Crystal Nucleus Biomedical Technology Co., Ltd.

在实打实的数字面前，核药正迎来自己的黄金时代。2024年，诺华旗下Pluvicto卖出13.92亿美元，作为核药率先跻身重磅炸弹之列。并且，下一个突破十亿美元大关的核药，也很快浮现——Lutathera在去年为诺华贡献了7.24亿美元。诺华并非核药赛道的唯一玩家。近两年来，无论是早有试水的拜耳，抑或礼来、BMS、阿斯利康等一众新手，越来越多的MNC通过投资、BD、并购等方式入场。与此同时，Biotech阵营里，也涌现出不少值得关注的面孔。在这场抢滩大战中，Pharma与Biotech之间的角力，也日渐白热化。4月17日至18日，同写意主办的“2025未来XDC新药大会”期间，特别策划了一个辩论环节，邀请两方代表围绕核药创新的不同环节，上演精彩的观点碰撞。Pharma与Biotech两个阵营展现出的立场差异，有望增进了解，加速推动创新产品的上市。主持：李建国：中国辐射防护研究院放射医学与环境医学研究所书记、副所长Biotech方：余海华：晶核生物联合创始人、CEO廖迈菁：核舟医药CEO单　波：博锐创合CEO杨江涛：瑞核医药总经理Pharma方：李　方：诺华搜索与评估总监史　琳：远大医药原CMO，中欧生命科学联盟副理事长温　凯：原子高科研发部经理、党支部书记孙纪云：云南白药中央研究院核药负责人议题一技术创新，比如新靶点、新配体、新机制、新平台，谁更具有优势？谁主导核药赛道的未来？Biotech方：从医药行业的整体发展来看，Biotech的优势更大。首先，Biotech的创始团队很多都拥有Pharma的背景，也有来自于高校科研机构，这意味着，Biotech的成立本身就带有丰富的产业和基础科研的积累。其次，Biotech拥有很强的灵活性。一个项目如果展现出不错的潜力，Biotech可以非常快地投入资源推进；一旦出现大问题，Biotech也可以迅速抛弃。这种迭代优势，是大药企所不具备的。第三，Biotech对技术的探索包容性更大。例如AI、类器官等，这些日新月异的技术和平台，也基本上是Biotech更早接触和使用。最后，Biotech是抱着必死的决心在做事情，这种心态会更加容易发现机会，获得创新的成功。Pharma方：Pharma在技术创新、产业转化方面的成就，是有目共睹的，也有自己独到的优势。首先是资源整合、长期投入的稳定性等方面，Pharma更胜一筹。例如，云南白药从2022年下半年才正式进入核药赛道，将近两年半的时间里面，快速完成团队搭建，也有一个项目也推到临床III期，天津研发中心正式启用。这些都是Pharma资源整合能力的体现。从创新生态环境而言，云南白药走的是一条自研加上外部合作、引进开发等组合拳模式。核药本身就是一个多学科融合的领域，Pharma对生态资源的利用和把握上更有经验。第三点，技术创新不是为了创新而创新。新靶点、新配体、新机制、新平台，都是为了真正能做出新药产品服务患者。而从临床端的推进能力、商业化拓展能力，Pharma都具有显著优势。Biotech方：平台、模式当然重要，但是事情的关键，其实都在细节、在执行。Pharma哪怕可以说招揽聚集远超于Biotech的国内外最顶尖人才，能够用上最顶尖的技术平台，但仍会存在一些不容忽视的短板。而在这些地方，Biotech表现往往更好。用数据来说，不管是欧洲还是美国，过去十年左右的新药里，三分之二左右都来自于Biotech，相反，原始创新只有大概三分之一出自Pharma，哪怕后者可以有很好的学校进行合作。第二，纵观整个生态，真正有创新影响力的MNC，包括国内的大药企，只有二三十家。与之相对，不论中美，活跃在创新一线的Biotech，数量都是在3000到5000家。老话说，三个臭皮匠，顶个诸葛亮。这100倍的数据差异，解释了为什么Biotech在创新产品来源上占比更高。第三，正是因为资源相对有限，比较苦，很“卷”，Biotech才可能有更大驱动力去完成一件事情，在特别时期能够做更艰难的决定。Pharma方：创新并非Biotech的专属，Pharma也有自己的创新方式和来源。因为体量，Pharma可以更好地与医院、科研院所包括Biotech合作，事实上，很多早期创新如果没有Pharma的加入，很可能就不会走向临床开发，实现转化。这背后还是资源整合在起作用。