Aelix Therapeutics SL

关键提要： 作为第一款国内上市的KRAS G12C抑制剂，具有先发优势。先前海外上市的两款产品销售额不达预期，信达商业化能力成熟，或许有不一样的结果。 有较多待获批的产品，是否会形成价格内卷？非小细胞肺癌的一线KRAS G12C联合用法，或会影响单药产品价格，或会减少2线及以上患者对KRAS G12C的使用。 昔日不可成药靶点KRAS G12C的防线，正在逐渐被瓦解。 8月21日，NMPA附条件批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。 关于氟泽雷塞单药治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，最新数据来自于一项单臂II期研究。该项研究中共入组了116名患者，其中有84.5%患者既往接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗，41.4%患者既往接受了≥2线的抗癌治疗。 中位随访15.1个月。有效性方面，IRRC确认ORR为49.1%；DCR为90.5%；中位DOR未达到，但有53.7%患者缓解持续时间达到12个月。 此外，该项研究还公布了生存分析，接受氟泽雷塞治疗的患者的中位PFS为9.7个月，OS数据未成熟，12个月OS率为54.4%。 安全性方面，92.2%患者发生了TRAE，其中41.1%患者为≥3级TRAE。常见的TRAE为贫血、ALT升高、AST升高、乏力和蛋白尿。除了贫血发生率为44.8%以外，上述其他事件的发生率在25%-30%范围内。TRAE造成9名患者停药。 此次获批，使得氟泽雷塞一举成为全球范围内的第3款，中国国内首款上市的KRAS G12C抑制剂。 目前，海外只有两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Sotorasib和Mirati（已被BMS 48亿美元收购）的Adagrasib，先后于2021年和2022年获得FDA加速批准，适应症均为2线及以上治疗具有KRAS G12C突变NSCLC。 但在获得疗效验证方面，这两款药物却获得了截然不同的结果： 2023年12月，安进更新监管动态，FDA 在审查CodeBreaK 200试验后，向安进追加了额外的上市后研究以支撑完全批准。据悉，这项研究最迟将于2028年2月完成。 对于Adagrasib，今年上半年其确证性研究达到了主要和关键次要终点——Adagrasib的中位PFS和ORR分别为5.5个月和32%，而多西他赛组的数字为3.8个月和9%。 回到国内，近一年正是KRAS G12C抑制剂的爆发期，在氟泽雷塞之后，排队亟待上市的还有益方生物/正大天晴的D-1553、加科思的格来雷赛，分别于今年的1月和5月获得CDE受理上市申请。 而对于海外已获批的两款KRAS G12C抑制剂，国内也有合作方推进上市进度。百济神州于2019年与安进达成合作，其中包括了Sotorasib的全球临床开发（2023年终止）；再鼎生物则是以一项价值3.38亿美元的交易获得Adagrasib在大中华区的独家开发和商业化权益。现在，这两款产品在国内均处于临床III期。 之前CSCO指南中，对于具有KRAS G12C突变的药物并无针对性药物推荐，这类患者的一线治疗和后线治疗都是参考IV期无驱动基因NSCLC治疗方式。在NSCLC患者中，KRAS G12C突变频率约为12%-14%，而以约90万的中国每年新发NSCLC患者数来看，仍有很多患者尚未得到有效的靶向治疗。 当然，KRAS G12C抑制剂也在除了NSCLC之外，胰腺癌和结直肠癌方面有临床探索。这里就先讨论已实现商业化的NSCLC领域。 所以尽管只是NSCLC后线，但氟泽雷塞还是获得了先发优势。 信达生物自2018年首款产品信迪利单抗获批上市以来，已经有10余款产品实现商业化，随之组建了高效的营销体系，覆盖3000多城市、5000多家医院的广泛覆盖。 NSCLC的竞争向来激烈。以EGFR-TKI来说，当前国内获批上市的产品就超10款，包括创新药和仿制药。第3代EGFR-TKI为主流，从销售额上我们能看到它们的市场分割。 2023年，第1款上市的阿斯利康的奥希替尼国内销售额约70亿元；第2款上市的是豪森药业的阿美替尼，销售额约为35亿元；第3款是2021年上市的艾利斯的伏美替尼，为19.8亿元；贝达生物的贝福替尼是第4款，于2023年上市，当年销售额约为0.6亿元。 如果非有特别突出的疗效优势，去替代先有之产品，并不是简单的事情，成本也会随之增加。而对于销售成熟的信达来说，或许能创造KRAS G12C抑制剂的新的结果。 为什么说新的结果？是因为既往两款KRAS G12C抑制剂的销售成果并不如预期般的好，2023年，Sotorasib的年销售总额为2.8亿美元，Adagrasib前3季度也不过为0.36亿美元。遥记得2022年时候，看到分析师对这两款药物的预测是这几年会达到10亿美元。 所以很多时候大家会说，上市是新的起点，是仍然面临失败风险的第一步。 价格会是一个麻烦。 2021年9月，信达生物和劲方医药达成战略合作，从后者获得氟泽雷塞在中国的开发和商业化权益，以及全球权益的选择权。首付款为2200万美元，以及不超过2.4亿美元的各种里程碑付款，还有后面年度销售净额的梯度特许权使用费。这些都是信达需要支付的成本。 这也是再鼎需要面对的问题。当这一两年间陆续几款KRAS G12抑制剂获批上市后，会不会开始“卷”价格。信达和再鼎背负着基础成本，但是诸如加科思完全自研，后者的行动会更加灵巧。 加科思在一线NSCLC中得到了有利结果。今年ASCO会议上，加科思报告了KRAS G12C抑制剂格来雷赛+SHP2抑制剂JAB-3312的II期研究结果。 