Cell Source, Inc.

导语：对于艾滋病，我们已经有了在病毒暴露后的紧急阻断药，可以阻断病毒在淋巴结中的大量复制和扩散到全身，因此能够大幅降低艾滋病感染的风险。而新冠病毒在侵入人体后进入大规模复制阶段前也需要一定时间，那么，能否在此之前将病毒消灭在呼吸道中？斯坦福大学研究团队通过探明新冠病毒感染呼吸道的分子水平上的详细过程，提出了这样的可能性。2020年9月，The New England Journal of Medicine发布了电子显微镜下新冠病毒感染呼吸道上皮细胞的震撼图像。对图像着色后，可以看到，粘液链（黄色）附着在纤毛（蓝色）上，大量由人类气道上皮细胞产生的新冠病毒粒子（红色）自受感染的宿主细胞释放到呼吸道表面，已具备完整的、具有传染性的病毒形式。该图像展示了人类呼吸系统内每个细胞产生和释放的病毒粒子的数量之多，解释了病毒感染传播到受感染个体多个器官以及向他人高频率传播的源头所在。图1 着色后的电镜图（图源：[1]）通过在组织培养中模拟病毒复制，我们已经知道，新冠病毒通过其表面的刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞膜上ACE2受体结合，并在TMPRSS2蛋白酶的参与下，穿透到宿主细胞内部开始复制。然而，作为病毒在人体中的初始感染目标及主要复制部位，上呼吸道并非毫不设防。鼻子和气道的上皮组织主要由三种细胞类型组成：多纤毛细胞、基底细胞和产生粘液的杯状细胞。纤毛和与其同层的粘蛋白分子（mucin）、以及其上层的粘液（mucus）共同组成粘液纤毛运输系统，粘蛋白分子彼此链接形成了一张类似三维弹性栅栏的网络阻止较大的病毒颗粒进入（~100 nm），粘液可以捕获病毒颗粒，而不断跳动的纤毛则可以推动粘液层向咽喉移动，这是一道先天的防御屏障。那么，新冠病毒是如何越过这道屏障并自由进出气道内壁细胞的呢？图2 鼻上皮组织构成(图源：[2])为了回答这个问题，斯坦福大学病理学、微生物学和免疫学医学教授Peter Jackson博士及其同事通过复杂方法将人鼻黏膜上皮细胞（human nasal epithelia，HNE）分化为能模拟正常人气道结构和功能的鼻上皮类器官，虽然缺乏血管和免疫细胞，但包括了完整的粘液-粘蛋白层和发育良好的多纤毛细胞。通过在培养皿中给这些类器官接种新冠病毒，研究人员密切监测了上皮细胞中病毒进入、复制、退出的全过程，发现多纤毛细胞上的两种结构——纤毛和微绒毛——在其中起到关键作用。研究结果以“SARS-CoV-2 replication in airway epithelia requires motile cilia and microvillar reprogramming”为题于2022年12月1日发表于Cell。图3 研究成果（图源：[3]）结果发现：  01纤毛是感染初期新冠病毒在鼻上皮细胞的主要进入部位  电镜显示病毒最初只附着在纤毛上。即使在接种 24 小时后，仅少数细胞呈病毒阳性，病毒的大规模复制发生在48小时后，表明最初受感染的细胞极为有限，而病毒的子代复制及传播到邻近细胞较为快速。图4 病毒颗粒附着于纤毛（图源：[3]）通过敲除特定基因阻断纤毛组装发现，在24小时及48小时时抑制了HNE的新冠病毒感染。这种方法同样能够抑制副流感病毒（PIV）、呼吸道合胞病毒（RSV）的感染，表明纤毛广泛参与呼吸道病毒的感染。改变病毒的接种水平（即感染复数，multiplicity of infection，MOI），病毒的进入和扩散模式未发生变化。研究人员猜测是粘蛋白网络阻止了病毒的感染。使用特定的蛋白酶破坏粘蛋白网络结构，确实增加了24小时时病毒的进入。在那些纤毛运动障碍患者的细胞培养的类器官中，病毒在48小时后感染的细胞比正常情况下区域更为局限。该运动障碍将使得粘液无法受纤毛推动而流动，这说明病毒正借助了粘液的流动传遍了整个上呼吸道。ACE2受体是新冠病毒进入细胞的关键，在纤毛上病毒同样与ACE2结合。随后以两种可能的方式穿越粘液-粘蛋白屏障：1）病毒与ACE2结合，TMPRSS2促进病毒融合，RNA基因组随后释放到纤毛中，并通过纤毛动力蛋白转运到胞质溶胶中；2）病毒与ACE2结合形成的复合体依靠纤毛动力蛋白从纤毛远端运输到细胞体。 