Shantou University

【导读】 黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤癌，其发病率和死亡率呈上升趋势。MRGPRF 是一种新型的黑色素瘤抑制因子，可抑制 PI3K/AKT 信号通路。然而，MRGPRF 在黑色素瘤中的调控机制仍不清楚。‌ 近日，汕头大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“USP45 Represses Melanoma Development by Deubiquitinating and Stabilizing Tumor Suppressor MRGPRF”，本研究中，研究人员筛选了 40 种泛素特异性蛋白酶（USP），发现 USP45 是 MRGPRF 的重要稳定剂。对黑色素瘤患者活检样本进行免疫组织化学分析表明，与相邻的非癌性表皮相比，黑色素瘤组织中 USP45 的表达显著降低。生物信息学分析证实，黑色素瘤中 USP45 的 mRNA 水平下调，且 USP45 表达水平低与患者预后不良相关。功能实验表明，USP45 过表达可抑制黑色素瘤细胞的恶性特征，而 USP45 敲低则会促进其恶性特征。从机制上讲，USP45 的催化结构域直接与 MRGPRF 的 N 端结合并稳定 MRGPRF，可能通过去除黑色素瘤细胞中 MRGPRF 的 K63 连接泛素化来实现。MRGPRF 的耗竭会减弱 USP45 的抗黑色素瘤作用，而 MRGPRF 过表达则可挽救 USP45 缺陷诱导的恶性表型增强。在体内，黑色素瘤异种移植小鼠模型显示，USP45 过表达显著抑制黑色素瘤的进展。 这些发现证实了 USP45 是一种黑色素瘤抑制因子，至少部分是通过稳定 MRGPRF 起作用的，这揭示了黑色素瘤发病机制中的一个新机制，并表明 USP45 激动剂可能成为潜在的治疗药物。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503106 背景知识 01 黑色素瘤源自癌变的黑素细胞，是一种恶性皮肤癌。尽管黑色素瘤不像其他类型的皮肤癌那样常见，但由于其在未被及时发现和治疗的情况下更容易发生转移，所以危险性更高。黑色素瘤可发生在身体的任何部位，但更易出现在背部、四肢和面部等阳光照射的区域。几十年来，黑色素瘤的发病率持续上升，已成为威胁公众健康的一大隐患。 黑色素瘤的发病率也呈现出地域差异，发达国家的发病率明显更高。它尤其影响老年白人男性群体。与黑色素瘤相关的其他风险因素包括紫外线照射、家族病史、免疫系统缺陷等。尽管新型疗法已显著改善了黑色素瘤患者的预后，但药物反应不足、逐渐产生的耐药性以及其他因素可能导致治疗失败，使黑色素瘤成为全球最致命的皮肤癌。因此，迫切需要新的疗法来对抗这种快速发展的恶性肿瘤。 USP45 过表达抑制黑色素瘤异种移植瘤生长 02 为了评估 USP45 是否在体内抑制黑色素瘤的进展，研究人员构建了 USP45 过表达的稳定 A375 细胞，并将它们或对照 A375 细胞注射到裸鼠体内以建立异种移植模型。由 USP45 过表达细胞形成的异种移植肿瘤与对照 A375 细胞形成的肿瘤相比，体积显著减小。研究表明 USP45 过表达的异种移植肿瘤增殖能力低于对照肿瘤。此外，TUNEL 检测结果表明，USP45 过表达的肿瘤比对照肿瘤表现出更多的细胞凋亡。另外，蛋白质印迹结果证实了 USP45 过表达的异种移植肿瘤中 USP45 的过表达以及 MRGPRF 水平的升高，且其 PI3K/AKT 通路的活性低于对照肿瘤。这些结果表明，USP45 在体内对黑色素瘤具有抑制作用，可能是通过稳定 MRGPRF 并随后抑制 PI3K/AKT 通路实现的。 过量的 USP45 抑制体内黑色素瘤生长并诱导细胞凋亡 结论 03 总之，本数据表明，USP45 至少部分通过稳定 MRGPRF 发挥黑色素瘤抑制作用，从而抑制 PI3K/AKT 通路，抑制增殖，诱导细胞周期停滞，促进细胞凋亡，并减轻黑色素瘤细胞的迁移和侵袭。