受体TfR，或B细胞高表达的CD22。这种多样化的受体选择，使得降解剂能够实现组织或细胞类型的特异性靶向，这是单纯优化PROTAC分子难以实现的独特优势。 膜E3连接酶依赖型 研究者借鉴PROTAC的核心思想，开发了如AbTAC和PROTAB等策略，通过双特异性抗体同时结合细胞膜上的靶蛋白与跨膜E3连接酶（如RNF43、ZNRF3），引发靶蛋白泛素化与降解。尽管AbTAC和PROTAB在“招募E3连接酶”这一点上与PROTAC思路相似，但它们之间存在关键区别：前者降解的是细胞表面的膜蛋白，并且最终是利用溶酶体，而非蛋白酶体来完成降解。这一转变体现了技术融合带来的路径切换：泛素化标签的作用不再是招募蛋白酶体降解，而是变成了驱动靶蛋白进入溶酶体的分选信号。该策略保留了TPD的催化特性，即使E3连接酶含量不高，也能高效降解靶蛋白。然而，由于其作用机制依赖于细胞内的泛素化过程，该策略目前仅适用于跨膜蛋白，而无法作用于细胞外的分泌蛋白。 图2. 依赖细胞表面蛋白的meTPD策略 2. 不依赖细胞表面蛋白的降解策略 以GlueTAC和SignalTAC为代表的这类降解剂，展现了更强的技术交叉特性。它们不依赖特定的细胞表面受体，而是将穿膜肽（CPP）的内化功能与溶酶体分选序列（LSS）的靶向功能模块化集成至靶蛋白的抗体上。通过这种方式，降解剂本身成为"载体"，主动完成从膜识别到溶酶体投递的全过程。 GlueTAC 采用酶促连接的方式，将能共价结合靶蛋白的纳米抗体与CPP-LSS组合在一起。SignalTAC 则通过基因编码，直接将CPP和LSS融合到抗体中。除了CPP-LSS策略，基于聚乙烯亚胺（PEI）或纳米颗粒触发内吞的方法也相继被开发出来。这些设计实质上是在单分子层面构建了一个自主递送系统，其设计逻辑更接近工程化的药物递送载体，而非传统TPD技术中的小分子优化。相比依赖细胞表面蛋白的策略，此类设计的最大优势是适用性广，不受细胞类型限制；但其挑战在于，高浓度下可能导致非特异性膜结合和毒性。 图3. 不依赖细胞表面蛋白的meTPD策略 技术融合带来的独特挑战 02 meTPD的混合属性也使其面临经典TPD未遇到的难题： 第一，降解动力学的滞后性。经典PROTAC的起效时间通常在1-4小时，而meTPD需经历"结合-内吞-分选-降解"的多步过程，通常需要6-48小时才可达成高效降解，胞内运输过程成为了meTPD的限速步骤。不过，对于某些位于细胞膜表面的靶蛋白，只要阻断它们与细胞外环境的接触就足以抑制其功能。针对这类蛋白，meTPD介导的内吞作用能够迅速起效（如LYTAC在1小时内引发显著的内吞反应）。通过快速将靶蛋白从细胞膜上剥离，即可有效实现对其功能的抑制。 一种与现有meTPD策略不同，更接近经典TPD的思路是将靶向纳米抗体与工程化蛋白酶融合，直接在胞外切割靶蛋白。作为原型技术，该策略可在1小时内清除99% HER2，但受到蛋白酶活性与特异性的限制，该策略暂时难以成为普适性的meTPD方法。 第二，缺乏通用优化指南。经典TPD的优化可聚焦于亲和力、Linker长度等分子参数，而meTPD涵盖从小分子、多肽到抗体、纳米颗粒等多种形态。分子结构（如Linker长度、价态）、靶蛋白的理化性质以及细胞背景的异质性，使得建立通用的优化原则极为困难。例如，同为双价抗体设计，在AbTAC中异源二价（Knob-into-hole）更优，而在TransTAC中则是对称二价胜出。 第三，机制解析的复杂性。经典TPD的机制研究相对集中（泛素化、蛋白酶体）。而meTPD不仅需要解析内吞途径、囊泡分选、受体循环等多个细胞生物学过程，还需要关注不同策略诱导内吞机制上的差异。近期针对LYTAC的CRISPR筛选发现，Retromer复合物和Cullin-3修饰等在其中起到了关键的调控作用，凸显了细胞运输网络的核心地位。但多数研究依然仅停留在现象层面，对分子机制的细节了解有限。 另外，"钩状效应"（hook effect）在meTPD中也呈现了复杂的表现。