真正把一个新技术快速从一个纸面或者实验室，推进到医院，到临床，到最终形成规模，形成效益，这都是Pharma具备而Biotech欠缺的。议题二推动核药临床批件获批及临床项目推动，谁更具有优势？深度和广度优先？Biotech方：对于Biotech，因为管线比较集中，执行力度会更大，速度更快。其次，在临床决策方面，Pharma里很多决策都是到不了董事长、老板这一层，一般是中高层去做。从负责的角度来说，这使得Pharma在开发方案上偏保守一点。而Biotech里，基本上临床决策最终还都是创始人、老板直接去做。这种情况下，Biotech可以有一定的激进和冒险包容度，变化也更快。第三是合作模式。Biotech确实没法像Pharma拥有众多资源，但可以跟CRO合作。一些大的CRO，临床资源也不见得少，可能在特定的临床科室方面还比一些Pharma更多。最后，Biotech也可以跟一些中小PI去做一些深度的本地合作，特别在业务研发早期，也会有更快的这种数据出来。Pharma方：做临床研究无非几个重点，速度、成本、资源、结果。临床开发需要速度快，占据先发优势，但不能变化快。对于Pharma，特别是头部的MNC，选定一个适应症需要经过反复讨论，有明确的终极目标和清晰的开发路径，尤其看重质量源于设计的前瞻性考量。Biotech具备Pharma所不及的灵活空间，也是我们创新的主力军，但也有一些Biotech同时开了很多管线，同时做七八个适应症，最终的结果就是哪个都想推，哪个都有点犹豫。一个适应症开发一旦定下来，可以动态调整，但整体开发需要围绕TPP进行，不会有太多太快的变化。 Biotech方：Biotech为什么要自己推动临床，有一个很实际的点，那就是Pharma并不总想要买产品，它有时候更想通过合作干掉对手，比如Pharma在拿到产品的授权后就不再往前推。所以，如果Biotech对自己的产品看好，至少在早期临床一定要自己主导。第二点，MNC普遍倾向于选择big market，一年两三万患者的适应症可能根本不会放在眼里。但众所周知，很多药物刚开始都是通过一个较小的适应上市，然后再通过combination，通过推到前线，最终实现广阔的商业化成功，成为重磅炸弹。Pharma方：诺华作为一个核药领域领先的MNC，某种程度可以说，在核药领域的临床研发能力也是第一。Biotech当然可以自己做临床，尤其是有一定的资金，在国内环境可以快速得到临床验证的早期结果。冒险策略对于Biotech，如果输了，浪费的是临床费用和时间成本。而对于Pharma，如果输了代价还包括股价的下跌。因此，Pharma在临床策略上是稳中求进。但是，Biotech有多少意愿、资金来做III期临床？更可能的选择，还是与Pharma合作，把产品更快推上市，惠及更多患者。做药的最终目的以患者受益为准，而这是合作的基础，也是目标。议题三是否有必要建立同位素/放射性药物供应链体系，诸如自建核药房、自建运输体系？Biotech方：至少对于研发实验室，Biotech一定是要自建的。首先，Biotech做的研究本来就比较新，会产生一些essay等成果，如果给外包公司去做，IP相对不容易保护。其次，目前核药CRO数量并不多，外包可能反过来影响效率。Biotech既然要“卷”，就得“卷”出个样子，不能空等三两个月。如果自建实验室，会很大程度提升开发速度。第三，涉及临床转化，外包模式比较麻烦，很难找到打通上下游的核药CRO。最后是费用。自建实验室对于Biotech来说，普遍不是重资产的事情。加上一些地方园区政府的支持，费用会更低甚至免费。这种情况下，Biotech可以把早期投入压缩得很低，带来的性价比很高。Pharma方：Biotech想要建立的实验室，以及其他的平台，Pharma都有，大家都可以用。创新的灵活性可以说是Biotech的最大优势，而这种优势是建立在Biotech的“小灵快”基础上。如果Biotech真的把自己的平台搭建得非常全面，“小灵快”的特性就丧失掉了，创新优势也就难以维持。另外，自建平台虽然相对不重，但对于大多数Biotech来说，也是一笔很大的投入。一旦搭建起来，对于Biotech在业务上的尝试转型也是个包袱。至于核药的外包服务，这两年行业其实也发展得很快。对于Biotech现有的研发需求，包括从前端的分子发现到CMC、非临床评价、临床配送，以及最终的生产运输，都可以得到满足。