02新冠病毒通过调节微绒毛结构和功能，使病毒排出  多纤毛细胞上除了较长的纤毛，还存在一种圆顶粗短的微绒毛结构。新冠病毒一旦进入细胞，将引起细胞内酶的活性，使得微绒毛像疯涨的植物一样，不断伸长分枝，形成与纤毛大小相当或更大的树状结构，而附着在其上的病毒颗粒也因此进入粘液-粘蛋白层，“随波逐流”感染更远的细胞。图5 PAK1/4激酶调节微绒毛以促进新冠病毒的出芽和传播（图源：[3]）研究人员确定了其中起到关键作用的调节激酶。使用特定的激酶抑制剂并不影响早期病毒进入细胞，但在48小时时病毒排出期，减少了病毒阳性细胞的数量。对小鼠使用鼻腔喷雾的动物实验的结果也表明，激酶抑制剂能够部分抑制感染。以上发现确定了鼻腔用药的新靶点，可通过阻止纤毛运动或微绒毛生长，防止呼吸道病毒在鼻子中“殖民扩张”。Jackson博士表示，实验中使用的药剂可以进一步优化，比如制成用于呼吸道病毒暴露后不久使用的鼻腔喷雾剂，或是预防药物，“使用局部用药的短时药物来延迟病毒的进入、排出或扩散，将帮助我们的免疫系统及时赶到，阻止全面感染。这将有望限制未来的疫情大流行。”责编|风立宵校对|风立宵End参考资料：[1]https://news.unchealthcare.org/2020/09/unc-researchers-publish-striking-images-of-sars-cov-2-infected-cells/[2]https://www.integrativepro.com/articles/snot-closer-look-at-nasal-mucus[3]Wu CT, Lidsky PV, Xiao Y, et al. SARS-CoV-2 replication in airway epithelia requires motile cilia and microvillar reprogramming. Cell. 2023 Jan 5;186(1):112-130.e20. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.030. 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。  往期精选 围观Science连发两篇：CAR-T细胞再次全新升级，或将根除致命实体瘤！ 热文 轻症新冠后遗症会持续数月，但大多在一年内消退，200万人真实世界数据研究 热文 “突破性”阿尔茨海默病新药获批：延缓27%大脑衰退，但2.65万美元/年定价存争议 热文限时进食好处多，不光能减肥，对全身基因表达都有影响！ 热文 安慰剂效果超常引发药物疗效质疑！箭头制药股价应声下跌  点击“阅读原文”，了解更多~

近年来，随着人们物质生活水平提高，生活中充斥着炸鸡、火锅、奶茶......中年油腻大叔频繁出现在人们的视野当中，甚至很多青少年都出现肥胖的烦恼。由于大部分成年人日常都在办公室办公，长期久坐、加之体力活动比较少，体能消耗减少，自然脂肪就增加了。有研究表明，男性群体肥胖会更危险，在雄性小鼠中发现血管组成细胞与炎症发病过程惊人相关。根随研究来探寻一下深层原因。近日，约克大学最新发表在Cell子刊iScience的研究，题目为“Transcriptomic profiling reveals sex-specific molecular signatures of adipose endothelial cells under obesogenic conditions”，该研究揭示了肥胖相关疾病性别差异的生物学基础，研究人员观察到在雄性和雌性小鼠的脂肪组织中构建血管的细胞存在显著差异。 图1 研究成果（图源：[1]）内皮细胞（Endothelial cells，EC）形成整个循环系统的连续内层。在这个作为血流和所有实质细胞之间界面位置，EC通过控制营养和氧气供应、凝血和炎症，充当能量平衡和组织稳态的看门人。EC通过血管生成协调新毛细血管的生长，为组织生长和新陈代谢提供额外支持。在此过程中，它们退出通常的静止状态，并采用与增殖和运动相关的特殊瞬时表型。