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▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 随着2018年FDA批准siRNA药物Patisiran上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元，越来越多的企业争相进入这一赛道。 小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。广义的小核酸包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。 小核酸药物也是今年以来国产创新药出海过程中含金量最高的赛道之一。2024年初，国投招商投资企业瑞博生物和舶望制药分别与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）及诺华（Novartis）达成海外授权合作，合计交易金额超60亿美元，这验证了其管线具有创新性与较高的临床价值。小核酸也成为了继ADC、单抗等领域之后，又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。 本文将对国内布局小核酸药物的企业进行盘点，并对部分企业管线进行梳理，以供参考。 核酸药物行业发展现状 核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游， 主要可分为小核酸药物和mRNA两大类。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 截至目前，已有22款核酸药物获批上市，其中有16款小核酸药物，包括10款反义寡核苷酸（ASO）药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。弗若斯特沙利文公司分析指出，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。在药物类型上， ASO和 siRNA是当前临床研发数量最多的小核酸药物。其中ASO仍是当前研发热点，占比38%；siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段，整体数量较少。在适应证分布上，肿瘤和遗传病是临床管线中占比最多的，其中遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。 目前，我国有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段，大多数处于临床早期。虽然国内的小核酸药物行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来随着我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。 国内布局小核酸企业 RNAi 技术已成为生物制药公司的兵家必争之地，制药巨头与小核酸研发企业共谋发展，国外Ionis、Alnylam 引领发展；国内目前致力于小核酸药物的研发企业约有40家（如有遗漏，欢迎留言补充），通过自主研发和合作引进，迅速成长，苏州瑞博、圣诺医药处于领先水平。2023年舒泰神终止旗下乙肝RNAi药物STSG-0002注射液临床试验及后续开发，退出小核酸赛道。 1、舶望制药   舶望制药成立于2021年4月，该公司致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供急需的、更好的治疗手段。舶望制药团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外组织靶向递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验，已经在舶望制药建立起完整的核酸药物开发平台。 公司目前的研发管线包含20多个治疗项目，已有5条管线处于临床阶段，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、病毒感染、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。其中，心血管领域的BW-01、BW-02已经进入临床阶段，应为此次授权的核心产品。根据申报信息，这两款心血管产品分别用于治疗血脂异常和高血压。 2024年5月，舶望制药宣布其心血管siRNA新药BW-01针对重度高甘油三酯血症的2期临床试验已于2024年4月29日完成首例受试者给药。同月，据CDE官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司申报的siRNA 1类新药BW-20507注射液获CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。 2024年1月，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。 研发管线 2、瑞博生物 瑞博生物成立于2007 年，是一家致力于开发RNAi技术的创新型药物研发企业，是中国RNAi技术和RNAi 制药的主要开拓者。 1）公司拥有完善系统的小核酸药物研发平台，覆盖核酸制药全产业链；2）siRNA递送系统技术领先；3）siRNA 液相合成技术实现技术突破，相较于现有的固相合成技术，大大提高了产能；4）公司国际合作经验丰富，2012 年与QUARK 结为战略合作伙伴，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。2017年与Ionis达成合作，获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。2024年瑞博生物与勃林格殷格翰合作共同开发治疗肝病的小核酸创新疗法；5）同时也取得了资本的有力支持，截至目前公司共获得融资13.58亿元。 公司产品管线丰富，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变、糖尿病、前列腺癌、青光眼等适应症的siRNA药物，共有8个产品进入临床试验阶段，其中进度最快的是治疗 NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的RBD1007，于2015年12月获批国际多中心II/III期关键性临床试验，也是国内首个获批国际多中心临床试验的小核酸药物。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。此外RBD4988、RBD4059、RBD1016也相继进入了II期临床阶段。 研发管线 3、圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，由一批来自美国顶尖制药公司的优秀科学家和企业家组成。2021年，圣诺医药登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。 圣诺医药已开发出4个新型递送平台，包括多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、新型 GalNac 递送平台和多肽-脂质纳米颗粒（PLNP）递送平台等，利用其特色平台进行小核酸药物研发。 该公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、纤维化疾病、医学美容、代谢疾病和传染病等，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床中后期研发阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。 此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 研发管线 4、思合基因   思合基因（SicaGene）是一家聚焦新一代单链寡核酸（ASO）药物研发的生物技术公司。团队汇聚百济神州、Ionis等国际知名生物技术公司的资深专家，拥有丰富的寡核酸药物研发、临床和产业转化经验。 公司已自主开发SicaScreenTM序列高效筛选平台、SicaChemistryTM 核酸组合修饰平台、SicaDeliveryTM创新多组织递送系统等寡核酸药物开发领域的“卡脖子”技术。依托公司在反义寡核酸药物研发领域的原创研究基础，针对不同疾病，选择“上调”功能蛋白表达或“下调”疾病蛋白生成的ASO药物开发策略，可高效筛选成药靶点、降低开发难度和成本。 基于全球原创的ASO药物开发平台，思合基因聚焦肝脏、眼科及CNS三大领域，目前有10余条ASO药物管线在研，其中进展最快的抗病毒药物项目已经进入临床前阶段。 5、中美瑞康 中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家立足于中国和面向全球市场的平台型新药研发公司，致力于开发突破性小核酸药物与疾病治疗方法。中美瑞康是全球少数同时掌握有肝内与肝外递送的小核酸药企之一，开发出了具有独立自主知识产权的SCAD™、LiCO™等多个具有国际领先水平的小核酸药物递送平台技术。 基于RNA激活技术和自主开发的Smart-TTC saRNA药物开发平台，公司建立了具有高度差异化的小核酸药物管线，包括9个项目，适应症涵盖神经退行性与神经肌肉疾病、肿瘤、代谢与血液系统疾病等，为诸多疾病领域中无法成药的靶点、无法治愈的疾病提供创新型治疗方案。 2024年5月，其自主研发的小激活RNA（saRNA）药物RAG-01获得美国FDA的快速通道认定，该药物用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。此前，RAG-01用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床试验申请已获得FDA的许可，同时，RAG-01已在澳大利亚启动I期临床试验，目前已有3例受试者入组接受给药。同月，中美瑞康RAG-17注射液的新药临床试验（IND）申请获默示许可，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 研发管线 6、施能康   施能康是一家专注于开发RNA靶向疗法的生物制药公司，由具有RNA疗法领域丰富经验的行业专家创立，在美国波士顿、中国苏州和北京设有办公室。施能康旨在打造世界一流的RNA靶向治疗公司，治疗通过常规疗法难以治愈的疾病。 施能康致力于新型小核酸药物研发与临床研究，具有靶向肝脏和肝外器官的创新性递送技术，在研管线涵盖心血管疾病、代谢性疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等，有多个FIC管线产品。 2023年4月27日，公司旗下在研的首款小干扰RNA（siRNA）产品SNK396Ⅰ期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。根据公开数据，这是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对某特定靶点的siRNA候选药物，施能康公司具有完整的自主知识产权。 7、靖因药业   靖因药业成立于2021年，由国际卓越的管理团队和全球知名医疗健康投资机构孵化。公司采取国际化的战略定位，汇聚中美两地在小核酸疗发领域的人才和资源的优势，建立了以美国为源头创新发现中心，中国为全球转化医学中心的布局。 利用其小核酸药物研发核心技术平台，公司开发了多个具有同类首创或同类最佳潜质的差异化全球竞争优势的产品管线。 4月1日，其新型抗凝小核酸药物SRSD107注射液中国1期临床试验顺利完成首例受试者给药。SRSD107也同步在澳大利亚开展1期临床，已完成前两个剂量组受试者的入组给药，目前进展顺利。去年11月siRNA药物SRSD101注射液国内获批临床，适应症为原发性高胆固醇血症。 8、圣因生物   圣因生物成立于2021年初，是一家致力于开发基于RNA干扰(RNAi)技术的新型小核酸药物的生物制药公司，在中国、美国均拥有研发中心。圣因生物已建立了具有自主知识产权的全球领先的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台，更加高效地敲除致病基因。 圣因生物核心产品SGB-3403已在中国和澳大利亚进入临床试验阶段，正在稳步推进单剂量爬坡试验。SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上拟开发用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。 同时，用于治疗补体相关疾病的siRNA药物SGB-9768于2月在新西兰获批开展1期临床试验，1款产品处于IND-enabling阶段，多款产品正处在药物筛选和临床前候选化合物确认阶段，适应症涵盖心血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等领域。 9、昂拓生物   昂拓生物成立于2022年，由全球核酸药物领域科学家团队创立，已搭建突破性的创新核酸药物平台，并持续挖掘全新核酸类药物机理，覆盖多个治疗领域。该公司正在凭借创新的反义核酸技术（Antisense Technology），并利用RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）平台调节靶基因的表达，从而为肝脏、肝外器官疾病以及常见、罕见疾病的治疗提供机会。 4月8日，昂拓生物（Arnatar）宣布已于近期完成了超过5000万美元的A轮融资，用于加速该公司药物管线的深度布局，临床试验快速推进，以及中国公司的落地运营。 该公司在心血管疾病、脂肪肝、肾囊肿(ADPKD)、癌症以及阿拉吉尔综合症等适应症上布局了多条siRNA和ASO管线。其中，有2条管线属于BIC核酸药物，3条管线属于FIC核酸药物。进展最快的是 siRNA 核酸药物，预计明年开始首个IND准备工作。如果顺利的话，预计明年后半年至少有一条管线进入临床研究。 11、百奥迈科   立足于强大的海归专家优势，百奥迈科以原始创新为主，辅以引进-吸收-再创新，形成药物研发企业核心竞争力，通过短、中、长线产品组合及技术转让等盈利模式，将核心小核酸药物推向市场。 百奥迈科拥有肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等8个品系的小核酸药物在研，目前均处于临床前期阶段。 12、维亚臻生物    维亚臻成立于2022年，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立战略合作关系。