这些发现增强了我们对 USP45 在肿瘤发生中的作用的理解，并突出了靶向 USP45-MRGPRF 轴作为黑色素瘤治疗策略的潜力。 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503106 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 线上｜2025年8月20日 ▶ 极限突破，先机必争：单细胞全转录组空间多组学技术 CosMx SMI 的前沿解析 北京｜2025年9月18日 ▶ 转化医学私享会：医工交叉融合创新推动医疗高质量发展 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 上海｜2025年11月20-23日 ▶ 第八届上海国际肿瘤内科学论坛（8th SIMOS） 上海｜2025年12月10日 ▶ 第五届现代临床分子诊断研讨会 点击对应文字 查看详情

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文炎症对于维持体内平衡以及保护组织和器官的完整性至关重要。然而，过度的炎症反应可能会导致严重的组织损伤。炎症反应的强度、持续时间和影响必须根据炎症诱因的存在以及病理结果的程度进行调节。我们对于炎症的保护作用和病理作用的诸多认识，都与炎症反应如何影响器官功能有关。相比之下，我们对于特定组织的状态如何影响炎症反应，仍知之甚少。维持稳定的 pH 值是组织内环境稳定的普遍特征。不同的组织和器官维持着不同的间质 pH 值环境，这些环境在炎症期间常常会受到干扰。例如，血液的 pH 值被严格控制在 7.35-7.45 之间，而脓毒症中的严重酸中毒与不良预后相关；淋巴结副皮质区的 pH 值在 6.3-7.1 之间，在感染期间会变得更酸；实体瘤通常表现出酸性环境。这些都表明了组织微环境偏离正常生理 pH 值的酸化与炎症密切相关。2025 年 7 月 17 日，波士顿儿童医院/哈佛大学医学院周旭教授团队与耶鲁大学 Ruslan Medzhitov 教授团队合作（博士后吴中洋为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates 的研究论文。该研究系统性的揭示了炎症过程中形成的酸性环境如何通过 pH 依赖性的机制调控炎症反应，首次发现了 BRD4 凝聚体可作为细胞内 pH 传感器，从而以基因特异性表达方式调控巨噬细胞的炎症强度。这一发现为理解慢性炎症、自身免疫及相关疾病的发生机制提供了全新视角。吴中洋博士吴中洋，2010 年本科毕业于南昌大学，2013 年硕士毕业于汕头大学，2021 年博士毕业于清华大学，此后加入周旭实验室从事博士后研究工作。他的这项研究首次将“转录凝聚体–微环境pH–炎症调控”连接为一体，为慢性炎症、自身免疫疾病和组织损伤的精准干预提供了新视角。吴博士近期在准备开始申请高校和研究所教职，未来研究会继续聚焦于慢性炎症机制、表观遗传调控以及生物凝聚体在疾病中的功能与干预潜力，致力于构建跨尺度的免疫调控机制图谱。在这项最新研究中，研究团队探索了巨噬细胞是否通过感知组织酸化来调控炎症反应。研究团队揭示了酸性 pH 以基因特异性的方式重塑了巨噬细胞的炎症反应。他们发现，哺乳动物的转录因子 BRD4 是一种细胞内 pH 传感器。酸性 pH 通过富含组氨酸的内在无序区破坏了含 BRD4 和 MED1 的转录凝聚体。至关重要的是，巨噬细胞内 pH 的降低对于在体外和体内的调控转录凝聚体而言是必要且充分的，其作为负反馈机制来调控炎症反应。该研究的核心发现：酸性 pH 调控巨噬细胞中基因特异性的炎症反应；pH 通过染色质重塑和转录回路控制炎症程序；细胞内 pH 通过富含组氨酸的内在无序区（IDR）调控 BRD4 转录凝聚体；炎症会降低细胞内 pH，并破坏 BRD4 凝聚体作为反馈机制。上述发现表明，pH 不仅是炎症的结果，也可作为“信号开关”主动调控炎症反应过程，揭示了细胞如何通过内部生化状态反馈控制免疫激活的过程， 这为理解慢性炎症、自身免疫及相关疾病的发生机制提供了全新视角。这些发现共同揭示了转录凝聚体中存在一种依赖 pH 的开关，这种开关能够实现炎症的环境依赖性控制，对于通过炎症代价来校准炎症的强度和质量具有更广泛的意义。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00735-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