此外，EC表现出器官特异性分子特征和基于与组织实质和相邻基质细胞的双向旁分泌相互作用的功能特化。来自动物和人类研究的大量数据表明，EC功能障碍和血管生成受损会导致肥胖及其相关并发症的发生。在男性的脂肪组织中，毛细血管生长不足会损害健康的组织扩张以适应卡路里过剩，最终反映在全身水平的代谢紊乱中。研究发现，促进血管生成以增加脂肪血管形成可以预防/逆转与过度肥胖相关的代谢紊乱。尽管这强化了脂肪EC在肥胖相关疾病的发病机制中的重要作用，但肥胖条件下脂肪EC的分子特征，以及生物学变量可能调节其功能障碍易感性的程度尚未得到研究。性别是一个生物学变量，充分解释脂肪组织病理生理学和肥胖临床表现的差异。然而，这些差异背后的机制定义不明确，特别是因为在临床前研究中经常忽视性别。研究发现：■ 男性和女性脂肪内皮细胞在致肥胖条件下表现出不同的分子特征；■ 与男性脂肪内皮细胞相比，女性脂肪内皮细胞显示出高度增殖的表型；■ 致肥条件下，性别偏向的炎症状态可能反映了男性和女性脂肪内皮细胞对炎症刺激的不同敏感性；■ 在高脂肪饮食条件下，在脂肪内皮细胞中观察到的性别差异也可以在老化的内皮细胞中检测到。 图2 高脂饮食喂养小鼠和老年小鼠的EC之间的性别差异的生物过程本体和共同组成基因（图源：[1]）雌性小鼠在高脂肪饮食喂养时比雄性小鼠有更多的脂肪血管生成，这表明性别是血管重塑的调节剂。研究人员表示，男性比女性更容易患上与肥胖相关的疾病，如心血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病。研究人员早期研究构成细胞的内皮细胞的差异这些血管在脂肪组织中的组成部分。研究中观察到，当小鼠变得肥胖时，雌性小鼠会长出大量新血管，为不断膨胀的脂肪组织提供氧气和营养，而雄性小鼠则长得少得多。研究团队使用软件帮助筛选数千个基因，将与血管生长相关的基因归零。研究发现，与新血管增殖相关的过程在雌性小鼠中较高，而雄性小鼠则具有较高水平的与炎症相关的过程。在男性中普遍存在的炎症相关过程的程度非常惊人，当内皮细胞产生这种炎症反应时，它们就会功能失调，并且无法对刺激做出适当的反应。反观女性内皮细胞即使在长期高脂肪饮食的压力下仍显示出持续的弹性，这个结果令人兴奋，研究人员表示：“该研究成果可以帮助科研人员更好地理解为什么肥胖在男性和女性中表现不同。”研究人员还检查了内皮细胞从体内取出并在培养皿中进行研究时的行为。即使将它们从没有循环性激素或其他类型因子的体内取出，男性和女性内皮细胞的行为仍然非常不同；女性内皮细胞复制速度更快，而男性内皮细胞对炎症刺激表现出更高的敏感性。通过与之前公布的数据集进行比较，研究人员发现，与雌性细胞相比，老年雄性小鼠的内皮细胞也表现出更多的炎症特征。题图来源：shutterstock免费图库，仅用于学术交流。撰文|乔维钧排版|文竞择End参考资料：[1]Alexandra Pislaru, Omid Rezvan, Emilie Roudier et al; Transcriptomic profiling reveals sex-specific molecular signatures of adipose endothelial cells under obesogenic conditions; DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105811 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 新冠XBB的新加坡经验：再感染风险高，毒性低，疫苗及抗体药物无效 热文 全球新冠后遗症患者预计近1.45亿，“阳康”后还要警惕这些「新冠后遗症」！ 热文 ‍从艾滋病“跨行”治疗新冠的阿兹夫定安全有效，已覆盖上海115家医院 热文 “一生好强”的卵子，为了后代，努力修复辐射损伤的精子DNA 热文 点击“阅读原文”，了解更多~