公司现有管线在同类竞品中处于领先位置，其靶点具有明确的基因组学及生物学证据支持，使用Arrowhead已经验证的递送及化学修饰技术平台。公司采用中美协同的临床开发及注册策略，有助于加速产品上市。 目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢领域的小核酸(siRNA)药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。 2024年4月，其在研1类新药VSA006注射液在温州医科大学附属第一医院顺利完成II期临床试验首例患者给药。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验（CTR20233245），旨在中国成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中评价VSA006的有效性和安全性。 13、海昶生物    浙江海昶生物医药技术有限公司位于杭州医药港，是一家以创新技术驱动，全球业务布局的国家高新技术企业。公司紧紧围绕“分享、进取、求真、务实”的核心价值观，以纳米递送技术开发和产业化为核心，专注于小核酸药物、mRNA疫苗等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。目前，公司有四个小核酸在研项目，产品管线覆盖抗肿瘤、镇痛和抗感染领域。 HC0201是由海昶生物研发的靶向AKT-1的不含递送系统的ASO药物，用于治疗原发性肾癌（RCC），目前进入临床II期试验阶段。2024年4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准。此前，该药物已于2024年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的II期临床试验默许，显示出其在国际舞台上的竞争力与潜力。 研发管线 14、腾盛博药    腾盛博药专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病，正在推进涵盖多种独特候选药物的产品管线，并通过领先的项目开发针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案，和针对产后抑郁症（PPD）以及重度抑郁症（MDD）的首创治疗方案。 2024年5月，腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。BRII-835（elebsiran）是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，具有对HBV和HDV直接抗病毒活性和诱导有效免疫应答的潜力。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology, Inc.（“Vir”）获得了在大中华地区开发和商业化BRII-835（elebsiran）的专有权。 除了腾盛博药目前进行的多个临床项目外，其合作伙伴Vir也将在今年下半年获得多个临床试验的数据，特别是BRII-835联合BRII-877，加或不加PEG-IFNα 的三联疗法给药48周治疗结束时的数据结果。 15、浩博医药   浩博医药（AusperBio）成立于2019年8月，是一家在中国和美国同步运作的临床阶段的创新药研发公司，致力于研发First-in-class和Best-in-class自主创新的靶向递送小核酸药物。浩博医药拥有自主知识产权的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台，关注于HBV慢性乙肝功能性治愈和针对肝脏疾病高效靶向治疗，并正在扩展对肝脏以外新靶点的巨大潜力。 目前，浩博医药的三大创新管线乙肝治愈小核酸药物平台、乙肝治疗性疫苗平台、合作开发的鼻喷抗体平台都已经进入了临床试验申报阶段。靶向所有乙肝病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法AHB-137已于去年在中美新三地获批临床，并完成了Ⅰ期临床试验首次人体给药。 总结 随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。 参考资料： [1]各公司官网 [2]公开资料 [3]弗若斯特沙利文报告 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿 ，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 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为深入贯彻与实施《药品管理法》、《药品注册管理办法》和GMP、GLP等相关法规规范，切实有效地帮助药品研发企业单位建立药品研发质量管理体系，解决在建立研发质量体系和研发质量管理日常运行中碰到的问题与困惑，解决药品研发过程中遇到的数据可靠性管控实际问题，做好药品研制与注册生产现场核查准备工作。 药视网特邀请6位具有多年一线工作经验的讲师联合策划本次《药品研发质量管理体系建立与提升训练营》，帮助企业提高药品研发质量管理水平和研发成功率，更进一步的提升从业者实施管理能力。 您将获得： 1、系统的课程安排2、完整的答疑问题清单3、包含具体培训效果的培训证书 往 期 提 问 Previous Questions 1、研发文件，必须有《质量手册》么？ 2、"研发初创团队，质量部门仅仅一人，起草了若干份质量管理的文件。请问，文件的“起草人”、“审核人”，两栏，都分别如何填写？质量部一人，可以分填在“起草人”“审核人”两格中么？" 3、小试研究过程出现偏差如何说明，还是简单的标注说明就可以，如果是仪器的原因，复检合格即可，是不是？然后中试阶段是不是与小试相同 4、如何把质量管理文件有效的落实到研发第一线的人员，而不仅仅是起草文件无法有效落实，做到事前管理 5、老师们，QA管控研发部分体系如内部培训要求，可否在研发设置研发QA单独管理，如果单独管理，与公司QA部门是互不干涉吗？两种QA受谁管理呢 6、老师讲到“基于风险的原则，对于不同阶段的问题管控措施不同”，能否简单的举个例子，便于更好的理解和运用，谢谢 7、研发生产的是数据，又需要根据研发的阶段按照风险管理的原则对研发活动进行管理。新药原料药项目，合成部门设备多数是瓶瓶罐罐没有计算机化系统的。原始记录本、物料称量条是否能满足整个Ⅰ期临床前的实验室阶段？ 8、老师，研发过程毫无疑问是一个知识创造的过程，如何作好知识管理，提高知识创造、收集、分析、分享、保护和利用的效率？ 9、老师可以列举一下研发不同阶段关于分析方法确认/验证等质量研究相关的不同要求吗？ 10、王老师您好！听您讲解受益匪浅，谢谢！我有一个问题，如何将研发质量管理跳出项目管理和项目开发的范畴，请举例说明其间的联系和分工。 11、对于外包给CRO公司的项目，何时开始介入研发质量管理？此类项目的风险管理应关注哪些方面？ 12、由于公司内部门分工比较细，经常会发生纯化部门纯化的不好，不值得继续开发检测方法，却非要我们去换仪器换色谱柱换流动相去给他们开发方法，请问我们检测部门该怎么反驳？ 13、中试生产，试生产时需要遵循临床药品质量管理规范吗 14、在研发阶段，分析方法的成熟程度低，所以需要给检验人员更多的权限（例如需要摸索参数，所以需要分配参数设置的权限），这种情况下，处于不同研发阶段的项目使用同一台检验设备（例如HPLC）时风险如何控制？ 15、老师，能否以偏差为例，讲解研发不同阶段GMP-Like的处理措施的度？ 16、OOE与AD有什么区别？ 17、老师您好，请问QA在整个研发项目管理中能发挥什么作用？ 18、研发公司是否需要建立自己的试剂耗材标准，质量部进行放行，若直接以供应商提供的COA标准和结果进行出入库是否合规。 19、研发公司是否需要对关键的供应商进行审计呢，比如生产用细胞株构建的平台使用的一系列物料，需要对提供的供应商进行相应的审计呢 20、生物医药研发公司，检测设备以及部分研发设备（例如：单克隆成像仪）进行验证后需要持续进行再验证吗 21、研发的质量管理是否需按照GMP生产的质量管理标准来执行？ 22、研发型机构，质量体系文件，具体应该怎么分阶段建立呢？是否有参考清单供分享？ 23、老师，关于风险管理有个问题，在研发阶段针对生产过程及检验方面是否需进行风险点的识别和风险评估，在上生产前，是否需要对风险评估进行交接？风险评估是否应包含针对基于研发过程中的结论，提供对未来生产过程中的一些建议或提示。 24、研发阶段组织机构设置很多情况下是摸着石头过河，企业的扩张也是慢慢扩张的，人少事多且不断扩张的背景下组织机构如何设置？老师是否有成型的组织机构模块可以共享？ 25、工作专门化后，如何更好的让各环节人员对于总体目标有清晰的认识 26、如何矩阵化设计组织机构？能否举一些例子 27、老师，我在打卡考试的时候看到一道题说的是我们在研发阶段过程中一定要遵守法规，我觉得这个是没问题，我们虽然需要在不同的阶段去根据研发需求去调整体系，从而保证研发进度，但这肯定是以研发所在阶段需遵守的法规为前提的，我想听听老师和各位同学的理解~ 28、企业在药物研发和开发初期阶段，如缺乏完善的组织机构和人员配备相对也短缺。请教老师，在这种情况下如何才能更好的做好药物的研发质量管理管控。能否挑几个重要的点讲解一下。 29、"1、对于研发型MAH企业，委托CRO进行产品开发，临床产品由CMO公司进行生产： （1）研发体系在何时建立，或者三期前可以不建立吗？ （2）对于此类情况，研发企业需做哪些管控？ （3）由CRO公司进行产品开发和临床样品的生产，产品开发完成后，需按照技术转移的要求向生产进行转移吗？" 30、研发组织架构中，对于注册工作，准备委外，是不是企业内部就不用建立注册部门了。注册的工作，就放在质量部下某注册专员，就可以了？ 31、对于矩阵型的机构，是否有必要在制剂组、合成组、制剂组单独设置质量管理人员，进行多个项目的横向质量管理 32、请问老师，临床前研究后期发现样品稳定性比较差，需要重新调整制剂配方，那么前面的一些研究全部都需要重新开始吗？ 33、请问老师，研发质量管理体系的基本要求中，风险管理和知识管理能说一下吗？可以举几个例子吗 34、如果公司同时存在研发质量管理体系和生产质量管理体系，如何把控GMP六大系统中剩余五个系统的尺度，从而合理的建设研发质量体系？ 35、请问王老师：研发质量管理体系组建初期需要配备哪些岗位人员？质量管理人员与、项目管理人员、研发技术人员的人数配比大约是多少？ 36、老师，可以介绍一下研发阶段风险管理工具吗？ 37、老师，您好，想问一下研发质量管理体系和研发QA的建立是必须依托于GMP下的质量管理体系吗？可否独立建立和管理？ 38、做原料药研发设计和药物研发设计完全一样吗？体系文件的内容有哪些？ 39、GMP产品研发阶段比如细胞单克隆筛选阶段的数据记录有什么具体要求 40、研发质量管理按照GMP管理，针对文件体系应该如何把握，例如SOP，操作类SOP是否需要有，检验方法类SOP是否需要有？ 41、研发质量管理体系跟生产有很大不同，生产就是对产品的评价，研发阶段则给出很多对于工艺或者处方的意见，项目组对质量很依赖，尤其是有经验的质量主管、经验不足的项目负责人，怎么办？ 42、老师你好，我想问一下，我们是不是可以在研发部里边下设注册和质量小组，这样是不是会协调会更好~ 43、GMP六大系统中物流系统具体是哪些方面？成品运输？是否包含物料？ 44、研发初期的数据管理与GMP体系的数据管理有什么不同？ 45、临床前的中试生产产品，IND申报做的稳定性检测需要按照GMP管理吗 46、30个研发人员的研发机构，研发早期和中试时建议分别配几个研发QA人员？中试时一般需要配备哪几种研发QA 47、小规模药物研发企业，建立研发质量管理体系初期，对人员配置有怎样的要求。一般至少需配备多少人员，分别是怎样规划的。 48、1、采购部是否需要纳入研发组织 49、2、对于既有MAH又有研发的企业，是否可以只设立一个质量部，分开管理？ 50、研发实验室可以分享一下如何进行人员管理的实例吗，或者分享一下关于研发实验室5S管理案例。 51、目前关于培训存在项目进度要求较紧及培训要系统的问题，如何平衡开展系统的培训及保障快速的研发节奏的矛盾 52、试验方案或者验证方案（例如仪器性能确认），全过程只需要1-3人操作及复核就能完成。其中1人是起草者，其他人员在方案起草时审核并在审核者处签字。那么还有必要再进行培训吗？ 53、请问，有个别员工总喜欢找借口，缺乏类推能力，请问该怎么管理？ 54、请问一般情况下培训频率是间隔多久培训一次？研发人员的试验很忙，怎样协调研发人员试验进度与培训之间关系？ 55、研发QA工作不好量化，所以绩效管理依据的角度不好找，老师有没有推荐的点，让QA逃脱项目干好了是项目组的功劳，干不好是QA没管好的“背锅”怪圈 56、对于研发人员的培训，如果是岗位培训，可以理解要理论跟实操；但是像科普类的例如法规培训，必须要考试评分吗 57、请教老师法规对企业质量负责人有怎样的要求？是否有相关的资质认证培训上岗？ 58、研发人员一般都是具有相关经验的实验人员，对于岗前培训，在研发质量管理体系中，可否对技术类的培训，实施非实操类培训？ 59、各位老师好，我想问一下，我们在研发过程中的培训是跟研发进度匹配的，但是在关于新员工培训的角度一直不好把握，我们领导要求在对新员工培训的时候积极贯彻项目保密，此次培训中王老师也说了研发人员本身的风险确实是我们需要考虑的事情，但是在项目研发进度中，其实某些项目是需要综合考量进度及保密的风险的，只培训基础知识会不会对项目的研发进度有影响，那么在新员工入职开始到转正之后的培训，应该怎么去把握风险呢？ 60、研发QA的绩效考核，推荐如何做呢 61、研发人员培训也需要按照GMP体系要求培训嘛？ 62、从审计角度看，研发培训记录及培训档案，从哪个阶段需要？是不是中期开始即可？ 63、针对人员培训，会进行岗前培训和仪器、方法类、法规类培训，但在过程中发现培训通过考试，但只是基础的内容，但后续人员在应用过程中，发现会有很多遗忘的内容，有没有建议的再培训周期，确实时间有限，不知道如何把握 64、一般每月或每季度的考核应该是跟公司或团队目标挂钩、跟反应日常工作的、可衡量的目标。但像PAKS模型，如何变为可量化、可考核的指标呢？能举个具体的实例吗？ 65、研发项目人员都很忙，都知道培训重要但是没有时间开展，想问问大家的经验，对ICH或者CDE指南、GXP等，都是怎么开展培训和共同学习的？ 66、关于培训的评价，是否建立长期性的效果评价？如何平衡进阶培训前的效果参差不齐的状况，不至于变成填鸭式培训？ 67、研发阶段的培训和考核记录与GMP阶段的要求是一样的吗？ 68、z 69、研发中合成部化合物前期筛选人员，需要纳入体系进行管理吗？ 70、王老师好！我注意到你多次提到制度要来源于大家的共识，彼此形成的契约、习惯，避免“两张皮”的发生。