Biotech方：Biotech和Pharma合作肯定是主旋律，但还是可以从一些实际问题角度，来思考Biotech是否要自建平台。首先就是产能的排班。Pharma也有自己的管线，又去接Biotech的需求，生产上怎么安排？自己的优先，还是客户的优先？这是一个现实的矛盾点。第二冲突之处在于工艺优化。通常，药物开发到了III期临床甚至上市之后，还是会持续去做工艺优化，来压缩成本。如果Biotech自建场所，这个过程做起来比较简单。交给Pharma后，驱动力可能就不会那么足。最后，如何分钱？交给Pharma后产生利润，合作早期大家分一分挺开心，但到了续约，可能容易产生一些分歧。Pharma方：以核药房为例，重点不是谁来建，而是建成后的使用情况有多少，出现80%的空置率怎么办？众所周知，一个核药房的建设投入还是很大的，平均下来4000万到5000万，整个建设周期也要将近三年。无论Biotech或Pharma，都需要根据发展的需求全面评估后推进。医药创新需要协同。比如很多人知道的光刻巨头阿斯麦，它的供应商过千，建立了非常优质的生态环境。我们一些公司若什么都想自己做，而且每部分都想做到最优，其实是有很多挑战的。当我们进入这个行业，可以问一下自己，我们能做一些什么样的贡献？因为你真的在做出贡献的时候，收益自然会来。议题四独立上市才能掌握技术主导权 vs Biotech被大药企收购，哪条是核药最优退出路径？Biotech方：核药是一个巨大的历史机遇，Biotech当仁不让。虽然目前大家都说IPO面临多个挑战，包括在哪上市等等，但这些都是技术性问题。只要能上市，都会好过不上市。以“创新一哥”百济神州为例，高昂的研发费用一直是个问题。如果不上市，单靠VC融资，可能连前十都排不上。上市以后，无论是招募人才，还是提升公司综合能力、再融资，这些都是非上市公司难以比拟的。并且，公司上市并不意味着排除未来跟Pharma合作，也不会完全拒绝Pharma并购。这些都好谈。最重要的是，当你是一个上市公司，你的价值是由市场来定的，议价能力更高，可卖可不卖，可进可退。Pharma方：大家需要思考一个问题的本质。IPO就意味着我们的Biotech要自建很多的临床团队，甚至包括销售团队、供应链。另一方面，如果是被Pharma并购，产品管线会进入Pharma进行快速而稳健的开发和上市。这两条路背后，哪一条是投资人、创始人团队在微笑，哪一条是患者尽快受益？在复杂的核药研发过程中，Pharma可以用最高的成功率，相对比较稳健的节奏，尽快把产品推上市场。药企合作过程中，Pharma和Biotech共同承担了开发风险，让患者获益，同时也让Biotech、投资人、整个创新生态一起获益。Biotech方：上市公司是从非上市走到上市的，Pharma也是由Biotech逐步发展起来的。至于是上市还是被并购，从商业的角度考虑，不能想成为将军的士兵不是一个好士兵，Biotech要尽可能发挥自己的优势，去争取走这上市这条路。这个过程可能会存在很多困难，需要担负更多风险，但同时给你很多磨练和积累。最终可能没有成功，然而你尝试后，可以反过来更加全面地看待自己的管线竞争力、人才队伍等等。Pharma方：不管是Biotech还是Pharma，大家做药，都应该是奔着把产品推向市场，造福患者去的。从实际的市场和外部变化看，绝大多数的时候，Biotech还是要把接力棒交给Pharma，来最后来完成商业化。对于Pharma，如果错失时机，可能砍掉的是仅仅是一条管线，或者裁掉一个团队，但对于Biotech，孤注一掷的风险，很可能就是公司完全死掉。目前，MNC已经把比较晚期的Biotech买得差不多了，开始把视线逐渐向早期资产转移，对于早期Biotech也是一个机会。比如，通过卖掉一些管线，可以为Biotech回血，继续推进其他资产。尤其在中后期阶段，一定是有舍才有得。议题五中美贸易战升级大背景下，对国内外核药研发企业及未来发展趋势有什么影响？观点一：深挖洞，广积粮。在这个关键时刻，最终让我们走出来的是平台技术核心竞争力、产品差异化。生命健康是永远的主题。如果一个技术能解决整个全球范围内的问题，那就不用担心被抛弃。观点二：影响有限的。早期研发这一块肯定没有问题，商业化之后问题也不大，主要卡在的供应。但是，按现在国内的这个核素供应及发展程度，这方面应该也不需要太担心。至于 说BD合作，现阶段也不在关税清单里，就算后期被纳入，应对方法还是很多的，比如通过欧洲药企来实现转手等。