钩状效应在经典TPD中普遍存在，即当降解剂浓度过高时，二元复合物形成优先于三元复合物，导致降解效率下降。但对于meTPD，不同系统对钩状效应的敏感性各异，其机制尚未完全阐明。 技术演进与拓展： 下一代meTPD的工程化改造 03 针对meTPD技术的不足之处，研究者正从四个方向优化meTPD的性能，使其更安全、更精准、更高效： · 共价降解剂：受到共价抑制剂启发，研究者在降解剂中引入磺酰氟等化学弹头，通过硫氟交换反应（SuFEx）与靶蛋白形成不可逆的共价连接，使靶蛋白被"粘牢"并持续递送至溶酶体。这种“粘牢”的效果带来了显著优势：它不仅提升了降解的效率和持久性，还能有效解决对弱亲和力靶蛋白的结合难题，并防止靶蛋白在进入溶酶体前的运输过程中解离逃逸。因此，共价策略能实现更深度的蛋白降解，并拓宽可靶向的蛋白范围。 一个典型的例子是GlueTAC在降解PD-L1蛋白时，其效果优于采用非共价策略的SignalTAC，充分体现了这一策略的效力。 图4. 共价meTPD策略 · 多特异性降解剂：得益于meTPD降解剂的模块化特性，将针对不同靶点的配体连接起来，可以构建出多特异性降解剂，从而同时降解多个靶点蛋白（例如PTK7与Met）。同样地，将多种降解模块组合在一起，则能够增加诱导内吞的途径，提高对单一靶点的降解效率。更重要的是，这种多模块设计还能创造出全新的治疗功能。例如，OMV-LYTAC将降解剂与细菌外膜囊泡进行偶联，不仅能降解PD-L1蛋白，还能利用囊泡激活机体免疫系统，实现"降解+免疫"的协同抗肿瘤效应，其疗效超越了单一疗法。 图5. 多特异性meTPD策略 · 条件激活型降解剂：借鉴前药的设计理念，Pro-meTPD将穿膜肽用可被肿瘤微环境（TME）高表达蛋白酶（如MMP2/9）切割的遮蔽肽覆盖，仅在肿瘤组织激活降解功能。这种设计将三元复合物的形成从同步过程转为先后有序的步骤，克服了因剂量过高导致的“钩状效应”，有效避免了在正常组织中的误伤。另一项创新是Co-LOCKR系统的引入，它为meTPD带来了"与门"控制逻辑。经过设计的多模块降解剂只有在HER2与EGFR这两个靶点同时存在时，才会组装成完整的靶蛋白-内吞受体降解复合物。这种设计实现了对蛋白降解更精细的调控。 图6. 条件激活meTPD策略 · 降解剂-药物偶联物（DDC）：抗体-药物偶联物（ADC）作为一种新型的癌症治疗手段，正逐渐崭露头角，被寄予厚望，但其开发受限于抗体本身的内吞效率，通常需要寻找内吞能力强的抗体，以确保药物被有效摄取并降低对正常组织的毒性。而基于meTPD技术开发的DDC，在药物递送方面具有天然的优势。它不仅能高效地将治疗载荷送入细胞，还能在过程中降解肿瘤相关的抗原，从而实现“药物杀伤”与“抗原清除”的双重协同疗效。与ADC相比，DDC的内化过程更为稳定，且不受靶点表达水平的限制。此外，其递送的应用范围也更为广阔。除了传统的毒素分子，DDC理论上还能递送示踪剂、抗原肽等多种类型的载荷，有望发展成为一个功能集成的分子平台。 图7. 降解剂-药物偶联物 应用现状与展望： 从概念验证迈向临床现实 04 不仅限于工具开发，多项研究已经开始探索meTPD的转化潜力，其中一部分由药企主导： · 自身免疫病：Biohaven开发的IgG Fc降解剂BHV-1300已进入I期临床，可在2-3天内清除80%致病IgG，显著快于现有FcRn抑制剂。Lycia Therapeutics的IgE降解剂cataLYTAC在非人灵长类中可实现>98%清除并持续两周，效果超越标准疗法。 · 肿瘤免疫：针对PD-L1、EGFR等靶点的降解剂在动物模型中表现出了优于抗体的疗效。 · 代谢与神经疾病：Novartis正在尝试PCSK9的靶向降解。报道显示三种ASGPR介导的PCSK9降解策略均在小鼠中实现了加速清除。值得注意的是，其中亲和力较低的设计反而因降解剂循环时间延长而效果更佳。此外，由于TfR、RAGE等内吞受体同时也能介导血脑屏障穿越，一部分meTPD策略已经展示出了穿透血脑屏障，降解脑内靶蛋白的潜力。 