我的问题是，共识、契约、习惯肯定要符合法规规范要求，如果成员中大家对法规规范认识存在很大差距，或者大家在规范与研发效率之间的平衡认识不同，如何尽快达成共识？ 71、人员培训，如签到表，是否需要受控？ 72、文件的4个等级、3个脉络、3个主要类别，是分别从哪些维度来看待的？我应该以哪个为准？ 73、王老师好！我们知道，研发过程中变更是很频繁的，根据你个人经验，研发技术文件是采用通用格式（如检验记录）好还是特殊格式好（如某产品有关物质检验方法）？ 74、我们公司有专门的EHS部门，二级生物安全的管理规定是纳在EHS还是GMP的体系中？ 75、请问王老师，对于研发开放阶段的质量管理的要点是什么？研发QA是否需要对该阶段所有记录进行审核？ 76、试验室研究阶段（研发早期），1、仪器权限是否2级权限(系统管理员、实验人员)即可？其中系统管理员分配权限，实验人员除分配权限和删除以外的其他大部分权限（研究范围所需的）。2、这种情况，软件系统管理员是否可以给研发QA?IT不懂仪器软件 77、关于建立试验的标准SOP及制剂处方筛选的SOP的问题，因不同申报阶段试验操作基本大部分都是固定的，相同剂型的处方开发思路都是固定的，是否可以以文件形式把这些趋同的内容给固定下来，形成SOP，让研发人员按流程操作即可。这样会规范性提高，但这样会不会提高效率，会不会扼杀研发人员的创造性，不知实际是否有这种案例 78、请问如果启用只有高中学历的人，简单培训后做一些简单的样品分发及分发记录相关的工作，这样符合临床前研究的机构与人员规范吗？会不会被质疑。 79、对于实验室开放阶段的记录，关于记录的设计，填写，数据审核，归档几个阶段，如果重点放在数据审核阶段是否过度浪费时间，因为全流程数据量很大，涉及人员较多。如果不全面审核，又无法保证数据的准确性。或者有没有更好的数据审核方法？再或者重点应该是哪个方面？ 80、研发阶段的记录管理，是否必须执行收发平衡（难点在于没有文件管理系统时执行收发平衡的工作量大）？ 81、请问：IND申报临床试验的时候，会进行研制现场审核么？或者说，研制现场审核，具体指的是哪个申报阶段（IND或者NDA?） 82、老师你好，想咨询一下关于新药研发的指导原则有哪些，包括整个研发过程中指导我们新药研发的的法规、原则等，谢谢老师 83、完成的研发质量管理体系是包含上市前的所有阶段，如果公司将IND锁定前划为研发质量管理体系，IND批生产以及以后的临床批次生产、商业化生产划分按照GMP体系，是否合理？如果合理，那么剩下的锁定前的研发质量管理体系应如何建立，更符合需求？ 84、老师！还有个很重要的问题，也是我研发部门的现状：文件SOP和SMP能不各自编码吗，可以合在一起编码的吗？例如R&D SMP-QA001顺着后面一个是R&D SOP-QA002后面又变成SMP**003，这是可以的吗 有没有什么措施可以改进？ 85、药物研发质量管理体系文件中的四级文件-实验记录需要进行编码管理吗？外来文件需要统一进行编码管理吗 ？ 86、在讲到网格式的研发质量管理体系中，有研发室、分析室、注册室、物料、设备设施的非常规事件管理、审计管理、回顾管理、风险管理、资源管理，从研发室到设备设施的五个方面各管理的差异是什么？可以横向地细说吗，例如非常规事件管理的研发室到设备设施的五个方面差异有哪些，即使会变化可以举例子方便加深理解吗 87、老师，文件管理体系中讲到的质量管理体系、管理职责、资源管理、产品实现、测量分析和改进五个方面有点文件化，能分别举几个例子吗 88、生产QA部门的受控文件标识和研发的受控文件标识可以自个单独管理但标识一致吗，有没有生产QA部门能做但研发QA不能在研发做的事情？ 89、目前使用未签批生效的文件记录进行是否符合研发管理系要求？ 90、人员的培训需要有文件记录吗 需要符合哪些要求规范 91、研发部通常有多个项目处于不同的开发阶段，请问各位老师有好的文件编码规则介绍吗？目的是一眼就可看出是什么文件，哪个项目的文件 92、王老师好！我们知道GMP的主要目标是三防，防止污染、防止混淆、防止人为差错，你认为在研发和生产的阶段，这三防的具体目标会有哪些不同？如药理毒理阶段的三防和商业化生产阶段的三防。 93、审计管理和非常规事件管理，具体指什么？可否距离 94、最近打算搭建生物药研发质量管理体系，老师有没有相对合适的文件目录分享一下呢？ 95、研发现场的计量器具、设备每年需要计量校准么？计量校准是需要有资质的第三方机构来进行还是自己内部进行也可以 ？ 96、"1、研发试验室所用仪器设备，需要所有均建立SOP吗？若仅将质量研究所用关键/大型仪器设备写SOP可以嘛？比如，冰箱、离心机、二氧化碳培养箱这种简单的，就不写SOP，将来研制现场核查审计会开缺陷嘛？ 2、研发试验室所用仪器设备，一般哪些要写使用记录（或仪器日志）？判断标准是什么？ " 97、3、中试车间（临床样品）所用仪器设备，全部均要有操作、维护、清洁的SOP吗？仪器日志需要全部覆盖吗？ 98、老师能否举两个具体案例讲解一下，如何对委托第三方CRO公司开展的药理和临床研究进行管理？ 99、QC部门如果涉及新产品方法开发，前期样品制剂筛选的检测，是否可以放宽QC管理标准？ 100、研发的检测记录是否需要写的很详细（一步一个操作都要记录）？记录是否向QC要求一样受控？ 101、研发记录总是受到有效数字的争议，当一份记录里面没有标准规定的有效数字时，例如记录里用移液枪的取用量有人直接写5ml有人精确到小数点5.0ml，此时应该如何判定正确的书写，请问有相关的法规可学习吗？ 102、请问老师，研发初步建立记录发放、归档体系，台账可以只使用电子档吗？有没有强制要求研发必须使用纸质台账记录发放和归档呢？ 103、当研发有流水号受控的时候，流水号发放错误但已经生成了记录，是否可以划掉签名重新盖流水号，需要在哪说明原因？还有一种情况发了1号跟2号，可实验室A不需要1号这份记录，所以收回，但2号已经在实验室B使用了，此时1号是否作废不能使用了？ 104、请问产成开发阶段的剂型开发相关的分析检测操作规程，可以简化吗？ 105、除了建立GLP委外的sop，再进行GLP审计，形成审计报告，即可？ 106、老师，研发文件管理中说到强化过程驱动，摒弃文件驱动，这个可以展开再介绍一下吗，我理解的意思是用过程中环节卡扣指导文件的编写，这样人员到了这个过程的某个节点就去进行了文件的执行？是这个意思吗？ 107、"1、研发阶段使用限制编辑的WORD、EXCEL做偏差、变更类的记录，如何实现受控？ " 108、2、研发阶段使用文档云共享文件来替代纸质分发，是否合规？ 109、研发的文件如SOP原件一定要盖[受控]章或[研发]章等盖章管理吗，另外为防止原件丢失可否单独备一本研发文件复印件盖[复印]章供操作人员使用？ 110、老师，研发中心部分记录可以直接用QC的吗？例如［试药开瓶及使用记录］［紫外分光光度计使用记录］［温湿度记录］等，仪器和实验室都是研发的，记录是通用QC的可以吗？有没有规定研发部门绝对不能使用QC记录的？ 111、请问研发文件有没有规定几年复审一次？复审的时间可以提前或延后多久都可以吗？例如4月中旬到了文件复审日期，可以提前到1月初或者延后到12月份再复审吗？ 112、老师你好，想咨询一下记录的分类，有些分的不是很清楚~ 113、如果文件系统在临床前研究未设置文件编号，以方便工艺的改进而随时修改文件，直至临床开始进行文件编号，对于此种情况风险点是哪些？ 114、申报时 电子类文件如何判定是否有修改痕迹 115、研发新买进设备，设备相关的SOP还没起草生效，可以投入使用吗，仪器未验证的情况下产生的数据可以作为前期科研数据吗 116、研发企业需要用偏差来进行质量改进调查吗，还是可以通过其他措施来提升质量管控 117、IND申报需要中试生产几批的数据 118、请问老师，研发的数据完整性跟生产/QC的数据完整性有何区别？ 119、老师能否展开讲讲清洁验证风险评估包括哪些方面？怎么开展？谢谢！ 120、您好，请问，方法验证和再验证之间是通过升级验证方案的方式进行的吗，还是以偏差的形式进行。比如我们的方案定好了，做的过程中发现了一些不合适，请问可以升级方案吗？ 121、老师，从您的讲课，研发分为2个阶段管理，类GMP（临床I期及之前）和GMP（临床II期、III期、申报生产和上市），不知道我理解的对不对 122、一直没有很好的理解验证和确认的差异，老师是否可以讲解下验证和确认的差异，什么时候该做验证，什么时候该做确认。 123、商业化生产可能存在共线生产情况。共线品种是新转移过来品种允许残留限度的一个决定性因素，生产线所具有的清洁装置是能够采用方法的另一个限制因素，这都可能对清洁方法进行二次开发。我的问题是，这种情况下，转移双方该如何配合完成清洁方法开发和验证工作？ 124、关于研发临床生产，药品工艺生产用物料管理严格按照GMP，但研发检测组用物料管理很宽松，这样的方式风险大吗？ 125、细胞药物也存在关键原材料被国外垄断的一些情况，国内尚无GMP级别的原材料做备选，如何降低关联审评的风险？ 126、老师，本节课分享的清洁各个阶段需要关注的方面中，在技术转移阶段有方法转移风险分析，这个主要是指什么，另外，在技术转移阶段已经进行了方法转移，在验证阶段，再一次提到 方法验证报告，这个图不是很理解，希望老师再详细解释一下。 127、老师你好，我在一些资料里看到对中试生产之前的准备工作，其中有一条是需要建立物料的放行体系，这个应该怎么去建立，我们一直在强调中试生产的物料平衡，这个物料平衡是不是必须要有物料放行体系的支撑？ 128、mRNA疫苗制备中的关键物料牛痘病毒加帽酶是美国垄断吗？国内如何使用？ 129、如何确定急毒研究的药物用量，原则上急毒用量要比临床用量高多少？ 130、王老师好！请简单介绍一下小分子化学药物研发的不同阶段，对原料药的规范要求？本人理解ICH Q7 第19章节 用于临床研究的原料药可以算作临床阶段原料药要求之一，这个临床仅指2期、3期还是包括1期在内？临床前阶段对原料药的要求呢？我好像在哪份资料中看到，如果是仿制药的药，哪怕改变用药途径，所有阶段的原料药均必须符合商业化GMP要求，是这样吗？ 131、“注册检验”以及在研发申报注册期间，进行的”重要检验和关键批次”，可否进行详细解读，谢谢。 132、我们知道，法规会经常修订，我们如何作才能确保研发质量管理体系能够做大与时俱进，能够及时反映法规规范的最新要求？如什么样的组织结构更有利于法规规范跟进？什么样的文件形式更有利于将最新法规规范、指导思想落实到工作中？ 133、”IND申报资料中的工艺”和”用于GLP试验的产品的生产工艺”，工艺的控制参数以及检测指标方法等等，必须一致么？ 134、老师讲到：I、II期临床试验用药需在符合GMP要求的车间生产，III期临床试验用药则应在通过GMP符合性检查的车间生产，想问一下出处？以及在实际药物研发过程中，如何操作？在制备III期临床试验用药之前，向省局申请GMP符合性检查吗？ 135、王老师好！个人认为文件谁使用谁起草，对解决“两张皮”问题很重要。根据你的经验，还有哪些职责分工上的措施有利于解决这个问题？ 136、生物药制剂所用的辅料：一般要求提供哪些文件给制剂方？ 137、请问老师：（1）制剂拟选用的一种国内还没有生产或进口的辅料，需要走什么程序才能合规使用该辅料？（2）企业自制的杂质对照品，怎么来确定杂质对照品的有效期呢？ 138、（2）企业自制的杂质对照品，怎么来确定杂质对照品的有效期呢？ 139、请问，研发质量管理的物料，是不是重点讲的是与生产相关的物料，检测部门用到的相关物件需要严格控制吗？ 140、从风险的角度出发，哪些采购的物料有需要选择两家以上的物料供应商进行评估？如果采购的原料只有独家供应应该怎么办，怎样做好风险控制？ 141、老师你好，我们是研发公司，并没有完整的物料的检测及放行记录，我们都是让供应商提供相关资质，并且公司内部各项目组物料采购都是归项目组内，这种情况下，我们对物料管控的关键点应该在什么点上，谢谢老师 142、工艺开发和临床一期产品委托CDMO企业进行的，临床二期准备转移回自己的生产基地进行生产，但自己生产基地的物料检验条件不像CDMO企业那么全，请问是否可以重新评估物料的放行检验项目（IND申报时报的CDMO企业的物料检验项目）？ 143、细胞治疗类产品原辅料、包装材料如已有药品批准上市证明文件或医疗器械许可证，如何做这类原辅包材的检验？企业可以自己定义吗？或有什么好的建议？谢谢 144、老师，课件提到企业应当对每家物料供应商建立质量档案，这个应该不是研发的工作对吗，是不是属于生产后面的环节？ 145、"老师，有两个问题请教: 1.关于参比制剂:如果确实无法获得参比制剂，在申报时是否能被接受。 2.关于对照品:因为一些杂质对照品价格比较昂贵，研发方在进行方法验证时也研究了溶液有效期，在方法转移时，接收方新配制溶液，溶液有效期依据研发方已研究的效期。因研发方还在不断研长效期，接收方配制的溶液有效期能否不断根据最新的效期，去延长使用呢。" 146、对于临床前研究用物料，对于自身没有标注保质期的物料，是否有效期限制？使用期间穿插使用购置日期靠前的物料，未按照先进先出的原则使用，临床前研究使用是否合规？ 147、请问物料的运输过程怎么监控和确认，比如对运输温度有要求的物料（低温等） 148、GMP产品（非药品）研发阶段物料和辅料的使用要求需要符合什么要求 149、研发用物料与生产用物料（临床样品）能共用仓库吗？工艺开发用的物料是否需要放行管理？ 150、研发阶段物料质量标准如何制定？ 151、"研制和生产过程中，对原辅包的进厂检验，检验项目和标准，如果不能以COA为验收标准，那么，如何制订？ 例如，细胞因子类试剂，该如何检测？" 152、首先前提是法规和文件对该区域的环境没有监控频率要求，当环境监测用的培养基过期了，是否可以用在研发前期阶段部分区域监控，起到一个辅助作用排除环境因素的干扰。 153、药物研发的一个重要任务是寻找物料质量属性同药物关键质量属性之间的关联性，我的问题是，渐进式的供应商管理在这方面如何发挥作用？ 154、"细胞类药物研发过程中的培养基、各类细胞因子： 1.采购于国外，如何进行生产上的管控？ 2.品牌固定只对国内的中间商进行管控，可否？ 3.如何设定以上物料检验标准？可否以对方COA为准吗？" 155、光稳定性试验中总照度与紫外光能量两个条件应该是同时满足吧？ 156、"①TZ检测具体指什么？ ②如果制剂在稳定性存储过程中发现其他的新的降解产物该如何处理，比如此物质的量超过报告限但是低于鉴定限？是不是在记录中报告就可以了？" 157、什么情况下需要做热稳定性研究？热稳定性研究和加速稳定性研究有什么区别？ 158、请问加速和长期不是同时间开始的吗，是等加速结果出来后才做的长期吗？ 159、请问老师，原料药中间体的有效期怎么确定？ 160、细胞药物稳定性试验与其他药物稳定性试验有什么区别？细胞是具有活性的，如何判断临界点指标？ 161、如何使用产品的加速稳定性数据来初步确定产品的有效期。 162、稳定性试验箱3Q验证时，开门研究、恢复研究有推荐的标准吗？比如恢复温度超过多长时间就不可接受。 163、一类生物创新药制剂申报临床时，必须有3批6个月的稳定性研究数据嘛？ 164、"1. 关于稳定性试验考察，何时进行包装形式的确认，如果中试批次一般只是进行影响因素试验，工艺验证批时，采用拟包装形式，可能存在一定的风险，一般建议什么时候研究。 