Chongqing University of Arts & Sciences

Pyrrole    Shines 告别高污染！ 抗癌药骨架减排90% 内容摘要 历时五年攻关，污染物排放减少90%！渝澳联合研发团队如何用“可见光”点亮抗肿瘤药物的未来？ 行业痛点                抗肿瘤药物研发卡脖子？传统吡咯合成高污染、                                高成本、低收率，还藏着重金属残留隐患？ 革新开拓 作为抗肿瘤药物的核心“优势骨架”，吡咯类化合物的合成难题，百年间一直制约着创新药研发进程，而结肠癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤的高发，更让临床对高效低毒抗肿瘤药物的需求迫在眉睫！ 而我们渝澳联合研发团队重磅出手，原创“可见光诱导溴自由基双活化”绿色合成工艺，一键破解行业百年痛点，为抗肿瘤药物研发开辟全新路径！ 核心突破 三大优势，改写吡咯合成行业格局 01 绿色合成，污染物排放减少 90%以上，无重金属残留，大幅降低药物纯化成本，契合双碳战略！ 02 高收率高纯度，成功合成15种结构多样的吡咯基杂芳环化合物，收率60%-96%、纯度98%+，合成成本较传统工艺降低40%-60%，能耗直降70%，原子利用率超80%！ 03 活性优异，直击临床痛点核心，IC50低至6.5—8.2μM，毒副作用低、不易产生耐药性，成为极具潜力的抗肿瘤先导化合物！ 硬核实力 渝澳协同，科创成果获国际认可 研发团队 重庆文理学院×澳门理工学院 攻关历程 5年潜心研究➡️实验室克级验证➡️公斤级中式跨越 荣誉成就 授权专利三项，顶级期刊《Organic Letter》发表 1 END 1 一项绿色技术激活药物创新链，一类吡咯化合物撬动抗肿瘤新赛道！关注我们，后续持续解锁项目产业化动态、抗肿瘤药物研发前沿，见证绿色合成技术点亮肿瘤治疗新希望！

当前，科技创新已成为产业高质量发展的关键动力，特别是在生物科技领域，创新尤其是科技创新显得尤为重要，推动着产业的持续迭代与跨越。成渝地区，作为国家战略产业备份基地和生物产业集聚的新高地，汇聚了众多高校和科研机构，拥有完善的产业体系。这里不仅具备在科技创新和科技成果转化上同时发力的基础，更拥有着巨大的潜力。通过持续的努力，成渝地区已成功攻克并转化了一批关键核心技术，为西部地区的创新发展注入了新动力。生物慧产业经纪团队深入挖掘了成渝地区在生物医药领域的科技创新与成果转化的一些典型案例，旨在为该领域的持续创新与发展提供有益的借鉴。 ▍ 生物科技创新的佼佼者 四川大学生物医学工程学院与国家生物医学材料工程技术研究中心的王云兵教授团队，携手阜外医院的潘湘斌教授团队，以及企业主体上海形状记忆合金材料有限公司，共同致力于一项重大创新——全球首个“心源性卒中防治生物可降解卵圆孔封堵器”的研发与上市。 该创新团队在张兴栋院士的指导下，突破了传统金属卵圆孔封堵器的局限。他们成功开发出生物可降解卵圆孔封堵器，该设备不仅植入后能立即发挥作用，更能在三个月内保持稳定结构和力学性能。随着自体组织的再生修复，该封堵器在一年内逐渐降解吸收，彻底解决了封堵器残留的问题，为未来的介入治疗提供了安全保障。这一重大突破，不仅在全球心脑血管再生修复领域占据了领先地位，更彰显了中国在生物科技创新方面的实力与影响力。 ▍ 心源性卒中防治创新 四川大学与合作团队突破传统技术，成功研发生物可降解卵圆孔封堵器，提升治疗安全性。 ▍ 177Lu同位素研发 四川绵阳中物院二所成功实现国内首次自主化研发急缺医用同位素177Lu及镥[177Lu]氧奥曲肽注射液。 四川绵阳中物院的创新团队自主开发177Lu同位素，填补国内技术空白，助力核素药物研发。 ▍ 精准生物的CAR-T产品 重庆精准生物技术有限公司，一家专注于生物技术研发的创新企业，近日传来喜讯，其自主研发的我国首个进入注册临床的靶向CEA CAR-T产品已成功启动I期注册临床。 