为践行响应促进我国干细胞产业高质量发展的国家政策，由上海市东方医院（同济大学附属东方医院）领衔，携手生物谷、Bio-Techne共同推出“东方干细胞系列空中讲坛”，分别邀请致力于干细胞领域的专家学者们定期开展学术研究探讨，分享最新研究进展，以期在做好干细胞领域学术研究的同时，也同步做好干细胞的传播工作，借以推进干细胞领域的健康有序的发展。东方干细胞系列空中讲坛日程安排嘉宾阵容刘中民同济大学附属东方医院教授上海干细胞临床转化研究院院长教授、主任医师、博士生导师，教育部长江学者，何梁何利奖获得者。现任同济大学灾难医学工程研究院院长、附属东方医院名誉院长，上海干细胞临床转化研究院院长、上海市干细胞临床诊疗工程研究中心主任、海南省干细胞工程中心主任、中华医学会灾难医学分会创始主任委员、中华预防医学会灾难预防医学分会创始主任委员、中国医师协会心血管外科医师分会会长、中国整形美容协会干细胞研究与应用分会会长、海南博鳌乐城先行区干细胞专家顾问委员会主任委员等职。高绍荣同济大学生命科学与技术学院院长同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所教授现任同济大学生命科学与技术学院院长，教育部 “ 细胞干性与命运编辑 ” 前沿科学中心主任兼首席科学家。中组部 “ 万人计划 ” 领军人才、基金委创新群体学术带头人。周光召基金会杰出青年基础科学奖、谈家桢生命科学创新奖和中国细胞生物学学会杰出成就奖等奖项。近年来，其领导的团队系统揭示了早期胚胎发育（含体细胞克隆胚胎）的重要表观遗传调控机制，研究成果曾入选世界十大医学突破和中国生命科学十大进展。在包括 Nature, Science（2 篇）、Cell Stem Cell（8 篇）、Nature CellBiology（3 篇）等国际权威学术期刊发表论文 150 余篇。担任 Cell Stem Cell 等多个国际学术期刊编委。章小清同济大学医学院党委书记同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所教授现任同济大学医学院党委书记，同济大学医学院特聘教授。Neurochemical Research 和《中华细胞与干细胞杂志》编委，上海市解剖学会副理事长、中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用分会委员、中国细胞生物学学会医学细胞生物学分会委员、中国生理学会理事、 上海市神经科学学会理事。已经在包括 Cell、Cell Stem Cell、Development、Cell Research、Stem Cell Reports 等国际权威学术期刊发表SCI论文40余篇，申请国内专利4项、申请或授权专利8项，参编专著3部。孙毅同济大学附属东方医院教授上海市干细胞临床转化研究院执行院长同济大学医学院教授、干细胞与再生医学系主任，上海市干细胞临床转化研究院执行院长，干细胞与再生医学国际联合中心执行主任，曾任美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）终身教授，UCLA干细胞研究中心副主任。担任全球神经生物学会（SFN）WIN（女性神经生物学家）分会理事，华人生物学家协会理事等。2014/2016戈登会议（GRC）MCN（分子细胞神经生物学会议）副主席 / 主席。曾获Alfred P. Slone研究员奖，贝克曼青年研究者奖（Beckman Young Investigator Award）等。发表SCI论文114 篇，包括 Cell, Nature, Science 正刊共10篇。被引频次超过20000次。研究方向主要包括：神经干细胞与发育、中枢神经系统疾病与修复、干细胞治疗及单细胞测序技术研发。岳锐同济大学生命科学与技术学院副院长同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所教授同济大学长聘教授，生命科学与技术学院副院长，分子与细胞生物学系主任， 同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所研究员，教育部“细胞干性与命运编辑前沿科学中心”副主任。主要研究方向为骨骼干细胞与造血微环境调控。以第一或通讯作者身份（含共同）在 Cell、Cell Stem Cell、Cell Research、Developmental Cell、EMBO Journal、eLife 和 Cell Reports 等国际高水平杂志发表研究论文十余篇。