观点三：中国的古老哲学非常实用。一个是以不变应万变，继续把自己的事情做好，打好基本功，评估我们上下游存在的风险，在此基础上做更多准备，比如供应商、资金等等。另一个是危与机并存，由于一些认为壁垒的设置，换个角度也给我们带来了新的合作机会。观点四：美国是一个高度商业化的社会，everything is money。大家放下心，好好做产品，自然会有大的deal等着我们。观点五：世界那么大，也不是只有美国，比如欧洲同样不错。无论是临床开发还是核药，欧洲都是一片洼地，大门还开着。另外，美国的封锁，也会促使我们产生更多的内部合作，更好地协同。观点六：供应链也并不是非得依赖美国，中国公司可以和其他国家的合作伙伴建立良好关系，在核药供应链上并不存在什么问题。另一方面，对于引进管线来说，之前我们可以选择中国的美国的，贸易战的背景下，我们可以更多考虑中国的资产，推动Pharma跟Biotech的合作。观点七：从大的创新生态来说，中国是有能力建造自己的一个独立生态的，在全球化的背景下，我们也会积极寻求外部合作。中美之间的大门肯定不会彻底关上，在更长的周期里，大家还是会走向合作。观点八：让我们回归理性。靶点的生物学特性和表达谱都是没法改变的，我们最大的挑战是找到能被临床验证的化合物。所以，我们必须携手一起，通过创造性的合作模式，来获得竞争优势，并最终做大整块核药的蛋糕。相关阅读• 现场丨从成都到全球：千人再集结，奔赴XDC产业未来• 现场丨温江春风里，共话偶联新

注：本奖项申报将于2025年4月30日截止4月8日，Cartesian Therapeutics在2025年美国神经病学学会（AAN）年会上公布了CAR-T细胞疗法Descartes-08治疗全身型重症肌无力（gMG）的IIb期MG-001研究的12个月数据。Descartes-08是一款靶向BCMA的mRNA CAR-T细胞疗法。与传统的基于DNA的CAR-T细胞疗法不同，Descartes-08无需预处理化疗步骤即可让门诊患者用药，并且不会带来与癌变相关的基因组整合风险。Descartes-08已被FDA授予针对MG的孤儿药资格和再生医学先进疗法（RMAT）资格以及针对青少年皮肌炎的罕见儿科疾病资格。MG-001研究是一项双盲、安慰剂对照、交叉临床试验（n=36），评估了Descartes-08（每周6次）对比安慰剂治疗既往接受过多种治疗且症状严重的重症肌无力（MG）患者的有效性和安全性。研究的主要终点是治疗第85天MG复合量表（MGC）评分至少改善5分的患者比例。该研究已在2024年7月达到主要终点。结果显示，在改良意向治疗人群（mITT，n=26）中，Descartes-08组和安慰剂组患者分别有71%（10/14）和25%（3/12）患者的MGC评分至少改善5分；在符合方案人群（PPS，n=31）中，Descartes-08组和安慰剂组患者分别有69%（11/16）和33%（5/15）患者的MGC评分至少改善5分。此次公布12个月数据，Cartesian Therapeutics更新了关键次要终点数据的新变化，包括MG日常生活能力量表（MG-ADL）评分和MG定量评分量表（QMG）评分。安全性方面，Descartes-08在12个月的治疗期内具有良好的耐受性。不良事件（AE）是短暂的且大多程度轻微，未见报告新的AE。值得注意的是，没有患者出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。此外，未观察到患者因接受Descartes-08治疗而出现常见病毒疫苗滴度降低。并且，感染率升高或低丙种球蛋白血症的出现也与Descartes-08无关。在治疗第4-12个月的随访中，未见报告治疗相关不良事件。在治疗第3个月，Descartes-08组常见AE是输液相关反应——发烧（60%）、发冷（60%）、头痛（55%）和恶心（45%），这些反应通常在输注后24小时内消退。Cartesian Therapeutics已与FDA进行沟通，计划在2025年第二季度启动Descartes-08治疗MG的首个III期研究（AURORA）。Descartes-08是MG领域目前研发进度最快的CAR-T细胞疗法，如若顺利，该药物有望成为MG领域首个CAR-T细胞疗法，也有望成为自免领域首个CAR-T细胞疗法。Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。推荐阅读2024年，十大制药巨头看上的AI制药公司专访晶核余海华 | 核药赛道“十二问”医药魔方Pro洞察全球生物医药前沿趋势赋能中国源头创新成果转化媒体合作：15895423126Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