194例入组患者中有102例为一线非小细胞肺癌患者，在他们中：ORR为64.7%，DCR为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最佳剂量组中，ORR数据达到了77.4%。 于是在今年2月份，CDE已经批准加科思联用组合的III期临床试验，对照组为标准治疗，即化疗+IO。 截至目前，海内外还没有一款SHP2抑制剂上市。如果这对组合能够顺利获批，在保证整体总价同时，单个药物可摆动的空间会更大，比如说SHP2抑制剂高价，KRAS G12C抑制剂低价。这两款都是加科思的自研产品。且虽然是在一线人群中应用，但单药的价格也会影响到后线的竞争。 此外，如果获批，那么接受过KRAS G12抑制剂+SHP2抑制剂组合的患者，很大可能不会在后线中接受其中任何的单药治疗。某种程度上，分流走了针对2线及以上NSCLC的KRAS G12抑制剂的患者群。 不过这只是一种猜想。退一步来说，KRAS G12C抑制剂+SHP2抑制剂到底走得通还不一定，近年以来能看到很多MNC停止了这对组合的开发。 但是这提示我们不仅仅只是关注当前获批的，或者说待获批的KRAS G12抑制剂们单药的临床数据。像先前7月，罗氏开展的III期研究中，首次将自有KRAS G12C抑制剂与当前其他海外获批的两款产品进行头对头比较，非常硬实地去证明优效性的行为自然可圈可点。 但我们需要将视角稍微再放大一点，一线才是具有威胁性的战场。 劲方医药在今年ASCO上公布了氟泽雷塞+抗EGFR单抗Cetuximab的一线NSCLC的II期数据——在20名至少进行过1此治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为80%；整体DCR达到了100%。 这对信达来说是个好消息。但益方生物的D-1553在与应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib的联用中，体现出了更高的一线ORR数据。 根据这项Ib/II期研究，接受这对组合治疗的33名NSCLC一线患者中，ORR为87.5%，DCR为93.8%；其余DOR、PFS、OS的中位时间均未达到，该项研究的中位随访时间仅为2.2个月。 此外，还有常见的与免疫、化疗联合使用。例如Sotorasib联合铂类双药化疗、Adagrasib联合纳武利尤单抗的III期对照研究已经分别启动，代表了KRAS G12C抑制剂能否分别取代当下NSCLC一线标准组合中的PD-(L)1部分或化疗部分的尝试。 参考资料： 氟泽雷塞的II期研究 https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00762-7/abstract KRYSTAL-12试验： https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8509 KROCUS研究： https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8511 益方生物联用： https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8605 《新机制突围：KRAS G12C抑制剂一线联合的解题思路》 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

7月22日，翰森制药创新药孚来美®首个治疗糖尿病肾病的临床证据发表。翰森制药原研创新药孚来美®（聚乙二醇洛塞那肽注射液）治疗糖尿病肾病（DKD）患者的随机临床研究结果在Frontiers in Endocrinology（《内分泌学前沿》）杂志发表。数据表明，孚来美®疗效与达格列净相当且改善脂质水平更具优势。 7月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，豪森药业/翰森制药申报的1类新药HS-10380的两项临床申请获得批准，拟治疗双相I型障碍躁狂发作。双相I型障碍躁狂发作是双相障碍（也被称为躁狂抑郁症）的表现类型之一。HS-10380是一款多靶点激动剂，目前也在开展用于精神分裂症的临床研究。 2019年港股上市的时候，翰森制药曾给自己定下成为“一家创新驱动型制药企业”的目标。今年以来在创新药研发上动作频频的翰森制药，似乎已经全面兑现了当年的承诺。 当时，翰森制药能够产生现金流的创新药只有抗感染药物迈灵达一款，而如今其创新药管线已经增至8款，涵盖肿瘤、自免、慢性病、抗感染等多个赛道。在2023年中，翰森制药公实现营收101.04亿元，其中创新药业务贡献营收68.65亿元，营收占比达67.9%。 图：翰森制药已上市创新药一览，来源：锦缎研究院 翰森制药被很多投资者视为传统药企“创新转型”的典型样本。从仿制药大厂，到创新药先锋，翰森制药用了5年时间。 ”仿转创“进入快车道 翰森制药成立于2015年，2019年在港交所上市。公司的董事局主席及首席执行官为钟慧娟，截至2023年年末，钟慧娟及其女孙远合计持有公司65.73%的股份。 除担任翰森制药的实控人外，钟慧娟还拥有另一重身份，即A股上市公司恒瑞医药实控人孙飘扬的妻子。凭借持有的上市公司股权，孙飘扬、钟慧娟频繁登上财富榜单。2024年3月发布的胡润全球富豪榜显示，孙飘扬、钟慧娟分别以610亿元、530亿元的身价，登上榜单第291名、370名。 1995年，孙飘扬与一位香港投资人岑均达共同建立了豪森药业（翰森制药的经营主体），但由于孙飘扬还在连云港制药厂（恒瑞医药前身）工作，分身乏术，因此其妻子钟慧娟于1996年加入翰森制药，协助他进行管理。 吕爱锋先生在制药行业的研发及产品质量控制体系方面拥有超过二十年的技术及管理经验。 公司整体高管团队架构稳定，相关经验丰富。 在成立之初，翰森制药主打“抢仿”策略，即对海外药物进行仿制，并在原产品专利权到期后迅速推出仿制药。