贾文文同济大学附属东方医院干细胞基地GMP实验室主任担任中国认证认可协会干细胞制备与存储服务认证审查员、首届中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会临床级细胞库学组委员，以及中国整形美容协会干细胞研究与应用分会常务理事、干细胞资源库专业委员会秘书长、青年工作委员会常务委员。长期从事胚胎干细胞和诱导多能干细胞多能性及分化机制相关研究，具有多年临床级干细胞生产经验。何志颖同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所副所长、教授现任同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所副所长，上海干细胞转化医学工程技术研究中心主任，同济大学转化医学高等研究院研究员。上海市优秀学术技术带头人、上海市五一劳动奖章、上海市浦江人才、军队优秀专业技术人才等。兼任中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用分会秘书长、中华医学会医学细胞生物学分会委员、中国细胞生物学学会细胞工程与转基因生物分会委员、中国细胞生物学学会青年工作委员会委员、中国整形美容协会干细胞研究与应用分会副会长兼青年工作委员会主任委员、中国抗衰老促进会专家委员会委员、同济大学学报（医学版）编委等学术任职。以干细胞转化医学、干细胞与肝脏再生及肝细胞衰老与肝癌发生机制为研究方向，研究成果发表在Nature, Cell Stem Cell, Gastroenterology, Hepatology, Cell Research, Biomaterials 等国际期刊。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖等。左为苏州吉美瑞生医学科技有限公司董事长、首席科学家同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所教授同济大学医学院教授，同济大学附属东方医院干细胞基地再生医学研究所研究员，吉美瑞生(Regend Therapeutics)创始人、首席科学官，上海张江超级器官研发中心主任。其团队深入开展基于成体干细胞的肺、肾两大重要脏器的再生修复与功能增强研究。提出器官再生是其发育过程重演的创新理论，开创了R-CloneTM药品级前体细胞分离扩增技术主导完成世界上首例肺前体细胞移植临床试验。论文成果发表在Nature、AJRCCM、EMBO、Protein Cell等高影响力期刊上，单篇通讯论文一年内被引里超千次。2021年，其开发的全球首创(“First-in-class”)肺前体细胞1类新药REGEND001获国家药监局批件进入Ⅱ期临床，目前已成功完成近百例肺脏损伤患者的治疗，是世界上唯一可有效改善肺脏换气功能的候选产品。相关成果入选2018中国医药生物技术年度十大进展，个人被《人民画报》(海外版)评选为中国年度十大创新先锋。边杉同济大学生命科学与技术学院附属东方医院特聘研究员2004年毕业于中国药科大学，获得本科、硕士学位；2009年毕业于德国弗莱堡大学，获得博士学位，师从于德国科学院院士Melitta Schachner; 2010-2013年于美国康奈尔大学威尔医学院从事博士后研究，主要应用小鼠模型研究大脑皮层发育；2014-2018年于奥地利科学院分子生物技术研究所欧洲科学院院士、奥地利科学院院士、EMBO成员Juergen Knoblich课题组进行博士后研究，致力于应用人脑类器官研究神经发育和神经系统疾病；2019年至今任同济大学生命科学与技术学院特聘研究员，同济大学附属东方医院再生医学研究所特聘研究员。