近年来，经典TPD降解剂相关的临床实验正逐步增加，可以期待未来meTPD能为不可成药的膜蛋白靶点提供全新的治疗方案。以EGFR的突变体EGFRvIII为例，其胞外结构域缺失导致EGF非依赖的常时激活。由于激活与配体的结合无关，自然也无法通过传统抗体阻断的形式进行抑制。理论上meTPD可以无视降解剂的结合表位，直接清除整个蛋白，实现对这一不可成药靶点的抑制效果。 在临床应用之外，meTPD也可以作为研究工具，实现快速蛋白敲低，与CRISPR、RNAi等形成互补。一方面meTPD侧重于降解已合成的蛋白，对表达周期较长的蛋白具有更好的清除效果，而RNAi则抑制蛋白的新合成，两者在功能上互为补充。另一方面，meTPD也可以作为RNA的递送载体，提升mRNA沉默的效果。 图8. meTPD的应用前景。（A）meTPD正被开发用于各类疾病的新型治疗方案开发；（B）meTPD能通过降解直接清除不可成药的膜蛋白靶点；（C）meTPD能够与基因层面的工具互补，通过快速蛋白敲低用于基础研究。 Part 总结 meTPD通过整合靶向递送与降解机制，成功将TPD的应用版图拓展至膜蛋白与胞外空间，为膜蛋白和胞外蛋白的调控提供了新途径。尽管降解动力学、优化原则与分子机制等挑战仍需攻克，但首个进入临床的候选药物标志着该领域正从概念验证迈向实际应用。随着共价化学、多特异性设计及条件激活等策略的成熟，meTPD有望拓展可成药靶点的边界，并在基础研究与临床治疗中发挥更重要的作用。 论文信息 INFORMATION Targeted protein degradation in thetransmembrane and extracellular space Rongfeng Zhu, Heng Zhang*, Peng R. Chen* Science, 2025, DOI: 10.1126/science.adx5094.

作为细胞感知外界、传递信息以及进行物质交换的分子基础，膜蛋白与胞外蛋白占据了接近40%的人类蛋白质编码基因。它们不仅维持着生命的正常运转，更深度参与疾病进程，因而成为药物开发的重要靶点（近60%的上市药物靶点是膜蛋白或胞外蛋白）。经典的蛋白质靶向降解技术能够打破对功能位点结合的依赖，实现对特定蛋白的选择性清除，为长期以来“不可成药”的靶点提供了突破性的干预手段。然而，受限于细胞蛋白质质量控制机制的空间定位，此类靶向降解策略长期局限于胞内靶点，难以触及位于膜上或分泌至胞外的关键蛋白。因此，开拓蛋白质靶向降解技术在跨膜与胞外空间的应用，不仅对于全面解析蛋白质功能网络具有深远的科学价值，更对发展下一代靶向治疗策略具有重大的现实意义，已成为当前化学、生物、医学等多领域的交叉前沿。 2025年11月27日，深圳湾实验室/北京大学陈鹏团队在Science杂志发表综述论文Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space，系统全面介绍了跨膜与胞外空间靶向蛋白降解这一新兴技术的历史与现状。本文将对其进行深入解读，展现这一领域的最新进展和未来方向。 引言：从“胞内降解”到“全空间覆盖” 现代药物开发长期受制于“占据驱动（Occupancy-driven）”的药理学模式，即依赖药物分子持续占据靶蛋白的功能位点。这种模式不仅难以应对缺乏活性口袋的“不可成药”靶点，且往往需要高浓度的药物维持占位，易引发脱靶毒性。 靶向蛋白降解（TPD, Targeted Protein Degradation）技术（如PROTAC, PROteolysis-TArgeting Chimera）的出现，通过诱导靶蛋白与泛素-蛋白酶体系统（UPS）的接近及后续降解，将药物作用模式转变为高效的“事件驱动（Event-driven）”模式，彻底改变了这一格局。然而，经典TPD技术存在一个根本性的空间局限：其依赖的降解机器（蛋白酶体）位于胞内，难以触及占据人类蛋白质组约40%的膜蛋白及胞外分泌蛋白。 简单地提升PROTAC分子的膜通透性无法解决这一空间错位。