2. 对于制剂产品，因为涉及到两次灭菌，此时是否算为两个亚批，稳定性试验时，应如何进行稳定性试验研究，按随机取样，混合进行是否合适。 3. 对于半透性容器的样品，是否只是针对制剂产品，原料药使用药用低密度聚乙烯袋的包装形式，是否算半透性容器？什么样的容器算半透性容器，如果包材出厂时进行水蒸气透过量是否就算是半透性的包材？ 4. 老师讲到的半透性容器的加速实验条件时，说到加速试验是绝对的25%湿度？后面说到显著变化时在相对湿度25%时，失水量为5%，不太理解这个是绝对湿度还是相对湿度。" 165、老师，在讲到ICH指导原则过程五个步骤，EWG建立共识到六方达成共识，这个六方是指什么？ 166、对于中间产品为高浓度溶液，成品为低浓度溶液，临床前研究中主要针对中间产品进行稳定性考察，其结果是否可以反应成品的效期？ 167、老师您好！如果加速试验没有通过，中间条件通过了，在审评时，会影响产品的有效期吗？ 168、ICH指导原则，CDE指导原则和药典指导原则，当他们的规定不一致时，应优先采用哪个指导原则？ 169、非直接成药的GMP产品也需要按照ICHQ1A进行加速稳定性试验吗？ 170、GMP产品保存效期如何有效测定才是符合法规要求？可以用37度加速稳定性进行效期换算吗？另外GMP产品的稳定性研究多包括哪些内容：加速稳定性？冻融稳定性? 是否需要做实际温度储存效期的检测？运输稳定性需要做吗？ 171、研发的文件起草后生效，需要达到什么培训效果文件才能生效文件。生效文件是否要追溯到培训记录 172、老师你好，我想咨询一下超低温保存的药品的稳定性试验，我们的药品是保存在超低温（-80℃）环境下的，那么在设计稳定性试验的时候，比如加速，光柱或者其它破坏性试验，跟现有法规的一些不大一样，我们倾向于从实际出发，比如加速试验温度设置-40℃，这样是不是可以？ 173、"细胞治疗产品稳定性 1.稳定性研究包括哪些项目？ 2.稳定性计划该如何设计？ 3.细胞治疗产品的稳定性，具体可以参考哪些法规？" 174、原液稳定性考察时像宿主细胞残留这类项目需要进行稳定性考察吗？ 175、清洁验证在研发实验室也需要做吗？还是只是为了在车间验证的情况下做 176、清洁的标准如何制定 177、"老师，有两个问题： 1. 关于清洁验证的需要注意的几个方面讲到的，在技术转移阶段是进行了转移，在验证阶段，问什么还需要进行清洁的分析方法验证，没理解这个传递关系。 2. 在中试阶段可能还未完成清洁验证的检验方法验证，中试的清洁，是按照清洁效果确认吗，只是简单的目视检查或测pH值是否合适，不知道如何把握。" 178、清洁验证中残留物的标准如何获得 179、老师，清洁检验方法中什么情况下适用限度检查，什么情况适用定量检查？ 180、关于房间的清洁效期，是在效期内开始工作即可呢？还是必须在效期前完成工作？ 181、研究阶段在残留分析方法尚未建立的阶段，如何评价清洁方法的有效性？ 182、老师，我们的中间品生产用到很多质粒，我们的预设定是一套生产设备（纯化柱）对应一个质粒，因为质粒大小不一样，并且部分质粒的工艺是一样的，在这种情况下，我们是不是还是需要每一个质粒的生产都需要做对应的清洁验证。谢谢老师 183、针对生物制品，什么情况下需要考虑制定清洁验证计划？品种间的交叉影响还是外界引入的污染源 184、细胞药物大多数用的都是一次性器具、耗材，在研发阶段是否需要制定清洁验证计划？ 185、非一次性器具的洗涤，灭菌，是不是做三批次清洗、消毒灭菌验证，对灭菌结果进行无菌检测，就可以了？ 186、王老师：如何在药品的不同声明周期开展清洁工艺的关键工艺参数评估？ 187、临床1期，2期，3期临床药品都要放稳定性吗？稳定性是否放到临床结束？然后有没有那个问价规定？ 188、"我们在生物制品的研发中，用到很多试剂，来自于国际知名厂家，例如：sigma公司，但是，试剂的级别是科研级，请问，针对这种情况，该如何解决： 1.更换为药用级？已经完成辅料申报的， 2.找到符合法定标准的， 除了以上1和2之外的试剂，如果必须使用，应进行什么检测呢？或者，该试剂应满足什么条件呢？在IND申报时，可能会有哪些要求呢？" 189、在产品制剂研发阶段，关于筛选制剂问题，我们可以通常用哪些检测项作为考察依据？ 190、请问检测放行标准的COA报告，必须与放行标准的小数点位数保持一致吗？ 191、细胞治疗产品的工艺验证批次如何确定？如何设计该产品的工艺参数范围？ 192、王老师好！工艺验证批次如何确定啊？ 193、研发部门遇到仪器上的数据需要转录到EXCEL表格时，是否也应当对表格进行验证，是跟QC一模一样的验证方式吗。之前没有经过表格验证的研发稳定性数据已经在用了，要采取什么措施补充呢？ 194、研发部门组建GMP实验室，对于网络版仪器怎样管控，GMP要求检测人员不能建立仪器方法和处理方法，研发阶段需要建立仪器方法和处理方法用于方法摸索。 195、研发类仪器，哪些需要进行内部确认，哪些没有必要做内部确认。内部确认是否有参考的依据，按照国家检定规程还是其他规程要求，需要做的确认项目怎么判断。 196、网络版液相仪器，控制电脑（均已经完成计算机验证）调整，（如01号控制器连接Y1仪器，02号控制器连接Y2仪器，调整为01号控制器连接Y2仪器，02号控制器连接Y1仪器），这样的调整不需要再进行计算机验证，仅需要进行变更记录即可？ 197、实验室内的仪器移动（由一个实验台转移至另一个实验台），需要做验证吗，是否让第三方进行一次计量就可以。 198、老师，麻烦详细讲一下在什么情况下实验室仪器需要做3Q验证？新购入的仪器需做，由A厂区搬至B厂区要做吗？同一实验室内由A室搬至B室呢？ 199、渗透压仪器是不是只计量就好了，还需要验证吗？ 200、针对研发部门使用的实验设备，生产设备，在做仪器确认的时候是可以做到IQ和OQ即可还是3Q都要做？ 201、老师好！仪器需要定期再确认吗？如果需要，再确认周期如何确定？ 202、称重时使用的电子天平是否可以用仪器自带的内部校准代替正常的校准程序？如果不能的话是缺少哪些标准吗？ 203、实验室新采购的仪器，厂家已做好3Q认证且未超期限，公司还需要第三方进行计量嘛？ 204、目前研发在用的检测仪器，并没有审计追踪功能，那么，申请IND或者NDA时，会成为缺陷项么？现在该采取哪些措施，弥补这个不足？ 205、"URS和DQ有何区别： 因为，URS是对设备参数的提出和确认； DQ也是对设备参数的确认： 请详细介绍一下两者的异同" 206、一般生产设备都会通过风险评估确定确认项目，检验仪器的确认项目是如何确定的？检验仪器的计算机化系统验证项目是如何制定的？ 207、老师，你好，我想问一下，在研发阶段，仪器验证和校验应该从什么时候开始比较合适 208、老师，在日常检验使用紫外-可见分光光度计时，是需要校准的，但研发人员3、5个月才使用一次，可以使用前再校准吗，还是规定每个月或哪个周期必须校准一次? 209、离心机，如果用于生物样品的离心，转速大小有要求的话，属于B类还是A类呢？ 210、洁净室压差测量使用的压差表，送计量局校准，计量局告知半年校准一次，出具的报告也显示校准有效期为半年，但是，我公司准备调整为一年一次，可否？ 211、摇床比如培养用的温控摇床也属于A类 不需要验证确认吗 212、"老师，有两个问题： 1. 关于A类仪器说到的离心机，是否是必须计量，是否是如果计量院能计量，就需要计量，另外，因为可能涉及到不同的使用转速，如果计量是否计量两个转速，期间的就都可以。 2. 关于烘箱，是否每一个使用温度均需计量，目前把握的是和出具数据直接相关的温度，均会计量，但是如果是过程中处理样品的一种手段，不直接影响结果，使用温度不计量，例如鉴别项，是否合适。" 213、请问下实验室的测量设备首次确认和再确认，看道老师的举的案例和紫外检定规程所校准的参数是一致的， 每年校准还必要再确认吗？参数都是一致的？ 214、比色皿配对校验应如何做？配对成功后需要定期确认吗？ 215、C类仪器，软件与硬件3Q，是否可以汇总至同一个确认方案中？！ 216、老师新买的B类仪器如：分析天平、PH计、滴定仪校准之后还必须要进行安装运行确认吗？ 217、用于快速测定中间产品水份的水份仪，需要每年做计量校准吗 218、吸光度测试方法是不是不需要验证，只需要分光光度计PQ结果就行？ 219、A、B、C类仪器的再确认需要如何进行？ 220、"1.水浴锅移动位置，还需要计量吗？ 2.分析仪器需要再验证吗？期间核查可以代替再验证吗？" 221、设备仪器校验到底由谁管理比较合适？ 222、老师，请问一下ABC类的仪器新增需要走变更流程吗？ 223、实验室仪器定期校验，一般哪些仪器可以内部校验，哪些委外校验？ 224、对分析不了解，请问红外和紫外的适用范围有什么不同？ 225、仪器安装的时候进行了3Q，第二年的时候，做完校准，还需要做验证嘛？ 226、高效液相更换哪些部件后需要重新验证？ 227、哪些检测仪器校准就可以了，哪些仪器必须做验证？ 228、老师，平时红外检查用的溴化钾有有效期吗，还是可以一直用的？ 229、从国外买的一些研究类的荧光显微镜类的仪器，这样的仪器怎么进行验证和校准？ 230、欧洲和美国的验证内容哪个更加好一点 231、实验室仪器的期间核查能代替它的再验证吗？ 232、老师，研发阶段的仪器按什么进行分类？有什么样的验证要求？ 233、老师一些A类设备可以按B类管理嘛？如果按B类管理了，他属于A类还是B类？ 234、老师，请问下咱们紫外，吸光度准确度确认，目前药典规定235/257/313/350nm四个波长下测定吸收系数，那么按照您课上讲的，应该扫指定波长的±1nm（如对235nm扫234~236nm），来确定特征吸收波长（假设235nm附近扫到234.5nm是最小值，即确定其为特征吸收波长么？），再以该特征吸收波长下的吸光度值计算E？这样看来像是选极值或者极差条件？检察官会不会质疑我们选数据呢？如果出现药典规定235nm下测得吸收系数合格，但确定的特征吸收波长下测得吸收系数不合格，应如何判定是否合格？另外，药典测定法规定是指定波长的±2nm测量吸光度，按您所说采用波长准确度的合格标准（±1nm)测量吸光度，会不会有冲突 235、紫外波长按照药典要求严格进行波长的验证，为什么老师说可以在附近进行选择？是否有选数据的嫌疑？ 236、一般实验室常用溶剂的吸光度值，在什么资料里能查阅 237、上面提到空气为空白（空白光路不置任何物质），那么需要放与测试样品一样的1cm石英皿吗 238、PH剂电导率属于A类？通风柜该如何分类？ 239、请问老师：B类仪器搬迁到异地的新厂区新实验室去，需要重新做IQ、OQ吗？ 240、老师，像冰箱培养箱类的应该是几类仪器呢？ 241、老师可以大概讲一下流式细胞仪如何做检定吗？ 242、实验室用的小的计量器具，比如量筒，确认要测几个点？ 243、实验室自己做期间核查时，用到的标准物，一般需要什么证书？哪些机构的标准物，在GMP检查中，不会被挑战？ 244、实验室仪器设备的确认和期间核查怎么区分？期间核查可以代替仪器设备的再确认吗？期间核查的项目，可以按JJG或JJF减少一些项目来进行吗？ 245、设备到货后，计量和验证的先后顺序？URS→采购→验收→起草SOP→计量→验证→使用？？这样的顺序有问题吗？ 246、哪些类别的设备购买的时候需要写URS? 247、老师新买的B类仪器如：分析天平、PH计、滴定仪校准之后还必须要进行安装运行确认吗？ 248、老师，咨询一下，设备的3Q认证，需要多久做一次，我们现在一般都是做完3Q认证之后，每年找计量局检定一次，但是有说3Q认证需要定期做，所以希望老师给解答一下~ 249、您好，对于生物大分子色谱柱该怎么测柱效呢？ 250、液相仪器请第三方按照国家计量检定规程进行计量，一般时限为2年。我们自己在仪器使用1年后进行仪器再确认，出具再确认报告，是否可以作为仪器状态良好的依据？是否符合GMP要求？ 251、C类设备，像流式分析仪等，厂家IOQ确认并未包含软件验证内容，对于该部分内容是放到PQ里确认合适还是整合到计算机化系统验证中确认合适？ 252、老师，在色谱法中通常通过信噪比来确认检测限和定量限，请问在光谱法中（比如紫外看见分光光度计法）怎么来做检测限和定量限呢？ 253、研发机构，仪器到了后，仪器厂家工程师做了IQ、OQ、PQ，但是3Q结束很久后，才设置仪器权限（即3Q未包含仪器权限的确认）。若后面进行IND申报，还需要重新进行3Q嘛？ 254、4Q验证都是设备到之后自己验证吗 255、在AKTApure紫外色谱检测中，样品完成后基线无法归零，漂移较大，关于基线漂移的原因大概有哪些？怎样处理基线漂移的图谱呢？ 256、"在研发阶段，准备申报IND的研发阶段，研发过程中，会使用到纯化水，主要用于洁净服和非一次性器具的清洗、洁净区的清洁。 请问： 1.对纯化水的日常控制质量指标，我们选取电导率这一个指标进行控制是否可行？ 2.对水系统性能验证，有必要必须进行三阶段验证么？ 3.验证过程中，纯化水的质量指标，必须根据药典全检？还是可以只检测电导率一项？" 257、研发人员在做高效液相连续进样5次测重复性的时候，存在挑针现象，即操作人员主观地挑选好的数据做重复性，这种情况的数据是不成立的对吗，后续应该实施什么方式处理这次挑针数据 258、PQ通常是我们自己做对吗，可以理解为每次实验做的系统适应性其实就是在做PQ吗？ 259、在研发阶段，需要对色谱工作站进行确认吗？或者需要在哪个阶段完成工作站的确认？ 260、老师您好，在液相系统适用性中，讲到一般对照品溶液需连续进样5针，计算峰面积的RSD，含量一般都是这样做的，如果是有关物质的话，是否必须进对照品溶液连续5针？如果没有对照品溶液，是需要进系统适用性溶液或稀释对照溶液吗，有什么溶液需要进一下，确认一下重复性是吗？另外比如对映异构体这样的检验项目，是否需要进这5针的重复性？谢谢老师！ 261、对于一些XRD设备的性能确认需要自己完成，还是必须供应商完成？ 262、色谱工作站的检定，有检定规程吗？ 263、分析仪器验证分为4级，DQ怎么做？ 264、HPLC与GC日常校验周期按GB是两年，那生产企业是否可规定内部校验周期是1年，还是需要风险评估后确认校验周期？ 265、检测实验室的仪器设备能自校吗？ 266、液相色谱图中手动积分只需要分管上级领导签字就行，质量放行人不需要再确认了？ 267、紫外传感器光程如何确定？ 268、请问老师，噪声测试时环境的噪音还是仪器的噪音？是静态还是动态的噪音？如是仪器静态那实际操作时候是处于一个实验室动态的环境中 ，是否有干扰？！谢谢 269、仪器退役前是否必须需要做回顾验证？ 270、液相色谱仪首次确认后，周期再确认，PQ确认项目有哪些？！ 271、实验仪器安装位置改变是重新做IOQ还是可以做部分验证确认？ 272、稳定性试验箱及生化培养箱的开关门试验，首次进行确认后，还需要再确认吗？ 273、老师，有些分析方法在检测了供试液后，经常会有主峰的残留，对后续的0.1%或0.1%的对照溶液造成影响，这一般是系统问题，还是色谱柱问题？有好的解决方法吗？ 274、气相只专用一种色谱柱，需要做软件验证吗，另外气相的配件如氢气发生器更换需要重新做验证吗？ 