经过探索性临床试验的验证，C-13-60细胞制剂显示出优异的安全性和有效性。作为国内首个针对经典靶点CEA的注册临床产品，它有望在临床实践中进一步提升肿瘤治疗的疗效，为实体肿瘤的治疗带来新的策略选择。重庆精准生物企业自主研发靶向CEA CAR-T产品，针对晚期实体肿瘤展开临床试验。 当前，西南医科大学附属中医医院自主研发的院内制剂“蛭龙活血通瘀胶囊”，在经过二十余年的临床实践后，已成功转让给丽珠光大制药，进行中药1.1类新药的深入开发。 ▍ 西南医科大学的成果转化 该制剂以杨思进教授及其团队提出的“重用补气，辅以化痰通络，佐以祛风”的独特立法为指导，专为缺血性脑血管疾病、冠心病及静脉血栓性疾病等研制。至今，该制剂已在川渝滇黔地区的150余家医疗单位得到广泛应用，年均治愈心脑血管疾病患者高达20余万人，充分展现了其深厚的转化潜力。 ▍ 四川科伦博泰的发展 四川科伦博泰生物医药股份有限公司，作为科伦药业的重要控股子公司，在生物技术药物及创新小分子药物的研发、生产、商业化以及国际合作领域均有着深厚的积累。科伦药业子公司推进多个创新项目进入临床研究，加强国际合作。 ▍ 重庆文理学院的PZ-1片 重庆文理学院陈中祝研究员团队的国家抗癌一类新药PZ-1片，以4800万元的价格成功实现转化。 重庆文理学院合作研发国家一类新药PZ-1片，推动抗癌药物研发进程。这款国家一类新药，不仅是全球首创的协同靶向转染重排酪氨酸激酶（RET）和血管内皮细胞生长因子受体的创新药物，更展现了该团队在药物研发领域的卓越实力与潜力。此外，重庆文理学院还与重庆分享道桐公司达成合作，通过专有技术转让方式，共同推动这一创新药物的研发与产业化进程。为推动这一创新药物的临床试验进程，重庆文理学院已投入4800万元进行新药的转化工作，预计整个临床试验过程将持续五年，以确保药物的安全性和有效性得到充分验证。

1. 氮杂多环骨架的重要性 含季碳手性中心的氮杂多环骨架是是药物研发、功能材料、配位催化及生物化学领域的核心结构单元，其含有的氮原子可通过成键或配位作用赋予物质特定生物活性、光电性能与催化能力，是构建功能分子的关键基础。因此，探索高效、灵活且实用的氮杂环合成策略是一项具有重要意义的课题。 2. 传统合成的局限性 含季碳手性中心的氮杂多环骨架是天然产物中极具药用价值的优势结构单元，但传统合成依赖商业化中间体多步反应，存在步骤经济性差、原子效率低、结构多样化不足的问题，且精准控制反应区域与非对映选择性构建季碳手性中心，仍是合成化学核心难题。现有研究多聚焦于多环吲哚啉体系构建，两类主流方法，采用过渡金属催化碳-氢键活化高效螺环化合物和利用过渡金属催化的post-Ugi串联脱芳构化反应，均有短板。尽管目前已有多种合成螺环吲哚啉的有效方法，但基于色酮串联环化反应构建多环化合物的工作仍未得到充分探索，尤其是在发散性控制和非对映选择性合成方面 3.色酮的氮杂螺环体系设想 色酮作为在天然产物和药物中广泛存在的优势结构单元，在高价值转化中是一种多用途的前体，其特点是操作简便、一锅法反应、适用范围广。团队设想，通过片段杂交策略将色酮部分与螺环系统整合，可为生成新型氮杂多环骨架提供新策略。该方法不仅能拓展当前主要由吲哚啉系统主导的研究领域，还可以为新的小分子抗肿瘤药物发现提供支持（图2）。多组分反应在合成复杂多环化合物中具有如操作简便、底物适用范围广和区域选择性高等的显著优势。我们假设，基于色酮的多组分反应能够从高度官能化的前体中高效构成复杂的分子结构。 文章报道了一种以色酮衍生的ugi加合物构建氮杂四环和五环骨架的高效路线，其中通过精细调整反应条件实现区域/化学选择性控制，非对映选择性则由热力学控制。该方法以色酮-3-甲醛为起点，经Ugi反应构建关键中间体，进而通过精细调控的“两步一锅”串联环化策略，高效构建结构复杂的γ-内酰胺多环骨架。该转化过程表现出优异的化学、区域及非对映选择性。机理研究表明，其立体选择性主要受热力学控制。