胞外分泌蛋白自不必说，许多膜蛋白的胞内结构域为无序结构，难以获取合适的结合剂来构建PROTAC分子。要解决膜蛋白与胞外蛋白的降解问题，必须建立一套全新的机制——膜蛋白与胞外蛋白靶向降解（meTPD, transMembrane and Extracellular TPD）。 图1. meTPD与经典胞内TPD的作用机制对比 meTPD的技术逻辑：TPD与胞内递送技术的深度整合 meTPD的核心特征在于，它并非PROTAC等技术的直接改编，而是将TPD的基本逻辑与蛋白靶向、胞内递送技术深度整合，形成的一条全新路径。具体而言，meTPD不追求药物分子进入细胞，而是将靶蛋白“拉”入细胞。meTPD利用细胞天然的内吞-溶酶体途径，通过双功能分子设计，一端结合目标蛋白，另一端触发内吞与溶酶体分选，最终使靶蛋白在溶酶体中被降解。根据触发内吞的机制不同，现有技术主要分为两大类： 1. 依赖细胞表面蛋白的降解策略 这类策略利用细胞表面已有的受体或跨膜蛋白作为内吞媒介。 内化受体依赖型 该策略的核心是直接利用细胞自身的天然运输系统。首个问世的meTPD技术——LYTAC（LYsosome-TArgeting Chimera）正是如此：它利用甘露糖-6-磷酸（M6P）修饰的糖链与细胞膜上的阳离子非依赖型M6P受体（CI-M6PR）结合，将靶蛋白牵引至溶酶体进行降解。这本质上是分子桥接概念（TPD的核心）与受体介导的内吞（生物递送的经典手段）的成功融合。此后，研究者们基于同一逻辑，陆续开发了约10种利用不同内吞受体的降解系统。例如，它们可以靶向肝细胞高表达的ASGPR、肿瘤细胞高表达的转铁蛋白受体TfR，或B细胞高表达的CD22。这种多样化的受体选择，使得降解剂能够实现组织或细胞类型的特异性靶向，这是单纯优化PROTAC分子难以实现的独特优势。 膜E3连接酶依赖型 研究者借鉴PROTAC的核心思想，开发了如AbTAC和PROTAB等策略，通过双特异性抗体同时结合细胞膜上的靶蛋白与跨膜E3连接酶（如RNF43、ZNRF3），引发靶蛋白泛素化与降解。尽管AbTAC和PROTAB在“招募E3连接酶”这一点上与PROTAC思路相似，但它们之间存在关键区别：前者降解的是细胞表面的膜蛋白，并且最终是利用溶酶体，而非蛋白酶体来完成降解。这一转变体现了技术融合带来的路径切换：泛素化标签的作用不再是招募蛋白酶体降解，而是变成了驱动靶蛋白进入溶酶体的分选信号。该策略保留了TPD的催化特性，即使E3连接酶含量不高，也能高效降解靶蛋白。然而，由于其作用机制依赖于细胞内的泛素化过程，该策略目前仅适用于跨膜蛋白，而无法作用于细胞外的分泌蛋白。 图2. 依赖细胞表面蛋白的meTPD策略 2. 不依赖细胞表面蛋白的降解策略 以GlueTAC和SignalTAC为代表的这类降解剂，展现了更强的技术交叉特性。它们不依赖特定的细胞表面受体，而是将穿膜肽（CPP）的内化功能与溶酶体分选序列（LSS）的靶向功能模块化集成至靶蛋白的抗体上。通过这种方式，降解剂本身成为"载体"，主动完成从膜识别到溶酶体投递的全过程。 GlueTAC采用酶促连接的方式，将能共价结合靶蛋白的纳米抗体与CPP-LSS组合在一起。SignalTAC则通过基因编码，直接将CPP和LSS融合到抗体中。除了CPP-LSS策略，基于聚乙烯亚胺（PEI）或纳米颗粒触发内吞的方法也相继被开发出来。这些设计实质上是在单分子层面构建了一个自主递送系统，其设计逻辑更接近工程化的药物递送载体，而非传统TPD技术中的小分子优化。相比依赖细胞表面蛋白的策略，此类设计的最大优势是适用性广，不受细胞类型限制；但其挑战在于，高浓度下可能导致非特异性膜结合和毒性。 图3. 不依赖细胞表面蛋白的meTPD策略 技术融合带来的独特挑战 meTPD的混合属性也使其面临经典TPD未遇到的难题： 第一，降解动力学的滞后性。经典PROTAC的起效时间通常在1-4小时，而meTPD需经历"结合-内吞-分选-降解"的多步过程，通常需要6-48小时才可达成高效降解，胞内运输过程成为了meTPD的限速步骤。