275、如果标准有推荐的企业的气相液相色谱的厂家和型号，是否买其他企业色谱会不被认可或质疑 276、老师所讲的这些是需要药品生产企业QC人员完成吗？还是说可以委托具有资质的第三方计量单位完成即可， 277、气相和液相需要计算机化系统验证吗？ 278、公司的色谱数据工作站多久做一次验证确认？ 279、像断电恢复、权限管理、数据储存，只做首次吗 280、有了期间核查，是否还需要再验证 281、公司液相色谱定期校验后是否还需进行确认？ 282、对于液相色谱来说，PQ确认就是系统适用性的话，一般QC检验会规定检验多少批或者多少次后要出现进行系统适用性试验，这两种系统适用性有什么区别吗？ 283、气相液相的3Q由仪器公司进行，企业是不是只需要拿着仪器公司的报告就行，每年再进行校准？ 284、请问对高效液相仪器进行IQ，OQ可以由检测人员进行吗？ 285、这个设备仪器的温度探头需要怎么校准 286、柱效达不到只能跟换柱子吗？还有什么其他途径可以解决该问题吗？在检测的时候，部分产品检测6.7次，柱子分离度就达不到要求需要更换，损耗很大。 287、老师好，某化验室搬迁到新厂房，仪器是旧的搬来。要先检验在老车间生产的A产品，然后要检验新车间A变更工艺的A1产品。请问如果进行方法确认。谢谢。 288、仪器期间核查时，3Q的所有项目都必须做吗？ 289、气相的定量限有什么意义？外标法检测时，有了检测线还需要定量限吗？ 290、对于一个实验室小白，需要学哪些资料，能否提供一个资料目录清单。 291、老师，GC柱温箱测温度稳定性的探头有什么要求？ 292、第二章中老师讲到了基于风险评估的方法来建立高效的研发质量管理体系，请教老师此次讲的风险评估的一般是由那个部门或者哪些部门来实施呢。怎样才能做好风险评估，形式一般由哪些？ 293、"老师，您好。基于风险建立的研发质量体系部分还是不太明白。 我理解的步骤如下，请问对吗？ 1、确定需要进行管理的对象，如物料。 2、确定范围：研发期间的物料有哪些，进行分类。从而明确了需要管理的范围。 3、清晰原则：按照物料生命周期的各个阶段，从对产品质量、研发判断、真实性和可追溯性的影响来识别风险的高低。（但我还是不明白为什么叫清晰原则？） 4、明确做法：根据识别的风险制定相应的控制措施。" 294、老师你好，我想问一下，提交申报资料后是不是一定会有现场核查，按照现在的指导原则去看，现场核查是不是可以放到临床以后。 295、老师，您好。请您举例说明，在gmp-like阶段，变更和偏差如何缩小评估范围和调查范围？ 296、"注册现场审核或者GMP符合性检查，会不会检查到实验室工艺初步摸索的阶段？ 这个阶段，一是使用记录本进行记录，二是对应的试验方案，相较于中试的方案可能也不是很正规，以上状态，会不会被开不符合项？" 297、如何从记录本逐步转向纸质记录，可有关键节点？ 298、如果公司将研发质量管理体系狭义的定义为IND申报前的药学研究阶段，后面阶段按照GMP管理，那如何进行研发质量管理体系的建设及衔接？ 299、老师好！根据你的理解，研发质量管理主要是管理研发的质量还是研发药物的质量？亦或两者之间哪一个更重要？ 300、我们是从事化学原料药仿制药生产和研发的企业，设有独立的研发部门，根据你的经验，研发部门的QA是归研发部门经理领导合适呢还是归公司质量部领导合适？如果贵研发部门经理领导，我们计划在研发部门经理下设置工艺研究、质量研究、设备管理、物料管理和研发QA等，是否合适？ 301、老师，研发企业的质量负责人需要什么硬性的职业履历或者国家强制要求? 302、目前来说，申报的主体责任为申请人，那么对于委托第三方进行部分研究或检测的相关数据的完整性，作为申请人应该如何把控 303、老师提到，要进行电子数据的备份的定期抽查，因为原内容是在软件中存在的，再次导入软件后如何做风险管理？ 304、老师提到《广东省药品注册研发质量管理指南》，能分享一下吗 305、请教老师药物的分类界定要向那个部门申请分类界定，比如个性化新抗原相关的药物分类界定。 306、FDA近年出具的有关数据完整性方面的缺陷是不是变少了？ 307、委托第三方进行质粒的合成，一定要选择合规合成吗？常规合成，提供序列数据是否可以？ 308、研发定期审核文件时，是否需要跟QC一样写文件定期审核表（包括文件的必要性、符合性、关联性）？当文件需修订时，研发是否一定要写文件变更申请表，可否直接修订然后在修订历史体现？不写文件定期审核表和文件变更申请表会判研发文件管理不合规吗 309、研发需要新增文件，申请部门的文件编号是否必须写纸质的编号申请？文件管理员能否自己私下记录？这种情况研发要怎么管理呢？ 310、请问大分子药物的送检单是什么时候开始使用的，小试工艺确定前有必要用送检单吗？ 311、生产GLP试验样品的工艺，是否和申请IND的工艺一致？如果不一致中间某些工艺参数发生了变更，执行变更评估，可行吗？ 312、申报IND之前，进行的分析方法验证需要写验证方案和报告吗？《新药I期临床试验申请技术指南》要求进行关键项目分析方法必要的验证信息。 313、小试试验方案，需要QA审核吗？ 314、很多公司的实验记录本，都有“复核人”，请问是不是从临床样品的生产和检测开始，才需要复核人签字？之前的阶段，有法规要求嘛？ 315、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》：至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶段相适应的变更、偏差和研究试验失败等相关管理制度或标准操作规程。请问一般建议什么时候开始建立呢？正式中试还是临床模式许可拿到后? 316、研发机构，仪器日志需要像GMP那样按时间顺序包含使用、维护、校准、计量、维修等吗（在仪器设备中所发生的一切均登记，比如维护在维护记录中详细记录了维护内容，还会在仪器日志中登记“维护”）？如果使用登记在使用记录中，其他的记录如维护和校准登记在其他记录表中可以嘛？ 317、从20211220：《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》：研制现场未明确提出权限管理的要求（生产现场有）。请问一般要在哪个阶段开始要实行3级权限管理？ 318、老师，研发机构，研发QA可以做系统管理员（分配和管理账户）吗？IT不管软件。 319、原料药：委托外检单位进行杂质结构确认、工艺结构确认。CDE老师会延伸现场检查外检单位吗？ 320、工艺摸索过程和质量方法摸索过程需要具体怎么展现，展现到什么程度~ 321、请老师详细指导，关于QA人员规划问题。我们是生物药研发企业，公司计划一个项目12月报pre-ind申报。目前研发QA只有一个人 ，目前中试车间在建设中（预计8月验收），中试车间也归研发管。问题:从成本与合规综合来看，建议2022年增加几个QA人员？最迟几月份到岗更佳？分别分配哪些工作职责给他们。 322、请问如果质量标准制定时，比如蛋白浓度要求为20mg/ml（18-22mg/ml），但是实际中试两期放行CoA报告时出结果为20.0mg/ml（18.0-22.0mg/ml），这种算是偏差吗？需要全部重新签批CoA，并且写偏差调查报告吗？ 323、请问老师，1. 参比品鉴定可以和方法验证同时开始吗，参比品鉴定数据可以取自准确度的数据吗？2. 如果方法验证所用样品是参比品，那么浓度检测方法做准确度验证时，回收率岂不是会存在系统误差，比如样品的实际浓度为20mg/ml，参比品预检浓度为19mg/ml(在18-22mg/ml范围内)，按照此预检浓度做准确度验证，测定值为20mg/ml，那么回收率为20/19=105%，做好多次都是105附近波动。而不是100%附近波动。这种情况是允许的吗？ 324、研发阶段，哪些批次的产品所使用的的原辅料需要留样？ 325、细胞库传代稳定性一般是多少代，老师~ 326、《中国药典三部》中，关于细胞库管理，规定：“主细胞库和工作细胞库应该分别存放，每一个库应在生产设施内至少2个不同的地点或区域存放。”对于这句话该如何理解，如何执行？例如，对于原始种子库细胞和主细胞库细胞的存放，可否存放在本公司院内不同的两栋建筑中，还是必须异地（至少是不同的门牌号）存放？ 327、生产GLP试验样品的工艺，是否和申请IND的工艺一致？如果不一致，在此期间某些工艺参数发生了变更，执行变更评估，可行吗？ 328、要学工艺开发过程中检验用细胞库是否需要强制检定？ 329、细胞治疗产品仿制要求同普通小分子化合物相比有何不同？ 330、申报IND,会不会进行现场检查。 331、"申请IND的时候，需要进行工艺评估报告还是工艺验证报告？ 请问：1.工艺评估包括哪些方面的内容？ 2.如何进行工艺评估？ 3.工艺评估和工艺验证的区别是？" 332、请问QC部门的人员流行性感冒了，带了口罩做检测实验，一般不会污染吧，不会因为这个感冒劝阻他暂时不要进实验室吧，请问有这样的说法吗？ 333、总公司下面还有两个子公司，可以直接由总公司设质量部配备相关人员，建立研发质量体系覆盖到子公司，子公司不设质量部和相关人员。 334、新产品放大生产后，3批工艺验证前的物料必须是合格供应商吗？如果是，那是否稳定性试验必须完成才能转为合格供应商，那稳定性试验安排在哪里合适呢？ 335、第二个产品B引入第一个产品A生产线，需增加一个新设备，生产B产品时需要将原管道部分拆开连接新设备。如果生产A产品时，拆开的管道连接回原位置。A产品已过现场GMP符合性检查，B产品为试生产。这样的新增设备是否需要备案？ 336、老师，申购的研发物料中试生产结束后，仍有剩余（此时该物料已现场审计，3个月加速稳定性试验已完成，可以转为合格供应商吗？），如果可以转为合格供应商，剩余的物料是否可以用在工艺验证批（其中一批用于临床研究），还是销毁，重新从已确认的合格供应商进行采购？ 337、创新药项目管理至少需要制定哪些文件 338、老师，我们公司是集团下属的一个子公司，专门做研发这一块的，很多样品和杂质都是由另一个子公司转过来的，问一下在物料管理这一块，需要怎样管理？另一个公司转过来的样品需要有台账吗？需要有COA和赠送证明吗？ 339、中央研究院R&D中心，与单独的研发部门有什么区别，如何进行划分及界定？ 340、建立研发体系，如何平衡好技术、效率、成本及合规性4个方面？ 341、TQM原则的TQM是什么？Total quality management？ 342、同样的事项在生命周期不同阶段风险会相应变化，是否存在降低质量管理标准的可能 343、组织机构设计六要素中命令链和控制跨度该怎么理解？ 344、研发质量人员管理是从协助科研人员工作角度的话，那么生产的质量管理的角度是什么呢？有什么区别？ 345、研发质量管理体系文件的制定与商业化生产的体系文件，主要区别体现在哪部分，导致区别的关键因素是什么？ 346、研发QA的职责有哪些 347、临床前研究的GMP-like如何理解，是不是保证管理数据完整性就好了？ 348、研发过程一般分为哪几个阶段，可参考的法规有哪些 349、老师你好，药品研发的主要策略那里，各个阶段，相对于原研的落后时间，这里不考虑专利保护期吗？ 350、国内外药物研发各阶段质量管理标准具体有哪些？通过哪些途径过得这些资料？ 351、研发的QA到底要做什么？我们都是注册和研发要我们做什么我们就做什么，不是我们应该做什么而做什么，大家都是这样吗？ 352、研发QA团队建议多少人？ 353、研发策略的2.0和3.0怎么规避专利问题？不影响上市吗 354、老师你好，可以稍微说的清楚一些吗？那个举例多中心研发中心，举的例子是恒瑞吗？ 355、如何在组织设计中运用GLP以及GMP，并取得平衡点？ 356、生产上的质量管理和研发上的质量管理可以互相转换吗？假如所有的操作都要用质量体系文件来规定如何避免过于刚性的情况呢？研发中的偏差如何进行管理？必须进行验证的设备又有哪些呢？ 357、老师今天的课件中展示的矩阵式组织机构图中研发部下属只做研发，质量部下属只做质量控制，以我个人的理解，研发QA是质量部的人而非研发，可是目前很多做QA的人并没有足够的实验室经验更达不到管理研发人员的高度，就这一现象怎样解决呢？ 358、药品研发阶段需要以GMP要求作为管理标准吗 359、老师好，质量管理体系贯穿药品的整个生命周期，想问一下对于研发人员需要注意哪些，不同药品类型分别需要做哪些？谢谢！ 360、"1）药物研发是包括到产品获得上市批准吗？是不是批准后就是生产部分了？中间的商业化规模验证生产是不是就是研发和生产的交叉点？ 2）研发阶段的数据管理，不同阶段的管理（临床前→上市）尺度可以说下吗？" 361、老师，你好。生产质量管理体系，对起始物料生产前必须检测合格。那么在研发质量体系中，为什么会有中试前不检测起始物料，直接开展中试生产的情况。 362、研发质量管理体系，需要的文件体系很细节吗，还是有主要理论文件就可以？ 363、老师研发到哪个阶段就要严格按照GMP来管理呢 364、老师组织目标跟质量方针有什么区别？能具体举例说一下吗？ 365、研发属于GMP的管理范畴吗 366、变更管理一般包括哪些？管理评审如何来建立，关键点是什么？ 367、客户指哪些人？ 368、研发简单的培训是否需要考核，是不是只有培训签到表就行 369、"1）研发质量的培训记录如何体现？纸质版的还是电子版的？如何保证多场地同时培训时，培训签到的有效性？ 2）研发质量中培训效果的评价如何做到有效，可操作性，可记录？" 370、对药物研发人员的培训很可能会形式化，但如果设置重重考核又会增加时间成本，如何权衡这种关系 371、研发人员绩效考核，能否以项目各阶段完成的时间节点，为依据？ 372、质量培训一般是人力资源部组织还是质量部组织 373、为减少新员工入职岗前培训的反复性，以“录制培训视频”的方式进行新员工培训，是否能作为研发人员的培训方式？ 374、培训周期和每次的培训时间多久合适 375、目前企业的研发培训考核基本是形式化。如果采用真实的考试，考试结果有的组员成绩差，是否可以直接体现。如果把培训做的具体而又实用，能否具体举例。 376、针对培训效果不好的对策，有没有具体的事例可以讲一下？ 377、研发的培训师需要具备哪些资质？是否也需要岗前与针对性的培训？ 378、研发的偏差如何界定？如何处理？ 379、研发部的不同项目组制定的记录格式不一致是否需要进行整改？人员流动较大的时期如何保证全员参与研发质量管理的积极性呢？ 380、老师，你好。研发中试阶段，异常数据是否一定要遵循商业化生产数据OOS调查的模式，能否定义某些行为是可接受的偏离情况，不进行CAPA流程 381、关于研发阶段计算机系统管理的问题，色谱工作站的权限该如何划分 382、研发阶段起始物料管理是难点。物料管理文件我们平时关注点点是什么，在哪儿，多谢，多谢 383、原始记录和报告能否朝着无纸化方向发展 384、研发不建立单独的偏差和变更的文件，在策略性文件里规定偏差和变更最基本的记录要求，是否可以？ 385、针对培训效果不好的对策，该怎么解决呢？研发以项目为主，对于其他的都不怎么参与。 386、研发QA是否可以挂靠到研发副总下面进行管理？保证和研发其他部门是平行独立的，但是现在QA模块不大，不可能直接由老板管理，老板下述一个运营副总，一个研发副总，挂到研发副总下面是不是可以或者是否合适？ 