凭借这一策略，豪森药业迅速成长为国内仿制药龙头之一。如在2013年，豪森药业推出了白血病治疗药物格列卫的仿制药“昕维”，这款药物曾因电影《我不是药神》而广受市场关注。 但受集采、仿制药赛道竞争加剧等因素影响，翰森制药也在谋划转型，开始布局创新药业务。2014年，公司旗下首款创新药吗啉硝唑氯化钠注射液（商品名“迈灵达”）成功上市。2019年，公司的创新药业务迎来“井喷”。 2019年，翰森制药共有两款创新药上市，包括GLP-1类药物聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名“孚来美”）以及第二代BCR-ABL抑制剂豪森昕福。此后，阿美乐、口服抗乙型肝炎病毒药物艾米替诺福韦片（商品名“恒沐”）、XPO1抑制剂塞利尼索（商品名“希维奥”）等多款产品先后上市。 目前，韩森制药管线布局全面，多年的创新药开发与临床转化，使公司在抗肿瘤、中枢神经系统、抗感染及代谢等领域拥有多项优势产品。其中已上市的产品共有8款（含合作产品），涵盖上述疾病领域，为公司的创新研发打下坚实基本盘。 两款ADC授权GSK，打开国际化征程市场，并通过交易并购积极扩充自身管线： 1) HS-20089（B7-H4 ADC）：2023年10月，公司将HS-20089的全球独家权利（不包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）授权GSK，根据协议，公司将收取8,500万美元首付款并有资格收取最多14.85亿美元的里程碑付款，以及全球净销售额分级支付特许权使用费。 2) HS-20093（B7-H3 ADC）：2023年12月，公司与GSK宣布双方已签订关于HS-20093的独家许可。根据协议，葛兰素史克将获得HS-20093的全球独家权利（不包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）推进HS-20093的临床开发和商业化。根据该协议的条款，葛兰素史克将支付1.85亿美元预付款。此外，翰森制药将有资格就HS-20093获得高达15.25亿美元成功里程碑付款。HS-20093商业化后，葛兰素史克将按中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球净销售额分级支付特许权使用费。 3) 引进优质创新管线：公司与荃信生物、普米斯、SCYNEXIS、VielaBio等公司达成战略合作，先后引进QX004N、HS-20117、艾瑞芬净、伊奈利珠单抗等创新品种，持续扩充管线。 创新药营收稳步增长 随着创新药产品不断增多，翰森制药从创新药产品上取得的收入也水涨船高。2019年至2023年，公司的营业收入由86.96亿元增至101.05亿元；净利润由25.57亿元增至32.78亿元。同期翰森制药的营收中，创新药收入占比由6.1%提升至67.9%。 翰森经过长达好几年的“沉寂”，至今算是熬出头了，不出意外，今年开始又将重回双位数的增长。 2023全年，翰森制药创新药与合作产品收入约68.65亿元，同比增长约37.1%，占总收入比例提升至67.9%，可以说，翰森已经彻底变成了一家靠创新驱动的企业。 下表所示，从2019H1至2023H1，翰森的业绩好似都没啥变动，波澜不惊，不论营收也好、净利也罢，2023H1和2019H1好似也没啥区别，时间在他身上仿佛已经停止。 但其实内部结构已经发生了翻天覆地的变化。 2020年的时候，翰森的营收结构中创新药占比只有18%，到2023H1，这个数字就飙到了61.8%，换句话说，翰森这些年，其实一直靠创新药的增长填补仿制药的坑，而到2023H1，这个坑大体已经填得差不多了，不出意外，后续其业绩会“随时起跳”。 果然，到2023年H2，翰森制药的业绩就突然加速了，以此带动公司全年实现营业收入101.04亿元，同比+7.69%；净利润约32.78亿元，较去年同期增长约26.9%。我们再看下面这张图，到了2023年报的时候，翰森就明显终结了过往几年“原地踏步”的情况。 2023年，翰森的营收首次突破百亿大关。其中抗肿瘤是绝对的大头，收入61.69亿元，占总收入比重61.0%；抗感染领域收入12.69亿元，占总收入比重12.6%；中枢神经系统疾病领域收入13.67亿元，占总收入比重13.5%；代谢及其他领域收入12.99亿元，占总收入比重12.9%。各个治疗领域均有创新药产品上市销售。 创新药业务收入节节攀升，翰森制药的研发实力也得到了跨国药企的认可。2023年10月及12月，翰森制药将旗下两款在研的ADC药物HS-20089、HS-20093的海外独占许可权授予了葛兰素史克（GSK），协议首付金额合计2.7亿美元。 销售费用高，商业化冲击 翰森制药凭借“抢仿”的策略，一度成为国产仿制药大佬。但是值得关注的是，翰森制药销售费用远高于研发费用。2023年，公司研发费用为20.97亿元，销售费用（销售及分销开支）为35.3亿元。也就是说，翰森制药的销售费用是研发费用的近1.7倍。 而同期，公司毛利率高达89.80%，但净利率仅为32.44%，这意味着，公司高额的销售费用吞噬了大部分利润。 而在主打药物上，翰森药业的单品阿美替尼正在褪色。2023年瀚森制药营收101.4亿元，其中创新药及相关合作收入68.65亿元，但是其中阿美替尼一款药物收入占比接近一半，约30亿元； 阿美替尼之后国内获批的第三代EGRF抑制剂是艾利斯的伏美替尼。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR抑制剂伏美替尼获批，对于阿美替尼的市场份额造成严重挤压。2023年中，伏美替尼销售额已经达到19.78亿元，艾力斯也因伏美替尼市场份额提升而股价暴涨。 甲磺酸氟马替尼片同样面临第三代乃至第四代BCR-ABL抑制剂的市场挤压。