蛋白质工程的重大挑战，是开发计算模型来表征和生成任意的蛋白质序列。为了更好地促进蛋白质工程中计算方法的开发和评估，非营利组织Align to Innovate于2023年开始运营蛋白质工程挑战赛，希望通过这种方式减少模型开发和验证的障碍，加速蛋白质工程领域的发展。受此启发，本文提出“面向药物设计的蛋白质工程奥运会”的概念。引言：从PET全球公开挑战赛到药物设计新范式的制度探索2023年，Align to Innovate社区联合学术界与国际香精香料公司（International Flavors & Fragrances Inc., IFF）共同发起蛋白质工程挑战赛（Protein Engineering Tournament, PET），旨在建立一个开放、标准化、可实验验证的基准测试平台（参考链接1）。2025年，PET进入常态化运行阶段，并正式启动新一轮全球公开挑战赛。最近，BioTender公众号基于PET提出“AI蛋白质设计的奥运会”的概念（参考链接2），其核心特征是：在开放环境中评估人工智能模型生成蛋白质序列的能力，通过“干-湿闭环”针对其功能进行实验验证。与之有所区别，本文提出“面向药物设计的蛋白质工程奥运会”的概念，聚焦早期药物发现与设计环节的蛋白质工程创新，围绕其时代背景、内涵、外延、必要性以及关键原则展开讨论：干-湿闭环：基于设计-制造-测试-学习的动态进化环；公平、公开、标准化：体育奥运会的制度基石；更有效、更安全、更可及，参考体育奥运会的“更快、更高、更强”;秉持初心：聚焦未满足的临床需求，服务患者健康。AI驱动蛋白质设计的时代背景与药物设计范式转移2018年，谷歌子公司DeepMind发布AlphaFold第一版，蛋白质结构预测领域取得重大突破。此后，AlphaFold2在CASP14中达到实验分辨率精度，AlphaFold3拓展到多分子复合物及配体结合建模，推动计算结构生物学迈入复合体（比如受体-配体、抗原-抗体）结构建模阶段。然而，蛋白质结构预测并非终点，而是药物发现与设计的起点，工业界真正关注的问题是：能否从特定功能属性出发反向设计出具有特定特定药理性质的蛋白质分子，使之更有效、更安全、更可及？这一任务难度远高于蛋白质结构预测，主要挑战包括：高维度搜索空间：蛋白质/多肽序列空间、定点修饰（比如毒素、脂肪链）；多目标参数优化（比如药效、副作用、稳定性、表达量、免疫原性）；从序列到结构再到功能的映射高度非线性、高度复杂；设计-表达-测试链条缺乏开放、标准化、可实验验证的高效基准测试平台。简而言之，结构可预测≠样品可制备≠药效可实现≠安全可保证≠定价可负担，对于高复杂度、强监管的医药生态体系（如下图所示），药物研发周期是一个无法避免的深水区，跨越这个深水区既是马拉松，也可说是铁人三项，周期长、难度大、投入大、失败率高（比如药效不足、意外毒性），与之相对应的当然也是未来的潜在收益高。面向药物设计的蛋白质工程“奥运会”——厘清其内涵与外延如前所述，公众号BioTender提出“AI蛋白质设计的奥运会”的概念。与之有所区别，本文提出“面向药物设计的蛋白质工程奥运会”，旨在定义一套蛋白质功能基准测试方法，以公平、公开、标准化为核心原则，面向早期药物发现与设计，构建从算法到功能蛋白质、最终到临床前候选（Preclinical candidates,PCC）分子的可重复流程，致力于打造AI驱动药物发现与设计的实践场。这两个概念的内涵、外延有所不同，主要区别包括：a. 