该方法不仅操作简捷、底物适用性广，所获得的多环骨架更具备良好的后续转化潜力——例如，螺四环产物可经简单还原，进一步转化为结构更为复杂的五环内酰胺。体外抗肿瘤活性筛选显示，该类化合物对胰腺癌细胞株具有显著抑制效果，其中明星分子7h对PANC-1细胞的抑制活性（IC50= 92 nM）与一线化疗药物吉西他滨相当，充分展现了该策略在快速构建类天然产物抗肿瘤分子库方面的应用前景。 底物适用性 合成应用 本文旨在以ugi反应制备的高官能化加合物为前体，通过调控反应条件实现底物6和7的发散选择性合成。底物6经三苯基膦介导的迈克尔/反迈克尔反应生成，底物7经碳酸钾催化的双迈克尔加成得到，二者均具优异化学、区域及非对映选择性，仅得单一非对映异构体。两类底物兼容多种胺及不同取代基色酮，可高效构建氮杂螺四环骨架，且能进一步衍生为五环结构，产物具强效抗肿瘤活性，为复杂药用骨架及抗癌药物前体制备提供实用路径。 体外抗肿瘤活性筛选： 该研究进一步考察了产物及其衍生物的抗肿瘤活性，评估其对胰腺癌细胞（PANC-1）的抑制作用。MTT实验结果显示，6种化合物表现出较强的体外抗癌活性（表1）。化合物7h被证实是对PANC-1胰腺癌细胞抑制活性最强的抑制剂，其IC50=92 nM，与抗癌药物吉西他滨（IC50=50 nM）相当。重要的是，相较于市售增殖抑制剂42（anticancer-agent-42，IC50=12.54 μM），该化合物对PANC-1胰腺癌细胞的抗肿瘤活性显著更优。构效关系（SAR）研究表明，化合物7中的1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮片段是其具备强效抗肿瘤活性的关键结构决定因素。这些发现表明，所合成的化合物具有高活性和高选择性，彰显了其作为未来抗癌药物候选物的潜力。 合成应用 机理验证 1.条件依赖性选择性验证：通过调控反应体系（PPh₃/EtOH体系或K₂CO₃/MeCN体系），可分别专一性生成6系列或7系列氮杂螺四环产物，反应过程中未检测到竞争异构体，证实该串联反应具有优异的化学选择性与区域选择性。 2.底物适用范围验证：多种取代类型的色酮衍生物、烷基胺、苄基胺、异氰化物等均能有效参与反应，仅芳香胺因电子效应、大位阻丙炔酸因空间效应导致反应活性受限，证实反应具有良好普适性。 3.结构与立体化学验证：借助X射线衍射技术明确6n（CCDC 2112364）与7s（CCDC 2389386）的骨架结构，通过核磁共振及¹H-¹H NOESY谱表征确认8h的立体构型，为机理推导提供直接结构支撑。 4.DFT计算佐证：采用DFT进行理论计算，结果表明目标产物对应中间体的热力学稳定性更优，证实非对映选择性受热力学控制。 机理验证 反应机理 基于上述验证实验及DFT计算结果，提出以下两种路径反应机理，所有路径均以Ugi四组分反应生成的高官能化加合物12为共同起始原料，通过反应条件调控实现发散式合成。 路径A：PPh₃介导的迈克尔/反迈克尔串联环化。三苯基膦对丙炔酸片段发生迈克尔加成，经1,5-质子转移形成碳负离子中间体，该中间体从si面选择性进攻分子内烯烃片段完成环化，再经质子迁移与β-消除过程，最终得到单一非对映异构体的氮杂螺四环产物。 路径B：K₂CO₃介导的双迈克尔加成环化。碳酸钾介导Ugi加合物发生去质子化反应，生成关键碳负离子中间体，随后经两步分子内迈克尔加成与环化反应，再通过质子化过程终止反应，在热力学控制下形成单一非对映异构体。 论文信息 Chemo-, Regio- and Diastereoselective Synthesis of Azaspiro Tetra-/Pentacyclic Scaffolds with Anticancer Activity Jia Xu , Xue Li , Jie Lei *, Zhong-Zhu Chen* , Cheng-He Zhou ,* DOI:10.1021/acs.orglett.5c04220