瀚森的第二代BCR-ABL抑制剂之后，2021年亚盛医药第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼的上市，甲磺酸氟马替尼片头上的创新光环正在逐渐暗淡。 同样的故事也发生在伊奈利珠单抗注射液和艾米替诺福韦片上，或是市场本身太小，或是后继追赶着无情，目前瀚森已上市的8款创新药都在面临或即将面临商业化的冲击。 独苗培莫沙肽注射液。作为国产首款上市的长效多肽类受体 EPO 受体激动剂，在患者顺从性大大优于竞争对手，圣罗莱单次给药后的血红蛋白升高能够持续将近 30 天。但是独苗2023年6月才获批上市，目前尚未有足够的商业化信息披露，在半衰期优势加持下，未来的战况如何还有待市场进一步验证。 结 语 作为创新药转型“大军”中一员，翰森制药已率先实现向创新药企转型，但是仍需更长时间的持续积累和发力，驶近创新药快车道。 参考资料： 1.翰森制药2023年财报、公告、官微 2.《风暴之中的翰森制药，“创新先锋”人设会垮掉吗？》，锦缎，2024-07-22 3.《创新药撑起大半营收，翰森制药进入“仿转创”快车道》，贝壳社，2024-03-30 2.《翰森制药的底色》，辰小飞的log，2024-07-23 4.《吊打恒瑞，毛利率比肩茅台，彻底蜕变，即将迎来新一轮大爆发的创新药之王》，价值事务所，2024-05-13 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

Christian Brander, Ph.D., is a leading expert on T cell responses to viral infections and brings an important blend of academic and biotech experience.Mala Maini, MD, Ph.D., is a professor of viral immunology at University College London with key expertise in adaptive immunity to hepatitis B, liver cancer, and SARS-CoV-2. Together with the other distinguished vaccine development experts on the company’s scientific advisory board, they will support AstriVax in advancing its innovative plug-and-play vaccine platform. Leuven, Belgium, August 21, 2023 – AstriVax is pleased to announce that Dr. Christian Brander and Dr. Mala Maini have agreed to join the company’s scientific advisory board. Together, the scientific advisors to AstriVax now boast decades of experience in academic research and biotech, combined with invaluable expertise in infectious diseases, vaccines, and global health management. Hanne Callewaert, Ph.D., co-founder and CEO of AstriVax, said: “I am grateful that Christian and Mala have agreed to join our scientific advisory board. Christian’s expertise in immunology and therapeutic vaccines makes him a valuable asset for AstriVax, especially because our technology has great potential in therapeutic vaccines, and we are unlocking the full potential of our platform by expanding our pipeline in that field. I’m also thrilled to have award-winning viral immunologist Mala Maini on board, as her work on hepatitis B and her expertise on improving immunotherapeutic outcomes are invaluable to AstriVax. I look forward to working with them and their fellow scientific advisors: chair Emmanuel Hanon and leading vaccine development experts Peter Piot, Patrick Soentjens, Johan Neyts, and Kai Dallmeier. Together, we will continue to advance the vaccine technology of AstriVax to address unmet challenges in global health.” Christian