387、药品生命周期不同阶段偏差和变更的松紧度有何差异 388、"1. 研发过程的图片怎么进行管理？ 2. 研究人员使用个人手机进行拍照的图片，如何进行界定和管理，以符合数据完整性的要求？" 389、研发质量管理是否必须要求有独立的“QA单元”？ 390、在药物研发过程中哪一阶段开始需要对物料进行放行管理？是Ⅰ期临床试制样品的阶段开始么？如果处方开发阶段涉及的辅料属于新型辅料，现阶段无药用级产品，该如何进行风险评估呢？ 391、在课程中讲到，质量保证所覆盖的范围大于GMP范围，如何理解GMP中的“质量保证系统”与“质量保证”的划分、界定？ 392、《药物非临床研究质量管理规范》里有很多是动物试验相关的内容，是主要针对这一块制定的吗？非动物试验研究的实验室，小试、中试、可比性研究、表征研究等过程的质量管理也是严格参照这个法规执行吗？ 393、“药学研制现场检查”主要是检查临床样品制备的现场吗？ 394、研发阶段，辅料买回来之后有COA,还需要做全检吗 395、为什么前程无忧与智联招聘上，同一家公司临床QC的工资要比商业化生产QC高？ 396、IND申报阶段，合规化管理做到什么程度，才算是GMP-like？ 397、GCP中提到的监查和稽查二个概念有什么区别？ 398、用于IND申报的毒理试验对GMP的要求具体有哪些？提到的一批是nonGMP，一批是GMP，对应临床几期?有哪些法规参考？ 399、GMPLIKE具体是指研发的哪一阶段 400、对于申报给CDE的数据进行严格管理，那么现场核查的时候是否可以只提供这些数据的相关记录和支持性记录，其他数据不做管理或者管理松散是否可以？比如在离线、未进行校验的和未开审计追踪的机器上进行检测；研发实验过程中，物料投料没有称量记录等。 401、老师您好，在药物研发过程中哪一阶段开始需要对物料供应商进行审计，那一阶段进行放行管理？ 402、在药物研发过程中哪一阶段开始需要对物料进行放行管理？是Ⅰ期临床试制样品的阶段开始么？如果处方开发阶段涉及的辅料属于新型辅料，现阶段无药用级产品，该如何进行风险评估呢？ 403、关于小试的use test放行该怎么实施？研发收到样品后，进行了小试，小试产品合格。那么反映到供应商管理这个方面该体现什么样的文件呢？一般小试成功后，也不会出具相应的产品coa，这个证据该如何收集？让研发人员出具一个简单的声明？ 404、供应商质量控制部分，现场审计过程中应重点关注什么？ 405、老师您好！如果使用了同一家辅料供应商的多种辅料，需要每次都进行现场审计吗 406、您好，关于像酒精、戊二醛、手套等在物料分类中一般可分为哪一类呢？ 407、生物制品注册申报时参比制剂、对照品、检验用标准品、参考品、企业内控是否都需要提交相关信息？ 408、没听清楚老师说的参比制剂目录在哪里查询，可以简单说说吗？ 409、"在研发早期，已经完成了两个供应商的评估（一个国内，一个国外），接下来如何从哪几个高纬度评估及确定最终的供应商？ 如质量？供货能力、产能及哪几个方面？" 410、请问中药复方制剂的稳定性怎么做 411、课件里说为了放行和稳定性目的，可以建立不同的可接受标准。这句话，是不是指可接受标准，随稳定性放置时间，逐步放宽，如果是，如何评估放宽这个动作呢 412、老师，能不能给介绍一下新药研发的临床前，一期、二期、三期，分别需要做的稳定性研究有哪些？如何把握不同阶段稳定性研究的度？ 413、老师，PPT里有个支持药物研究的稳定性研究时间顺序图，里面的TZ检验是什么意识？ 414、一般情况下BLA稳定性研究用样品和拟上市用包装形式不一致，没有包入复溶制剂注射用水，这样大的稳定性试验数据是否能用？如果不想重做，怎样做解释？ 415、老师您好，可以举例说明在注册时承诺相同稳定性方案对三个商业化生产批次进行研究的承诺函以什么格式来写吗？ 416、关于稳定性研究数据，课程提到了很多类型的稳定性研究，那么哪些数据放在CTD P2章节，哪些放在P8章节？没有一个界定划分的依据？ 417、关于结果必须四舍五入才满足限度要求的，也判定为不符合标准。这一讨论仅针对限度检测项吗？还是针对所以的稳定性检测项目？ 418、老师，研制现场（做合成、制剂、分析的部门）需要有GLP证书吗？如果不需要，那哪些研究机构或者研发的哪些部门需要有GLP证书？ 419、"老师：还有个问题想请教。集团下属一个子公司（甲公司）研发的一个化学仿制原料药项目，已提交申报资料，尚未拿到批件（研制现场和生产现场都是在甲公司做的）。目前我们想变更生产工艺。想在集团下属的另一个子公司（乙公司）的研发部门进行研制现场的小试研究。在甲公司进行中试和生产验证及稳定性研究工作。拿到批件后递交变更申请。 这种方式是否可行？ 如可行，需要做哪些工作？" 420、客户在临床Ⅱ期的产品转移到本公司生产部，但本公司的做法是由研发部先进行客户和生产部工艺/设备/物料等的差异分析和风险评估，并做一批中试批确认后再转移至生产部门正式生产，那么在差异分析过程中的不一致（比如由于供货原因更换除菌滤器供应商）是变更吗？应该按照哪个阶段的变更要求管理？由生产部门发起变更还是研发部门（研发部门没有正式的变更流程）？ 421、研发中试阶段属于GMP-like，简单调查过程中，是否一定要使用偏差调查记录进行过程逐级分析，一定要找出根本原因？ 422、研发阶段的注射剂品种，在已完成小试处方工艺研究和小试三批之后需要改变原料药（合成路线不完全相同）或者包材（如西林瓶变为安瓿瓶），那么前期的工作需要全部返工吗？ 423、对于偏离已批准的方案的偏离，为什么不算是偏差呢？ 424、对于风险评估的管理方式有没有推荐？集中式的还是分散式的？是否需要编号？那么体现在各种报告和质量事件中的风险评估如何管理？ 425、“豁免药物临床试验的，以进行质量对比研究的相关批次为起点；未进行质量对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点”这里面质量对比研究相关批次和工艺处方基本确定后的批次指的是中试批？是不是以申报的工艺来评估什么那个阶段的批次是工艺基本确定的批次呢？ 426、实验室配制普通试剂的有效期怎么确定？依据是什么？（如pH校准液、氢氧化钠溶液等） 427、你提到中试阶段前物料检测问题，能否再明确一下，中试生产前，关键物料是否要进行全检。 428、药学现场检查指的是研制现场的核查吗？是在注册批准前的现场核查？那么药理毒理研究核查是在哪个阶段呢？是文件审核还是现场核查呢？ 429、研发的分析不归QA管理，归质量总监管理？有啥区分吗？ 430、标准品复验期逐步释放可否具体讲一下？第二次复验，效期减半？最多复验三次？ 431、研发物料管理原则中，中期阶段（中试批次）如果不进行稳定性研究，就不需要GMP或者GMP-like？意思是只要不做稳定性研究就代表样品不属于中试批次，所以不用吗？真正的具有代表性的中试批次，可以去做稳定性，所以才需要GMP？是这个逻辑吗？ 432、关于研发检定用某些试剂盒的采购，在挑选供应商时需要考虑哪些方面的因素？只能采购官方指定厂家的产品么？如果有能力是否可以自建方法？ 433、"如以“递增原则”进行研发阶段的质量管理，在早期出现的偏差、变更是否需要给到对应偏差编号，变更编号？ 类似的，中期呢？" 434、作为制药企业附属性研发部门，公司质量部有了新人入职培训计划，部门年度培训计划（包含研发部门），研发体系是否还需要或必须建立“人员培训管理程序”，并实施培训管理？ 435、课程中将研发阶段分为早期、中期、后期，请问早期、中期、后期分别具体包含哪些过程？细胞株开发、工艺（方法）开发、工艺（方法）优化、方法确认、工艺（产品）表征、技术转移等过程分别属于哪个阶段？ 436、请问一下，如果用高效液相做的中药指纹图谱，出来的峰数量非常多而且峰面积小，很多峰的分离度也达不到要求，这种情况应该怎么处理？所有的峰都有必要积分吗 437、老师，您好。能举一些实际数值，讲解一下，剃度变化那三个公式吗，多谢 438、液相色谱的结果，如果使用峰面积进行定量，还需要考虑拖尾因子吗？ 439、请问一下，实验室用的电子天平（包括十万分之一、万分之一、千分之一的）需要每天进行外部校准吗？ 440、IR里面对于供试品与对照品的相似度有没有法规要求？一般定多少呢？90%还是95%？ 441、C类仪器的PQ如果是类似于SST的话（SAT？），这个PQ的文件该如何体现？有多个产品的话，需要每个产品都要试一下SST，然后相关数据体现在PQ文件里面？那么研发阶段的仪器设备，是不是不需要进行PQ的确认了？因为大多是用来开发方法的。 442、老师，你好。仪器档案建立后，如发生变更信息，是否需要进行确认并记录？例如，从一楼搬到三楼。 443、老师，如果紫外分光光度计波长准确度有偏差会对后续吸光度准确度的确认有什么影响？ 444、新药研发阶段，生化安全柜，二氧化碳培养箱等设备需要做验证吗？ 445、研发类仪器，哪些需要进行内部确认，哪些没有必要做内部确认。内部确认是否有参考的依据，按照国家检定规程还是其他规程要求，需要做的确认项目怎么判断。 446、研发审计需要实地考察哪些地方和文件？ 447、老师：请问仪器确认、计量、期间核查这三项有什么区别？马弗炉、真空干燥箱、pH计、水分仪、医药专用柜、这些仪器如果有每年一次的计量，是否后面还要做仪器确认？ 448、需要定期对所有的色谱柱进行柱效进行测试吗？是否是采购到货时进行柱效性能测试即可？ 449、对试剂入场的检测要求，各截至波长的范围段需满足一定的要求，如0.4等，这些具体要求的法规来源是？ 450、IR和UV仪器校准等同于验证吗？校准的项目按药典要求执行，那验证项目呢具体有哪些要做？ 451、老师，实验室仪器的验证是否可以公司自己有定性要求 452、对于一些XRD设备的性能确认需要自己完成，还是必须供应商完成？ 453、HPLC与GC日常校验周期按GB是两年，那生产企业是否可规定内部校验周期是1年，还是需要风险评估后确认校验周期？ 454、请问老师，噪声测试时环境的噪音还是仪器的噪音？是静态还是动态的噪音？如是仪器静态那实际操作时候是处于一个实验室动态的环境中 ，是否有干扰？！谢谢 455、老师，有些分析方法在检测了供试液后，经常会有主峰的残留，对后续的0.1%或0.1%的对照溶液造成影响，这一般是系统问题，还是色谱柱问题？有好的解决方法吗？ 456、请问下实验室的测量设备首次确认和再确认，看道老师的举的案例和紫外检定规程所校准的参数是一致的， 每年校准还必要再确认吗？参数都是一致的？ 457、老师所讲的这些是需要药品生产企业QC人员完成吗？还是说可以委托具有资质的第三方计量单位完成即可 458、对于液相色谱来说，PQ确认就是系统适用性的话，一般QC检验会规定检验多少批或者多少次后要出现进行系统适用性试验，这两种系统适用性有什么区别吗？ 459、柱效达不到只能跟换柱子吗？还有什么其他途径可以解决该问题吗？在检测的时候，部分产品检测6.7次，柱子分离度就达不到要求需要更换，损耗很大。 460、新买的B类仪器如：分析天平、PH计、滴定仪校准之后还必须要进行安装运行确认吗？ 461、实验室仪器定期校验，一般哪些仪器可以内部校验，哪些委外校验？ 462、从国外买的一些研究类的荧光显微镜类的仪器，这样的仪器怎么进行验证和校准？ 463、实验室仪器设备的确认和期间核查怎么区分？期间核查可以代替仪器设备的再确认吗？期间核查的项目，可以按JJG或JJF减少一些项目来进行吗？ 464、实验室用的小的计量器具，比如量筒，确认要测几个点？ 465、老师，GC柱温箱测温度稳定性的探头有什么要求？ 466、色谱工作站的检定，有检定规程吗？ 467、一般实验室常用溶剂的吸光度值，在什么资料里能查阅 468、对气相液相不熟悉的QA，如何去进行相关的仪器验证学习 469、气相液相的3Q由仪器公司进行，企业是不是只需要拿着仪器公司的报告就行，每年再进行校准？ 470、如果标准有推荐的企业的气相液相色谱的厂家和型号，是否买其他企业色谱会不被认可或质疑 471、液相色谱图中手动积分只需要分管上级领导签字就行，质量放行人不需要再确认了？ 472、请问红外和紫外的适用范围有什么不同？ 473、紫外，吸光度准确度确认，目前药典规定235/257/313/350nm四个波长下测定吸收系数，那么按照您课上讲的，应该扫指定波长的±1nm（如对235nm扫234~236nm），来确定特征吸收波长（假设235nm附近扫到234.5nm是最小值，即确定其为特征吸收波长么？），再以该特征吸收波长下的吸光度值计算E？这样看来像是选极值或者极差条件？检察官会不会质疑我们选数据呢？如果出现药典规定235nm下测得吸收系数合格，但确定的特征吸收波长下测得吸收系数不合格，应如何判定是否合格？另外，药典测定法规定是指定波长的±2nm测量吸光度，按您所说采用波长准确度的合格标准（±1nm)测量吸光度，会不会有冲突 474、研发部门遇到仪器上的数据需要转录到EXCEL表格时，是否也应当对表格进行验证，是跟QC一模一样的验证方式吗。之前没有经过表格验证的研发稳定性数据已经在用了，要采取什么措施补充呢？ 475、老师，在色谱法中通常通过信噪比来确认检测限和定量限，请问在光谱法中（比如紫外看见分光光度计法）怎么来做检测限和定量限呢？ 476、目前研发在用的检测仪器，并没有审计追踪功能，那么，申请IND或者NDA时，会成为缺陷项么？现在该采取哪些措施，弥补这个不足？ 477、在研发阶段，仪器验证和校验应该从什么时候开始比较合适 478、研发部门组建GMP实验室，对于网络版仪器怎样管控，GMP要求检测人员不能建立仪器方法和处理方法，研发阶段需要建立仪器方法和处理方法用于方法摸索。 479、老师，在日常检验使用紫外-可见分光光度计时，是需要校准的，但研发人员3、5个月才使用一次，可以使用前再校准吗，还是规定每个月或哪个周期必须校准一次? 480、可以举个气相和液相仪器确认的实例吗？ 481、关于A类仪器说到的离心机，是否是必须计量，是否是如果计量院能计量，就需要计量，另外，因为可能涉及到不同的使用转速，如果计量是否计量两个转速，期间的就都可以。 482、针对研发部门使用的实验设备，生产设备，在做仪器确认的时候是可以做到IQ和OQ即可还是3Q都要做？ 483、研发机构，仪器到了后，仪器厂家工程师做了IQ、OQ、PQ，但是3Q结束很久后，才设置仪器权限（即3Q未包含仪器权限的确认）。若后面进行IND申报，还需要重新进行3Q嘛？ 484、生物大分子色谱柱怎么测柱效？ 485、PQ通常是我们自己做对吗，可以理解为每次实验做的系统适应性其实就是在做PQ吗？ 486、老师，你好。CFDA批准颁布的品种质量标准中检测方法，算不算法定方法。还是说只有药典收纳的方法才算法定？ 487、方法转移需要的文件记录是以双方哪一方的作为模板？ 488、方法的接受方只进行部分验证的情况，对于方法转出方的资质是否是有要求的？要求质量体系的管理程度和接受方是一样的呢？ 489、老师，你好。关于清洁验证方法学，取样回收率能否与方法回收率一起做，如果可以，怎么操作呢，能否举出一些例子 490、请问一下用HPLC-DAD做的中药指纹图谱，方法验证怎么做？查阅资料发现只有重复性、精密度、稳定性三项，但是关于可接受标准很多地方的说法都不一致。 491、老师，我目前的理解，方法学验证，做国外FDA或欧盟等注册，要求在GMP实验室进行。