不过，对于某些位于细胞膜表面的靶蛋白，只要阻断它们与细胞外环境的接触就足以抑制其功能。针对这类蛋白，meTPD介导的内吞作用能够迅速起效（如LYTAC在1小时内引发显著的内吞反应）。通过快速将靶蛋白从细胞膜上剥离，即可有效实现对其功能的抑制。 一种与现有meTPD策略不同，更接近经典TPD的思路是将靶向纳米抗体与工程化蛋白酶融合，直接在胞外切割靶蛋白。作为原型技术，该策略可在1小时内清除99% HER2，但受到蛋白酶活性与特异性的限制，该策略暂时难以成为普适性的meTPD方法。 第二，缺乏通用优化指南。经典TPD的优化可聚焦于亲和力、Linker长度等分子参数，而meTPD涵盖从小分子、多肽到抗体、纳米颗粒等多种形态。分子结构（如Linker长度、价态）、靶蛋白的理化性质以及细胞背景的异质性，使得建立通用的优化原则极为困难。例如，同为双价抗体设计，在AbTAC中异源二价（Knob-into-hole）更优，而在TransTAC中则是对称二价胜出。 第三，机制解析的复杂性。经典TPD的机制研究相对集中（泛素化、蛋白酶体）。而meTPD不仅需要解析内吞途径、囊泡分选、受体循环等多个细胞生物学过程，还需要关注不同策略诱导内吞机制上的差异。近期针对LYTAC的CRISPR筛选发现，Retromer复合物和Cullin-3修饰等在其中起到了关键的调控作用，凸显了细胞运输网络的核心地位。但多数研究依然仅停留在现象层面，对分子机制的细节了解有限。 另外，“钩状效应”（hook effect）在meTPD中也呈现了复杂的表现。钩状效应在经典TPD中普遍存在，即当降解剂浓度过高时，二元复合物形成优先于三元复合物，导致降解效率下降。但对于meTPD，不同系统对钩状效应的敏感性各异，其机制尚未完全阐明。 技术演进与拓展：下一代meTPD的工程化改造 针对meTPD技术的不足之处，研究者正从四个方向优化meTPD的性能，使其更安全、更精准、更高效： 共价降解剂：受到共价抑制剂启发，研究者在降解剂中引入磺酰氟等化学弹头，通过硫氟交换反应（SuFEx）与靶蛋白形成不可逆的共价连接，使靶蛋白被"粘牢"并持续递送至溶酶体。这种“粘牢”的效果带来了显著优势：它不仅提升了降解的效率和持久性，还能有效解决对弱亲和力靶蛋白的结合难题，并防止靶蛋白在进入溶酶体前的运输过程中解离逃逸。因此，共价策略能实现更深度的蛋白降解，并拓宽可靶向的蛋白范围。一个典型的例子是GlueTAC在降解PD-L1蛋白时，其效果优于采用非共价策略的SignalTAC，充分体现了这一策略的效力。 图4. 共价meTPD策略 多特异性降解剂：得益于meTPD降解剂的模块化特性，将针对不同靶点的配体连接起来，可以构建出多特异性降解剂，从而同时降解多个靶点蛋白（例如PTK7与Met）。同样地，将多种降解模块组合在一起，则能够增加诱导内吞的途径，提高对单一靶点的降解效率。更重要的是，这种多模块设计还能创造出全新的治疗功能。例如，OMV-LYTAC将降解剂与细菌外膜囊泡进行偶联，不仅能降解PD-L1蛋白，还能利用囊泡激活机体免疫系统，实现"降解+免疫"的协同抗肿瘤效应，其疗效超越了单一疗法。 图5. 多特异性meTPD策略 条件激活型降解剂：借鉴前药的设计理念，Pro-meTPD将穿膜肽用可被肿瘤微环境（TME）高表达蛋白酶（如MMP2/9）切割的遮蔽肽覆盖，仅在肿瘤组织激活降解功能。这种设计将三元复合物的形成从同步过程转为先后有序的步骤，克服了因剂量过高导致的“钩状效应”，有效避免了在正常组织中的误伤。另一项创新是Co-LOCKR系统的引入，它为meTPD带来了"与门"控制逻辑。经过设计的多模块降解剂只有在HER2与EGFR这两个靶点同时存在时，才会组装成完整的靶蛋白-内吞受体降解复合物。这种设计实现了对蛋白降解更精细的调控。 图6. 条件激活meTPD策略 降解剂-药物偶联物（DDC）：抗体-药物偶联物（ADC）作为一种新型的癌症治疗手段，正逐渐崭露头角，被寄予厚望，但其开发受限于抗体本身的内吞效率，通常需要寻找内吞能力强的抗体，以确保药物被有效摄取并降低对正常组织的毒性。