主要成果以第一作者（包括并列第一作者）和通讯作者（包括并列通讯作者）身份发表在Nature Methods, Cell Research, Cell Reports, EMBO Reports, Journal of Cell Science等国际权威期刊；受邀在Current Opinion in Neurobiology，Molecular Neurobiology，Journal of Cell Science等杂志发表综述文章，并参与撰写论著《Neural Stem Cells - New Perspectives》和《Neural Stem Cells and Therapy》、《干细胞生物学》的专题章节；受邀担任Advanced Science, Nature Communications, Cerebral Cortex, Stem Cells, Stem Cells Translational Medicine, Neuroscience Bulletin, iScience,Advanced Biosystems, Stem Cell Research, Stem Cell and Development, Behavioral Brain Research等多个国际学术期刊的审稿人,并受邀为荷兰研究委员会（Dutch Research Council, DWO）评审基金。赵冰复旦大学研究员研究员、博士生导师，复旦大学生命科学学院、附属中山医院双聘教授，遗传工程国家重点实验室“类器官研究中心”主任PI。“东方学者”特聘教授，上海市青年拔尖人才。研究方向：利用小鼠遗传、类器官模型，研究成体干细胞命运决定机制，并发展类器官构建新策略。王冕同济大学生命科学与技术学院附属东方医院特聘研究员同济大学生命科学与技术学院/附属东方医院特聘研究员，博士生导师。2011年本科毕业于山东大学，后分别在美国George Washington University（2013）和Northeastern University（2017）获得硕士博士学位。主要研究方向为3D生物打印与器官构建，纳米药物控释载体及具有药物缓释功能的工程血管支架的研发。入选上海市海外高层次人才引进计划青年项目及上海市浦江人才计划。已发表SCI论文40余篇，以第一/通讯作者身份在Advanced Materials（2篇）, Nature Communications，Advanced Functional Materials等国际主流期刊发表论文19篇，已授权国际发明专利 1 项。担任International Journal of Nanomedicine 杂志副主编。韦华冕Bio-Techne现场应用专家韦华冕，免疫学博士，Bio-Techne现场应用专家。先后参与国自然面上项目、重点项目各 1 项。累计发表SCI论文 16 篇，其中以第一或者共同第一作者发表SCI论文 8 篇。何骁男Bio-Techne FAS Manager何骁男，细胞生物学博士，Bio-Techne FAS Manager。毕业于中国科学院生物化学和细胞生物学研究所， 共发表文献5篇。毕业后长期负责生命科学产品的技术应用和现场支持，在细胞培养及分析，蛋白表达、检测及分析，干细胞及细胞治疗等产品应用方面有着丰富的经验。黄秀艳Bio-Techne 现场应用专家黄秀艳 博士，Bio-Techne 现场应用专家， 国家留学基金委资助的暨南大学（生物医学工程）-内布拉斯加大学医学中心（药理学与实验神经科学）联合培养博士，以第一作者/共同第一作者共发表中英文研究论文14篇，以项目负责人主持过科技型中小企业技术创新基金（Innovation Fund for Technology-based Firms）和香港“医疗卫生研究基金”（HMRF）。邹昊玉Bio-Techne 现场应用专家邹昊玉，生物化学与分子生物学博士，Bio-Techne 现场应用专家。毕业于华东师范大学；期间围绕基因治疗及细胞治疗领域，在Human Gene Therapy、Oncogene等期刊发表论文，获授权专利1篇，任上海市浦东新区靶向与细胞治疗专委会委员；曾在军事科学院军事医学研究院、睿智化学等单位任职，长期在基因治疗、细胞治疗、干细胞及类器官相关领域从事科研及技术开发工作。限时福利转发本次推文/日程海报至朋友圈/200人以上相关研究领域的微信群，并截图给讲坛助手微信审核，将获精美台历。讲坛助手：17321098232（微信同号）