做国内申报，在研发实验室即可。这种理解是否正确？在研发实验室做，是否要求方法学验证方案，记录模板，报告均需要签批？试验部分写记录本，不写模板记录是否可以？如果写记录本，对记录本的记录书写跟其他小试的试验记录要求是否一致？是否有更高的要求。 492、老师，能不能分享一下方法学验证数据的复核。需要复核除纸质版记录和打印出来的图谱外，还需要复核哪些内容？电子数据方面，需要复核审计追踪，积分方法，仪器方法吗？复核以什么样的形式体现？填电子数据审核表，可以吗？需要把积分方法等打印出来吗？需要锁定数据吗？ 493、方法学验证是否需要样品均采用同一个积分方法？ 494、方法学验证方案和空白记录模板，签批后发现里面有些小问题，比如表格里的单位错了，缺少了某个表格，等。这种情况下，该如何处理？ 495、方法学验证建立序列，是否需要每个序列下均需要进系统适用性溶液，残留溶剂和含量测定需要进对照品溶液？比如进行专属性，准确性，检测限，定量限的测定，如果残留溶剂测定，建立了两个序列，一个测专属性(进样6针对照品溶液1，1针对照品溶液2)，一个是测检测限，定量限，线性(该序列是否需要再进6针对照品溶液1，1针对照品溶液2。还是仅在第二个序列中回针对照品溶液1，确定回收率没有问题就可以了？) 496、方法学验证的稳定性考察如何进行？比如含量测定的稳定性，考察12h，24h，72h。是用同一个流动相，中间不关灯的情况下，在不同的时间进样对照品和供试品的稳定性溶液，考察其峰面积的回收率，要求98%～102%。还是需要在不同的时间点，新制对照品溶液，测试对照品和供试品溶液的含量，要求含量值应在98.0%～102.0%之间？ 497、起始物料用气相检测有关物质，面积归一化法。是否需要做杂质的校正因子考察？方法学验证做哪些项？检测限、定量限如何做？ 498、方法学验证时的回收率的限度要求，重复性的RSD要求是否要严格按照2020版中国药典四部的方法学验证的指导原则来吗？如果0.1%的重复性的RSD，药典要求是3%。目前很多厂家都是订的RSD是10%，杂质含量0.05%以下不进行统计。是否可行？ 499、"请老师跟大家分享一下化学原料药的关键起始物料的残留溶剂的控制策略。是需要根据生产商提供的工艺路线，在起始物料中建立残留溶剂的检测方法，并订入起始物料的质量标准吗？是否可以不在物料中研究，仅在化学原料药的成品中开发方法进行检测，如未检出，不订入质量标准。 如必须在起始物料中对其残留溶剂进行研究，检测时有不是残留溶剂的未知峰，需要对其研究吗？感觉有些复杂了。" 500、如样品性质不均一，在进行方法转移过程中，如何界定双方实验室含量测试的可接受标准？从哪几个方法进行论述？ 501、"关于方法验证的代表性样品，使用了中试批次样品（工艺相当及批量相同）。有些问题， 1）如工艺发生了改变，重新做了验证，注册需要提交两套方法学验证数据吗？还是只提供最新的验证结果？ 2）如批量未相同（仅为商业规模的一半批量），这次的方法学验证算是最终的验证吗？还是等到后续批量相当的批次再进行一次验证，并以最后方法学验证的结果作为注册？ 3）如果小试、中试、放大阶段均做了方法学验证（目的是验证方法学均适用于各个阶段的样品），当放大批次的批量和工艺与商业规模相当，则使用放大阶段的方法学验证结果作为注册，其他不提交。这一做法是否可行？" 502、分析方法验证是否必须进行风险评估，直接按药典要求实施可否？ 503、方法确认的时候怎么判断药典方法不适用于自己的产品？ 504、分析方法转移过程中，接收方实验室出现检测分离度与建立方实验室存在差异时需要如何解决？ 505、研发实验室参照EP药典建立的方法，未经验证转移至QC实验室，可以由QC来做方法验证吗？ 506、原辅料来源于药典的方法，在开展方法确认时，应包括哪些项目，尤其是专属性项目是否需要开展破坏性试验？ 507、转移方提供的某个原料的分析方法，但该方法有大部分是参照法定方法制定的，只是参数和标准有些调整，接收的时候需要确认吗？ 508、方法转移可以包含在转移方的方法验证里面吗？可以在验证方案中对方法转移进行确认，不单独完成一个方法转移的方案？ 509、进行中试清洁确认时，清洁残留检测方法是否需要先转移才能进行检测？ 510、方法转移中药典方法可以豁免验证试验，那周期性验证里面可以豁免吗？ 511、有关物质做线性，是做到单个未知杂质的200%，还是做到总杂的200%？还是都可以？ 512、老师好，在课程中说不要将标准写死，那么在方法验证过程中，首先要确定验证范围，那么不写死怎么去验证？同时？如果验证过程中超范围即OOS OOT 乃至偏差，要怎么记录才被认可是我们认证的范围？！ 513、一直遇到产品含量波动很大的情况，工艺稳定，杂质分布、总量也很稳定，残渣也都很小，但是含量波动超过2%，想问下老师还有哪些方面的影响。 514、老师，对于校正因子，当实际得出的校正因子与药典标准规定的校正因子有所差别时，如药典为1.0，实际测出1.3，应遵循药典标准还是按实际测量值修订？ 515、产品工艺发生变更，进行方法验证，这个关键验证指标如何界定 516、分析方法验证方案和报告可以包括研究过程的设计和记录吗？还是说要先做一个预实验的研究报告？ 517、在方法确认过程，如果发现严格按法定标准无法获得满意的实验结果，如药典中指定的色谱柱型号，规定的稀释倍数，规定的超声时间等，方法确认中进行了适当的调整，是否可以直接将实验所得的条件写入SOP，而不再多做确认等工作？ 518、分析方法验证过程中，发现出现较多不通过情况，是作为偏差处理还是认为分析方法不成熟，重新开发？ 519、分析方法的风险评估，需要从哪些方面考虑 520、方法转移成功了，但在后续检验中又出现了新的问题，怎么办？ 521、同一个公司，新老厂区搬迁，那新厂区的实验室首次使用原厂区的分析方法时，应该做方法确认还是方法转移 522、老师，杂质验证中，准确度项目计算的时候，是否可以忽略称样量的影响，简化计算，如用（加样峰面积-空白样品峰面积）/加入量峰面积 523、研发部门开发的新方法，直接把研发部门开发该方法的人调到质量管理部QC从事该产品或物料的检验，但从事该产品或物料检验的还有其他QC，这样是否可以进行分析方法转移豁免？是否还是要做方法转移？ 524、方法确认一般是法定方法，还需要考虑使用长期使用的风险评估？方法转移出现片重差异太大，这是不是需要考虑工艺验证阶段不合格了？ 525、方法转移后不需要再做方法确认了吧？例如A实验室的方法已成功转移给B实验室，那么B实验室不需要做方法确认，直接按转移的方法检测即可？如果B实验室一直没有重大变更，那么B实验室也可以一直按转移的方法检测，期间不用方法确认吗？ 526、老师，法定分析方法，做过方法学确认，但实验室增加了新品牌的检验仪器，如果想在新仪器上开展检验工作，是否需要对分析方法再确认，需要做哪些项目？ 527、在方法转移过程中，比对试验的可接受标准有无法规参考,怎么确认？ 528、在IND申报中，分析方法验证最迟要在哪个阶段完成？ 529、请问对于线性里面R平方只舍不进，那么对R平方的小数点保留位数有没有什么要求？ 530、为什么药典的法定方法不适合方法转移，如果交由CRO公司，不应该所有分析方法都转移吗？ 531、方法验证方案在起草时，因为没有相关数据信息，不好制定各项指标的考察标准值，各项指标的考察标准的设定是否可以先进行预实验，通过预实验的结果设定各项指标考察标准的值？ 532、方法验证报告的结果与我们设定的考察标准的数字位数要一致嘛？例如，我考察的某个指标设定的考察标准的RSD值小于等于2%，我们做出来RSD值的结果若为0.32%，那我们这样报告可以嘛？还是我们要报告的结果要与考察标准的数字位数一样，报告1%的结果？ 533、对于制剂项目的方法学验证，如果仅是处方比例的微调，需要重新做全部的方法学验证吗？ 534、残留溶剂方法学验证试验耐用性考察，进样为一针空白、一针对照溶液、一针供试品溶液是否满足审批要求 535、请问方法转移时可以做变更吗？ 536、请问，如果方法转移且确认后，发现个别参数需要修改，还需要重新转移一次吗？ 537、细胞治疗产品的质量控制项目可以参考已上市产品的项目和标准吗。 538、建立细胞库，QA从哪方面介入，进行管控 539、细胞治疗产品如果选择异体细胞作为供体细胞需要企业和供者签订哪些手续？可以委托医疗机构进行办理吗？ 540、细胞治疗产品，常规清洁验证残留测试方法，选择TOC，电导率，还是HPLC，哪个比较准确一些 541、无菌工艺验证是每个品种都需要单独进行吗？ 542、老师，D级区域和一般控制区域如何区分呢？中试车间场地有限，好像没有这两个区域的划分，是否存在污染和交叉污染的风险？ 543、如果药品研发过程有部分研究是由第三方负责，是否会到第三方公司进行核查？另外第三方公司是否需要按照厂家的管理规程进行文件记录的整理？ 544、研发工艺验证3批样品，在商业化生产QC实验室，进行稳定性考察研究，是否合适？ 545、作为一家细胞治疗产品研发、生产型药企，企业内部设置的，用于进行微生物检测的QC微生物检测实验室，有必要进行P2实验室备案吗？哪些类别的生物实验室，才需要进行备案？ 546、研发人员没有培训记录本会不会成为缺陷项？ 547、委托中试，现场审计的侧重点和时间分配建议 548、老师，你好。中试批次样品，检验所涉及的图谱，是否一定要附带在申报材料中 549、制剂研究的小试阶段，对于关键物料和包材是否需要建立一个二级台账，登记出库后的使用情况 550、委托外检单位进行杂质结构确认、工艺结构确认。CDE老师会延伸现场检查外检单位吗？ 551、报临床和报产的批分析要求递交哪些批次的研究资料？是否提供工艺开发和变更重点批次就可以呢？ 552、早期临床相容性和报产时的相容性有哪些区别，可以简化到什么程度？ 553、研发用的已过期的原辅料可否退回原供应厂家返工（如重新精制）或重新加工成符合法定标准后以新批号给制剂厂家制剂使用？ 554、过有效期的研发用原辅料，还能够继续用于小试或某些研究项目的考察吗？ 555、突发阳性产品生产，停止生产，环境消杀后，环境监测的项目有哪些，病原体怎么监测？ 556、温湿度数据需要保存几年？有何依据？ 557、细胞产品无菌模拟验证怎么做？ 558、溶液从一个房间传输至另一个房间，使用“双层隔离袋”包装方式进行转移，是否存在污染的风险？ 559、研制现场核查会查到小试批次的研究数据吗？ 560、关于项目立项方面的变更，是否属于研发质量管理的范畴并给到对应的变更编号？ 561、老师，研制现场（做合成、制剂、分析的部门）需要有GLP证书吗？如果不需要，那哪些研究机构或者研发的哪些部门需要有GLP证书？ 562、"老师：还有个问题想请教。集团下属一个子公司（甲公司）研发的一个化学仿制原料药项目，已提交申报资料，尚未拿到批件（研制现场和生产现场都是在甲公司做的）。目前我们想变更生产工艺。想在集团下属的另一个子公司（乙公司）的研发部门进行研制现场的小试研究。在甲公司进行中试和生产验证及稳定性研究工作。拿到批件后递交变更申请。 这种方式是否可行？ 如可行，需要做哪些工作？" 563、请问：细胞治疗产品使用的物料和成品的留样，遵守哪些规定？一般如何执行？ 564、客户在临床Ⅱ期的产品转移到本公司生产部，但本公司的做法是由研发部先进行客户和生产部工艺/设备/物料等的差异分析和风险评估，并做一批中试批确认后再转移至生产部门正式生产，那么在差异分析过程中的不一致（比如由于供货原因更换除菌滤器供应商）是变更吗？应该按照哪个阶段的变更要求管理？由生产部门发起变更还是研发部门（研发部门没有正式的变更流程）？ 565、课程中将研发阶段分为早期、中期、后期，请问早期、中期、后期分别具体包含哪些过程？细胞株开发、工艺（方法）开发、工艺（方法）优化、方法确认、工艺（产品）表征、技术转移等过程分别属于哪个阶段？ 566、研发中试阶段属于GMP-like，简单调查过程中，是否一定要使用偏差调查记录进行过程逐级分析，一定要找出根本原因？ 567、研发阶段的注射剂品种，在已完成小试处方工艺研究和小试三批之后需要改变原料药（合成路线不完全相同）或者包材（如西林瓶变为安瓿瓶），那么前期的工作需要全部返工吗？ 568、"1）对于偏离已批准的方案的偏离，为什么不算是偏差呢？ 2）对于风险评估的管理方式有没有推荐？集中式的还是分散式的？是否需要编号？那么体现在各种报告和质量事件中的风险评估如何管理？ 3）“豁免药物临床试验的，以进行质量对比研究的相关批次为起点；未进行质量对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点”这里面质量对比研究相关批次和工艺处方基本确定后的批次指的是中试批？是不是以申报的工艺来评估什么那个阶段的批次是工艺基本确定的批次呢？" 569、细胞培养过程是否需要全程的实时监管？比如细胞培养数据，如果不需要，那数据记录频次怎么规定？ 570、实验室配制普通试剂的有效期怎么确定？依据是什么？（如pH校准液、氢氧化钠溶液等） 571、你提到中试阶段前物料检测问题，能否再明确一下，中试生产前，关键物料是否要进行全检。 572、"1）药学现场检查指的是研制现场的核查吗？是在注册批准前的现场核查？那么药理毒理研究核查是在哪个阶段呢？是文件审核还是现场核查呢？ 2）研发的分析不归QA管理，归质量总监管理？有啥区分吗？ " 573、申报的主体责任为申请人，那么对于委托第三方进行部分研究或检测的相关数据的完整性，作为申请人应该如何把控 574、3）研发物料管理原则中，中期阶段（中试批次）如果不进行稳定性研究，就不需要GMP或者GMP-like？意思是只要不做稳定性研究就代表样品不属于中试批次，所以不用吗？真正的具有代表性的中试批次，可以去做稳定性，所以才需要GMP？是这个逻辑吗？ 575、关于研发检定用某些试剂盒的采购，在挑选供应商时需要考虑哪些方面的因素？只能采购官方指定厂家的产品么？如果有能力是否可以自建方法？ 576、请问临床回收的药品要保留多久才能销毁？在确认物料平衡后还能用于药物研发的其他探究性试验吗？ 577、研发批批药品的生产环境不在GMP条件下，能否进行临床试验的研究？ 578、研发输出给生产端的文件资料需要很规范吗，可以是草稿么 579、"如以“递增原则”进行研发阶段的质量管理，在早期出现的偏差、变更是否需要给到对应偏差编号，变更编号？ 类似的，中期呢？" 580、如果多个批次所用的辅料或包材是同一批的话，辅料或包材的留样能否只留某一批产品所对应的的数量 581、作为制药企业附属性研发部门，公司质量部有了新人入职培训计划，部门年度培训计划（包含研发部门），研发体系是否还需要或必须建立“人员培训管理程序”，并实施培训管理？ 582、处于研发阶段的物料应当如何管理？特别是对于用量比较小的试剂试液。 583、临床II期后一些自研方法需要做一些其他的验证吗？ 584、研发用的物料包括耗材类，需要每批检验吗？或者是研发进行到什么阶段需要检验？如果需要检验，取样需要在什么样的环境下？遵循什么样的规则？（基于研发用量较少的前提） 585、老师，您好，药品标示储存温度为室温，产品上市后的首批工艺验证产品，除了按标示温度室温放置留样和持续性从留样取样品按频次取样考察外，还需要开展中间条件或加速实验吗？ 586、"老师您好！