而基于meTPD技术开发的DDC，在药物递送方面具有天然的优势。它不仅能高效地将治疗载荷送入细胞，还能在过程中降解肿瘤相关的抗原，从而实现“药物杀伤”与“抗原清除”的双重协同疗效。与ADC相比，DDC的内化过程更为稳定，且不受靶点表达水平的限制。此外，其递送的应用范围也更为广阔。除了传统的毒素分子，DDC理论上还能递送示踪剂、抗原肽等多种类型的载荷，有望发展成为一个功能集成的分子平台。 图7. 降解剂-药物偶联物 应用现状与展望：从概念验证迈向临床现实 不仅限于工具开发，多项研究已经开始探索meTPD的转化潜力，其中一部分由药企主导： 自身免疫病：Biohaven开发的IgG Fc降解剂BHV-1300已进入I期临床，可在2-3天内清除80%致病IgG，显著快于现有FcRn抑制剂。Lycia Therapeutics的IgE降解剂cataLYTAC在非人灵长类中可实现>98%清除并持续两周，效果超越标准疗法。 肿瘤免疫：针对PD-L1、EGFR等靶点的降解剂在动物模型中表现出了优于抗体的疗效。 代谢与神经疾病：Novartis正在尝试PCSK9的靶向降解。报道显示三种ASGPR介导的PCSK9降解策略均在小鼠中实现了加速清除。值得注意的是，其中亲和力较低的设计反而因降解剂循环时间延长而效果更佳。此外，由于TfR、RAGE等内吞受体同时也能介导血脑屏障穿越，一部分meTPD策略已经展示出了穿透血脑屏障，降解脑内靶蛋白的潜力。 近年来，经典TPD降解剂相关的临床实验正逐步增加，可以期待未来meTPD能为不可成药的膜蛋白靶点提供全新的治疗方案。以EGFR的突变体EGFRvIII为例，其胞外结构域缺失导致EGF非依赖的常时激活。由于激活与配体的结合无关，自然也无法通过传统抗体阻断的形式进行抑制。理论上meTPD可以无视降解剂的结合表位，直接清除整个蛋白，实现对这一不可成药靶点的抑制效果。 在临床应用之外，meTPD也可以作为研究工具，实现快速蛋白敲低，与CRISPR、RNAi等形成互补。一方面meTPD侧重于降解已合成的蛋白，对表达周期较长的蛋白具有更好的清除效果，而RNAi则抑制蛋白的新合成，两者在功能上互为补充。另一方面，meTPD也可以作为RNA的递送载体，提升mRNA沉默的效果。 图8. meTPD的应用前景。（A）meTPD正被开发用于各类疾病的新型治疗方案开发；（B）meTPD能通过降解直接清除不可成药的膜蛋白靶点；（C）meTPD能够与基因层面的工具互补，通过快速蛋白敲低用于基础研究。 总结 meTPD通过整合靶向递送与降解机制，成功将TPD的应用版图拓展至膜蛋白与胞外空间，为膜蛋白和胞外蛋白的调控提供了新途径。尽管降解动力学、优化原则与分子机制等挑战仍需攻克，但首个进入临床的候选药物标志着该领域正从概念验证迈向实际应用。随着共价化学、多特异性设计及条件激活等策略的成熟，meTPD有望拓展可成药靶点的边界，并在基础研究与临床治疗中发挥更重要的作用。 原文链接： 10.1126/science.adx5094 制版人： 十一 参考文献 1. Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space（https://doi.org/10.1126/science.adx5094） 2. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation（https://doi.org/10.1021/jacs.1c08521） 3. Conditionally Activatable Chimeras for Tumor-Specific Membrane Protein Degradation（https://doi.org/10.1021/jacs.4c06160） 4. Cell-Selective Targeting Chimeras (SelecTACB) for Membrane Protein Degradation on B Cells（https://doi.org/10.1021/jacs.5c09630） 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