前者聚焦于AI驱动的蛋白质序列设计，后者既聚焦于AI驱动的蛋白质序列设计，也包括传统的计算机辅助药物设计（CADD）工具设计的蛋白质序列；b. 前者并未限定应用领域，后者聚焦于早期药物发现与设计。技术上，蛋白质设计可广泛应用于制药、农业和环保等领域，赋能疾病治疗（包含伴侣动物）、农作物改良、农药开发与环境污染治理。c. 前者核心词是“蛋白质设计”，后者核心词是“蛋白质工程”。本文所提的“工程”至少包含三个步骤：设计、制造、测试，因为无论AI驱动，还是基于传统CADD，设计出来的蛋白质序列原属分子设计图，类似建筑或者服装设计图纸，需要通过生物（比如基因重组）和/或化学（比如ADC药物的定点偶联、多肽药物的脂肪链修饰）工程技术制造出实际样品，后续功能验证方能实际推进。面向药物设计的蛋白质工程“奥运会”——其必要性何在？近年来，随着AI技术持续发展，其与生物技术（BT）也不断深度融合，AI驱动的蛋白质工程被寄予厚望，成为提升药物研发效率、降低其失败率的关键路径之一。然而，现实毕竟与主观预期不同：一方面，根据公开资料，截至2025年7月1日，AI尚未独立设计出获批上市的药物，首个“AI设计的药物”获批上市可能需要等待2-3年。另一方面，应用于蛋白质设计的AI数据生产、算法设计、模型训练、流程应用以及论文层出不穷，乃至包括“从结构预测到新药分子生成的一站式闭环”，表面上呈现一派欣欣向荣的景象，百家争鸣、百花齐放，事实上缺乏一个客观、统一、公开、透明、具备实验验证的基准测试体系。这一体系的缺失导致蛋白质设计AI模型优劣的比较偏离药物发现与设计的出发点（初心），也即是未满足的临床需求，导致蛋白质设计经实验验证后，难以顺利转化为有效、安全、可及的药品、提供具有临床价值的解决方案。为此，本文提出蛋白质工程“奥运会”，旨在建立一个开放、标准化、可实验验证的基准测试平台——不局限于算法、模型评分的比拼，而是聚焦药物发现与设计的新型组织方式，比如针对不同疾病（肿瘤、心脑血管疾病、传染病），通过统一任务定义与基准测试平台，参考奥运会不同比赛项目，让不同AI驱动（或者基于传统CADD，参考链接3）的蛋白质设计在真实体系中接受实验验证，秉持初心，聚焦药效，以数据评判，真正打通从算法到功能蛋白、再到药物分子的转化路径。反之，AI驱动（或者基于传统CADD）蛋白质设计将继续被零散的评估标准和不标准化的实验流程所束缚，技术本身的发展难以跨越药物研发的深水区，产业资源的投入被效率低下所吞噬，整个药物研发周期依然面临周期长、难度大、投入大、失败率高的困境，患者也难在短期内获得更有效、更安全、更可及的疗法。重塑蛋白质设计范式——基于“设计-制造-测试-学习”的干湿闭环2025年的蛋白质工程挑战赛——Protein Engineering Tournament（PET，参考链接1），不仅比拼AI模型“谁预测得更准”，更强调“谁能设计出在真正发挥作用的蛋白质”，通过让各类算法“真刀真枪”地下场比拼，PET正重塑蛋白质设计的范式——不仅关注“能否设计”，更强调“设计-制造-测试-学习”一体化的干湿闭环，推动设计“落地”。技术上，在理论与实践之间，存在一道鸿沟：传统CADD方法或AI生成的蛋白质序列，虽在计算中表现优异——结构稳定、评分高——往往在实验阶段“折戟”：表达困难、合成失败、稳定性不足、药效不足、意外毒性。其原因在于干实验（计算设计）与湿实验（功能验证）之间缺乏一个开放、标准化、可实验验证的基准测试平台，比如细胞或者动物水平药效测试、类器官、虚拟细胞（AIVC）以及定量系统药理学（QSP）模型等。故而，本文提出面向药物发现与设计的蛋白质工程“奥运会”，致力于打通AI设计与实验验证之间的壁垒，构建这一基准测试平台：AI模型先进行序列生成与结构预测，随后这些序列进入实验阶段，接受可合成性、稳定性、药效等指标的实测评估，再将实验结果反哺AI模型训练，构建持续演进的正反馈系统，从而提高药物研发效率，降低后期开发失败风险。公平、公开、标准化：面向药物发现与设计的蛋白质工程的制度基石正如体育奥运会秉持公平、公开与标准化的三大原则，面向药物发现与设计的蛋白质工程“奥运会”同样需要清晰透明的制度基础。