注：本奖项申报将于2025年4月30日截止抗体在研究、诊断和治疗领域具有重要价值。然而，传统抗体偶联技术存在一些缺陷，如产物异质性高、修饰数量和位置难以控制，这可能影响抗体功能和药代动力学。4月9日Nature Biomedical Engineering（IF=26.8）杂志上线的一篇论文中，研究人员开发了一种全新的定点多价偶联技术——ubi-tagging技术。ubi-tagging技术利用泛素化酶，将多个泛素融合蛋白（抗体、抗体片段、纳米抗体、肽或小分子）与抗体和纳米抗体偶联。与传统技术相比，该技术具有快速、高效的优点，能够在30分钟内完成偶联，并可实现93%~96%的转化效率。图1. ubi-tagging技术原理ubi-tagging技术的主要决定因素在于：泛素化酶：针对预想的赖氨酸连接类型（如K48）的泛素化酶。泛素供体（Ubdon）：具有自由C末端甘氨酸，特定赖氨酸突变为精氨酸（如K48R），防止自聚合。泛素受体（Ubacc）：携带特定赖氨酸（如K48），C末端缺失甘氨酸二肽（ΔGG）或被封闭。研究人员成功将荧光染料通过ubi-tagging技术连接到Fab’片段上，生成了单荧光标记的Fab’片段。质谱分析确认了产物的形成，且偶联效率高达93%~96%。此外，通过ubi-tagging技术，研究人员能够将多个Fab’片段连接起来，形成高达11聚体的多价抗体。接下来，研究人员探究了ubi-tagging技术在以下三个领域中的应用：1）双特异性T细胞偶联剂：研究人员利用ubi-tagging技术，将抗TRP1抗体和抗mCD3抗体偶联，生成双特异性T细胞偶联剂（TRP1/mCD3 BiTE）。体外实验显示，该偶联剂可有效激活T细胞并杀伤TRP1阳性肿瘤细胞。图2. TRP1/mCD3 BiTE能够更有效地激活T细胞并杀死肿瘤细胞2）DC细胞靶向抗原递呈：研究人员利用ubi-tagging技术，将抗DEC205抗体和抗原肽偶联，生成DC细胞靶向抗原递呈剂（Fab-Ub2-OVAp）。结果显示，该偶联物能显著增强树突细胞（DC）的抗原呈递能力，诱导T细胞活化。与sortagging（一种成熟的位点特异性偶联技术）相比，ubi-tagging偶联的抗原在体内外均表现出更强的免疫原性，且无需依赖FR基序。图3. Fab-Ub2-OVAp偶联物在体内引发有效的T细胞反应3）纳米抗体偶联：研究人员利用ubi-tagging，将疏水肽连接至VHH（纳米抗体），显著提升了其水溶性，并可有效激活抗原特异性T细胞。图4. 使用ubi-tagging的纳米抗体进行DC靶向抗原递送上述三个应用案例展示了ubi-tagging技术在生成各种类型抗体偶联物方面的潜力，并通过实验结果证明了其有效性。总结来说，ubi-tagging是一种快速、高效、模块化的蛋白质偶联技术，可用于生成各种形式的抗体偶联物。该技术具有广泛的应用潜力，有望改进和开发蛋白质偶联物，特别是用于临床研究和诊断治疗的抗体偶联物。参考资料：[1]Angela F. el Hebieshy et al. Site-directed multivalent conjugation of antibodies to ubiquitinated payloads. Nature Biomedical Engineering（2025）https://www.nature.com/articles/s41551-024-01342-z#Sec6[2]https://www.nature.com/articles/s41551-025-01368-x#Sec3推荐阅读2024年，十大制药巨头看上的AI制药公司专访晶核余海华 | 核药赛道“十二问”医药魔方Pro洞察全球生物医药前沿趋势赋能中国源头创新成果转化媒体合作：15895423126Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。