Carolyn Bertozzi is rejoining the board of Eli Lilly on Dec. 8, the pharma giant disclosed in a Friday evening SEC filing . The 2022 Nobel laureate , who has co-founded more than 10 biotech startups, was previously on the Lilly board from 2017 until 2021. Bertozzi resigned in 2021 as one of her startups, Lycia Therapeutics , did a collaboration and licensing deal with Lilly. Lilly’s deal with Lycia is still in effect, CEO Aetna Wun Trombley confirmed to Endpoints News via email. The collaboration is worth more than $1.6 billion in biobucks. Lilly is currently acquiring a biotech led by Lycia board member Laurent Fischer. His gene therapy company, Adverum Biotechnologies , announced its deal with Lilly last month. Lilly has drastically grown since Bertozzi was last in the Indianapolis pharma’s boardroom. It sprinted ahead of Novo Nordisk in the obesity drug race and briefly reached the $1 trillion market cap milestone on Friday morning, making it the first drugmaker to ever do so . Bertozzi is a Stanford University professor whose research helped lay the foundation for the field of click chemistry. Her name is attached to startups such as TwoStep Therapeutics , Firefly Bio and Palleon Pharmaceuticals. On Lilly’s board, she’ll be part of the science and technology and ethics and compliance committees. Lilly’s board is chaired by CEO David Ricks and includes nearly a dozen members, including Procter & Gamble CEO Jon Moeller, T. Rowe Price chief operating officer Kimberly Johnson and AutoZone CFO Jamere Jackson.