统一公开的比赛规则和评估体系，不仅确保参赛团队在同一起跑线上竞争，也为模型间的横向比较与迭代优化提供了标准框架。在这一制度下，能够有效缓解“偏离出发点”“结果不可复现”等痛点。比如，2025年的PET挑战赛，正是这一理念的真实写照：数据、代码、测评标准全部公开，确保每一个结果可追溯、可验证，推动早期药物发现与设计往“更有效、更安全、更可及”的方向持续发展。回归临床价值的初心：面向药物发现与设计的蛋白质工程“奥运会”面向药物发现与设计的蛋白质设计的真正使命，在于聚焦未满足的临床需求，服务患者健康。这不仅是一场关于模型规模与参数数量的竞速，更关乎技术落地能力与患者可及性的系统性挑战（参考以上医药生态体系框架草图）。尽管“大模型”“高分数”“一站式闭环”等词汇频繁出现在媒体与论文中，早期药物发现与设计的核心始终未变：能否为患者带来更安全、更有效、更可及的治疗方案。然而，医药系统本身存在其特殊性、复杂性，真正具备临床价值的“好方案”并不存在统一标准，它因疾病而异、因场景、甚至患者本身具体情况而变。就像奥运会设有田径、举重、游泳、足球等不同项目，各有各的评判体系。在医学领域，不同疾病也有各自的“金标准”作为疗效衡量依据，比如肿瘤治疗强调延长生命，以“总生存期（OS）”为核心；糖尿病治疗关注血糖控制，通常以“糖化血红蛋白（HbA1c）”为关键指标；而减重治疗则以体重下降的百分比作为主要评估标准（参考链接3）。这些标准虽不尽相同，却都在各自的“赛道”上指向同一个目标：通过科学、可验证的方式，最终服务于患者健康。构建多模态创新桥梁：面向药物发现与设计的蛋白质工程蓝图本文提出面向药物设计的蛋白质工程奥运会，不只针对蛋白质设计，而是跨越多种药物形式（drug modality）。比如，小分子药物开发高度依赖于对膜蛋白靶点结构的动态、精准调控；抗体药物的工程优化聚焦于提升分子的稳定性、与抗原之间结合亲和力以及免疫原性；抗体偶联药物（ADC）的临床成功离不开抗体部分的结构与功能设计。未来，如果AI驱动药物发现与设计通过“干湿闭环”实现从计算建模到实验验证的完整链路，不仅将有助于缩短研发周期、提升设计准确性，更有望在不同药物形式之间架设起横向协同的创新桥梁。与之对应，蛋白质工程“奥运会”所推动的，不仅是算法模型间的性能竞赛，更推动整合式药物研发生态系统构建，逐步缓解/解决药物研发面临周期长、难度大、投入大、失败率高的困境，以更有效、更安全、更可及的治疗方案服务患者健康。李炜博士简介李炜博士具备医学、生物化学与结构生物学的教育背景，毕业于苏州大学，后赴新西兰奥克兰大学攻读博士，研究液态核磁共振与蛋白质结构功能关系，并在德国Jülich研究中心学习、访问。曾在汕头大学、南通大学从事基础研究，后任宁波三生生物副首席科学家，参与多项生物药研发，现为独立研究人员。李博士熟悉CADD与SBDD流程，专注于结构分析与功能设计，关注AI在精准药物发现与设计的应用，已发表多篇学术论文，申请发明专利，拥有软件著作权。此外，李博士拥有15年独立Python编程经验，致力于融合结构生物学、生物物理与高性能计算，推动药物设计向更精准、更高效、更安全、更可及的方向发展。 参考链接：1.AI蛋白质设计的奥运会，https://mp.weixin.qq.com/s/DLBczdBmrRIKq3v7vnP0WQ2.The Protein Engineering Tournament: An Open Science Benchmark for Protein Modeling and Design，https://doi.org/10.48550/arXiv.2309.099553.CagriSema疗效不及预期：结构生物物理视角下的GLP-1R激动剂再设计，https://mp.weixin.qq.com/s/zqIGy07o3DDfxstmekGckA--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。