Brander, Ph.D., is a Senior Research Professor at the Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA). He brings ample experience in studying T cell responses to viral infections, including cancer-driving viruses and hepatitis and herpes viruses in the context of HIV co-infection and in transplant recipients. He played a key role in providing some of the largest data sets on T cell activity to HIV and their association with relative HIV control. Dr. Brander has also established several HIV-infected and uninfected cohorts in Peru, the US, and Europe to study potentially protective host immunity. He is a curator of the Los Alamos National Laboratories HIV immunology database and co-founded Aelix Therapeutics, a Barcelona-based biotech company dedicated to developing HIV cure vaccine strategies. Mala Maini, MD, Ph.D., is a professor of viral immunology and consultant physician in viral hepatitis, based in the Institute of Immunity and Transplantation at University College London (UCL). Her lab studies adaptive immunity to hepatitis B, liver cancer, and SARS-CoV-2 to inform the development of immunotherapies and vaccines. Through access to well-characterized patient cohorts, human tissue samples, and various models, the studies provide insights into manipulating beneficial and dysfunctional T and B cell responses for improved immunotherapeutic outcomes. The Maini lab has identified novel roles for T cells in aborting viral infection and their regulation in tissues by cross-talk with neighboring NK cells and myeloid cells. Mala Maini was awarded Wellcome Trust Senior Investigator Awards in 2013 and 2019 and elected to the Academy of Medical Sciences in 2016. Media Contact Hanne Callewaert, Ph.D., CEO of AstriVax, info@astrivax.com. About AstriVax Founded in 2022, AstriVax NV aims to address global challenges in vaccinology with its innovative plug-and-play vaccine platform. The company develops novel prophylactic and therapeutic vaccines that are easy to produce, have reduced cold chain requirements, and offer broad and long-lasting protection against various infectious diseases. AstriVax is supported by well-known investors V-Bio Ventures, Fund+, Flanders Future TechFund managed by PMV, Thuja Capital, Ackermans & van Haaren, OMX Europe Venture Fund (Mérieux Equity Partners and Korys), BNP Paribas Fortis Private Equity, and the KU Leuven Gemma Frisius Fund. AstriVax is located in the BioHub in Leuven. For more information, please visit www.astrivax.com.