仿制药开发过程中，如果原料药是多晶型，且各自单一晶型原料药制成的制剂产品的体内生物利用度不同，在原研制剂未报道各种晶型间存在药效差异的情况下： （1）若制剂中原料药选用的是单一晶型，那么制剂中原料药晶型稳定性要不要研究，不研究行不行？若要研究那么要研究到哪种程度？要不要检测不同时期制剂产品中原料药晶型的含量变化情况？是否需要建立晶型含量变化的限度？ （2）如果采用X-射线粉末衍射法检测制剂中原料药不同晶型的含量变化情况，而这种检测方法的灵敏度只达到30%是否可行？需要做方法学验证吗？" 587、制剂产品的话做稳定性的话是否有必要进行完成全部包装，还是说进行完成内包装（如铝塑、灌装后）即可进行稳定性试验 588、老师，细胞药物的话，保存在液氮中，需要做加速实验吗？ 589、老师，您好，在课程中，您讲到分析方法转移流程部分，请您详细讲解一下分析方法转移风险评估的底层逻辑是什么？评估的对象是什么？采用什么评估的方法？评估的结果是什么？ 590、老师，工艺参数范围或质量目标，可以参考文献资料确定吗？ 591、老师您好！工艺开发时获得的工艺参数（比如湿颗粒烘干温度55℃-65℃等等），在工艺验证时要不要验证工艺参数的上下限？ 592、老师，NDA申报阶段3个连续的工艺验证批次时，同时需要进行3个批次的做清洁验证吗？还是说NDA申报之后再进行产品的清洁验证？ 593、"中成药如果含有 有毒甚至剧毒中药材，能否与化药制剂共线？ 如果共线的话，清洁验证要怎么做？" 594、老师，清洁验证中取样检测残留物、污染物时，取样位置、取样时间点怎么确定？ 595、老师您好，我想问一下您在《清洁验证的生命周期管理》中提到的“中试研究允许出现一次清洁不合格”是指在1. 连续的清洁验证中仅可出现一次清洁不合格，然后三次合格算通过，若出现过两次不合格则本次清洁验证失败。还是2. 整个中试清洁验证开发过程中仅可出现一次清洁不合格呢？另外想问一下“中试研究允许出现一次情节不合格”这段话的相关出处或者依据是什么 596、老师提到建议使用单组份清洁剂，如果单组份清洁剂不能满足需求，使用商业化清洁剂，需要向厂家要什么资料或则如何来解决如何验证清洁剂已被去除呢？ 597、老师您好，IND申报资料中，工艺开发相关资料一般起点在哪？如果有提交补充资料的问题，会往前延伸吗？ 598、老师您好，关于数据可靠性的人为因素中“试针”这个词，是专门针对色谱柱的，还是指这一类行为？ 599、老师您好，我们的工艺开发立题依据是文献资料和以往的实验数据，但是以往的实验数据只有结果，记录不完整，可以作为立题依据么？ 600、老师您好！问下在药物临床试验的受试者入组筛选过程中，受试者体重指数BMI要在19-28范围内。但是在筛选时，如果有受试者的BMI低于19，然后他就临时喝了两三瓶矿泉水，体重指数就达到19了。问下这种操作合规吗？如果是受试者偷偷喝水，或者是医生让受试者这样弄的，是不是都合规？ 601、老师，您好，能请您用枚举法列举研发前期研发数据完整性缺陷分类列表，为我们实践操作提供草考指南，以帮助我们参考结合自己工作实践，提高工作效率？ 602、对于委托第三方进行部分研究或检测的相关数据的完整性，作为申请人应该如何把控 603、委托第三方进行常规质粒，提供序列数据是否可以？ 604、送检单是什么时候开始使用的，小试工艺确定前有必要用送检单吗? 605、研发实验室也需要做清洁验证吗？还是只是为了在车间验证的情况下做 606、清洁检验适用方法中什么情况下适用限度检查，什么情况下适用定量检查？ 607、研究阶段在残留分析方法尚未建立的阶段，如何评价清洁方法的有效性？ 608、原料药中间体的有效期怎么确定？ 609、稳定性试验箱配套的软件需要进行计算机化系统验证吗？ 610、制剂产品涉及到两次灭菌，是否算为两个亚批，稳定性试验时，应如何进行稳定性试验研究？ 611、加速试验没有通过，中间条件通过了，在审评时，会影响产品的有效期吗？ 612、产品制剂研发阶段，通常用哪些检测项目作为筛选制剂考察依据？ 613、工艺验证批次如何确定，工艺验证的时间点一般是在什么阶段？ 614、在小试摸索过程中对实验项目的整理，删除了一部分数据，会有影响吗？ 615、检测放行标准的COA报告，必须与放行标准的小数点位数保持一致吗？ 616、稳定性方案由哪个部门制定？谁制定谁出报告，是这样么？ 617、工艺开发用的物料是否需要放行管理？研发用物料与生产用物料（临床样品）能共用仓库吗？ 618、研发中试的工艺设备，是否需要审计追踪？ 619、研发阶段，哪些批次的产品所使用的原辅料需要留样？ 620、申报IND，会进行现场检查吗？ 621、研发审计有哪些内容和注意事项？ 622、工艺设计具体是哪个阶段的实验？ 623、PPT里有个支持药物研究的稳定性研究时间顺序图，里面的TZ检验指的是？ 624、老师您好！对CAR-T细胞研究药物不了解，问下在产品早期研究用的是健康人的T细胞，后面在临床哪个阶段开始用病人的T细胞？一个是来自异体，一个来自自体，差异这么大，早期开发的工艺如果不适用于后期临床阶段样品的制备该怎么办，要怎么保持工艺的一致性？ 625、CAR-T细胞制备时，患者的血液材料很珍贵，留样怎么留？ 626、供者筛查病原体检测一般都是医院检验科做的，企业需要对医院做病原体检测的试剂盒是不是批准的、检测方法是不是经过验证进行核实和确认吗？ 627、如果供者材料是来源于干细胞库，但我们细胞库的细胞没有明确的储存期限，如果我们每年取样做一次稳定性测试，测试结果合格，细胞库细胞是不是就能一直使用，直到某一年稳定性测试不合格？ 628、关于CAR-T产品的放行检测概念是否就是成品检验，还包括过程控制检验吗？ 629、细胞治疗产品的研发过程中，如何能良好协调研发MAH与医疗机构GCP研发关于研发质量的要求，需要配置些什么样的专业岗位人员和什么样的专业岗位能力？ 630、老师在课堂中讲到的“细胞治疗产品的供者材料来自人员，其生产应符合国家法规规定，防止引入或转播传染病病原体”，供者得先检测有没有携带传染病病原体吧，都要检测哪些传染病病原体，是不是已知的传染病病原体都要检测？然后在产品生产过程和终产品的质控是不是也得检测传染病病原体？ 631、细胞治疗附录要求企业对医疗机构进行现场质量审计，不是很理解为什么一定要进行现场质量审计，这个要求的考量点是什么？ 632、你好老师，关于对实验方案的审批在研发的哪个阶段介入比较合适？ 633、在发生工艺变更后，稳定性研究需要重新做吗？如果评估这个变更对以往的杂质没有影响，是否还需要重做？ 634、老师，课程中说硬件一般叫确认，软件一般叫验证。但药典中把分析方法也分验证和确认？ 635、校验和校准有什么区别？哪些设备需要校验，哪些需要校准？校验和校准的周期一般如何定义？ 636、老师，研发QC能归研发部门管理吗？或者研发没有专门的研发QC，直接给QC检验研发产品可以吗？ 637、如何界定数据存储设备是故意破坏还是真的坏了，如果我们真的坏了该如何操作？ 638、老师，研发阶段能使用租借的仪器吗？如果使用租借的仪器，数据如何保留？ 639、研发阶段的供应商审计，可以有挑选的，还是需要对所有关键原辅料进行供应商审计？ 640、研发过程中原辅料台账信息，需要保存在QA还是可以保存在研发部门？ 641、老师，研发质量管理体系，如果从无到有该如何走第一步？最先该做哪一步？如果没法得到全部高层的支持，该如何争取或者说如何让其他人转变思维及认同？ 642、你好老师，在关键批生产时我们有部分物料走NC系统（线上），部分物料走领料单（线下），这种操作是否被允许？ 643、你好老师，关于活页记录可以作为原始记录吗？这个需要怎么特殊管理才可以被检查专家认可？单页编号受控发放然后装订成册可以不？ 644、你好老师，药学研究阶段的风险管理如何实施？有没有实例给参考一下，谢谢。 645、老师，如果为开展药物研发而定制的关键设备，定制前后都需要索要什么资料？企业自己在DQ/IQ/OQ/PQ这四阶段都需要做吗？ 646、企业预仿制一个进口药，其中的原料药研究/生产和制剂研究分别由企业下属的不同分子公司承担，那么，提请关联审批时，研制现场核查和注册现场分别由哪些单位？并且分别都被检查吗？ 647、你好老师，对于无菌等安全性指标的检测方法，能否用自建的方法（经过验证）检测放行？ 648、你好老师，细胞治疗产品的同步验证有没有特殊条件要求？比如紧急治疗用等？ 649、“GMP细胞治疗产品的附录适用于细胞产品从供者材料的采集、运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程”，说法不对吗？ 650、你好老师，仅仅把称量记录的打印数据粘贴到实验记录本上可以吗？还是必须再誊写一遍到记录本上？研发中试（包含）之前的异常结果调查的尺度如何把握？跟偏差的具体差别在哪？ 651、试针具体是指什么？ 652、你好老师，在工艺验证批由于设备等不可控因素导致出现偏差，那这批次就算是作废了吗？工艺验证所使用的原料是否必须要求是同一批次？ 653、你好，老师，从事研发QA有没有对口的证书？做BE有需要持有GCP证书的要求吗？ 654、只做BE，无临床试验的药物研发，即仿制药开发质量体系如何做？ 655、什么是桥接试验？ 656、校验和校准的区别是？验证和确认的区别？ 657、你好，老师，在非临床研究阶段制备的样品，做完非临床研究后，在做临床研究阶段如果工艺有了改变，那么在新工艺条件下是要先做非临床（补充）研究，然后再做临床研究吗？ 658、分析部门和QC、质量部门有何区别？ 659、GMP三大负责人是指企业负责人、生产负责人和质量负责人吗？ 660、你好，老师，麻烦问下在临床药品制备时使用GMP体系中的仪器、设备、衡器等的相关记录可否单独建立？ 661、老师您好，我公司产品研发处于早期阶段，请问在当前体系建设中，需要建立员工培训档案吗？生产记录及相关的公用记录是否需要按照GMP要求进行登记下发呢？ 662、你好，老师，我们有很多称量器具（台秤、磅秤、电子天平等），麻烦问下这些称量器具都要进行定期校准、且配备打印功能吗？因为校准费用较高，对于非关键批次所用称量器具是否可以仅进行自校？对于非电子器具仅有称量台账是否可以？ 663、临床一期研究期间，发生药学变更（如处方中辅料用量变更），如何管理？如何进行变更流程？是必须先提出变更申请，然后在做药学研究，还是可以先研究然后在提出变更申请？ 664、你好，老师，麻烦问下在委托研究中受托方的正式资料都需要以纸质资料形式交接吗（因为涉及到盖公章）？还是可以电子版通过邮件形式发放、接收？ 665、老师，如果研发阶段使用租用仪器设备，该注意哪些问题？ 666、你好老师，麻烦问下研发质量体系的培训档案是必须单独建立吗？还是可以跟GMP培训档案合在一起？部门有一部分人员有GMP培训档案。 667、药厂的研发部门是否可以独立出来有自己的管理体系？ 668、请问目前研发质量管理体系建立的范围普遍是按“广义”范围进行的吗？ 669、你好，老师，在与CRO公司合作开发药品后，进行技术转移时，研究成果资料能否直接转移至大制造体系（质管+生产），还是必须先转给研发，再由研发转给大制造体系？谢谢。 670、1.药品研发阶段，是否有资源系统，如ERP的要求？2.课程中的“BLA”是什么意思？“隔离器”是指？谢谢 671、老师，研发质量管理体系从无到有，该怎么入手，毕竟一下子改变太多，很容易遭受太多抵触情绪，只能慢慢循序渐进 672、老师能否详细讲一下研发质量管理的根本属性的知识管理，它的四个要素各是什么意思？怎么运用？ 673、请问老师，申报IND的中试批次，是否仅需要质量风险管理，记录文档管理和批审核和批放行？ 674、你好，老师，麻烦问下异常结果和偏差的具体区别在哪里？二者能否合二为一？ 675、你好老师，《药品研究实验记录暂行规定》第五条中关于实验记录内容的规定，是要求实验记录本所包含内容项目至少要包括所列内容吗？还是可以根据实际情况及需求自行设置实验记录本内容项目？ 676、请问，普通临床批指早期临床样品，那关键临床批指确证性临床样品吗？ 支持查询往期音视频解答 （已更新 676 个问题） 时 间 地 点 Time and place 培训时间：2024年7月2日-8月15日（55天） 开班时间：2024年7月1日 20:00培训地点：药视网培训考试系统 组 织 单 位 Organizational units 主办单位：药视网 承办单位：徐州易云企业服务有限公司 支持单位：药搭文档管理系统、苏州豚鼠科技有限公司 支持媒体：蒲公英、药林网、药聘网 培训对象： 1、从事药品研发、生产与注册的制药企业、研发公司、科研院所等相关工作人员； 2、从事研发质量管理、生产操作、生产管理及研发分析等岗位人员； 4、从事药品注册申报、研发项目管理等岗位人员； 5、从事药事法规教育及药品研究机构的相关工作人员； 培 训 内 容 Training content 一、药物研发质量管理的背景 1、目前制药行业的研发质量管理现状与预警 2、研发质量管理的意义和重要性 二、药物研发质量管理概述 1、广义和狭义上对研发质量管理体系的理解 2、药物研发阶段的细致分类以及每一阶段的特点 3、MAH体制下，申请人与GLP、GCP、CDMO之间的关系和管理 4、研发质量管理的主要内容 三、研发质量体系的建立 1、研发质量体系建立的法规依据； 2、研发期间组织机构与人员管理 3、研发期间文件体系建立时的考虑点 4、研发期间不同阶段厂房/设施、仪器/设备的管理要求 5、研发期间不同阶段生产、检验用物料及其供应商的管理要求； 6、研发不同阶段对偏差和变更的管理要求； 7、研发期间不同阶段对委托研究的管理要求； 8、项目的研发流程管理 9、研发阶段样品的管理 10、研发阶段的日常监控方式与监控内容 11、研发阶段数据与记录的管理要求 12、研发阶段技术转移的管理要求 13、临床样品管理程序 14、研发期间，CMC与GLP、GCP试验之间的衔接和逻辑关系 15、药物研发稳定性试验管理 16、药品生命周期中的清洁要求 四、研发质量体系的实施难点 1、研发质量管理过程中程度的把控 2、研发QA在体系建立和运行中的重要作用 3、研发分析与QC共用实验室的内部控制与挑战 4、整个体系下，研发/生产基地与非临床、临床部门之间的沟通、衔接 5、在未知因素、可变因素如此多的研发阶段，如何保证数据可靠性？ 五、新注册法规要求下研发质量体系面临的挑战 1、新注册形势下核查关注点的变化 2、注册核查要点与判定原则关键点介绍 3、各省局发布的注册现场核查清单 4、从注册现场核查要点分析药监对研发质量管理提出的要求 5、查验中心的基本核查思路以及历次核查发现的数据可靠性问题列举 六、新形势下研发质量体系的延申 1、研发质量体系与知识管理的融合 2、研发质量体系在药品注册申报过程中的作用 3、项目管理在药物研发过程中的思考 4、研发质量管理与新版GVP的综合考量 七、GMP附录临床试验用药品 1、附录修订的背景和执行落地思路和策略 2、条款关键点的解读 3、常见问题的解读 八、药品研发验证管理 1、药品研发工艺验证及技术转移 2、药品研发清洁验证 3、实验室仪器验证（上） 4、实验室仪器验证（下） 5、分析方法验证概述及实施 6、分析方法转移及确认 九、细胞治疗产品的特殊要求和研发质量控制的要点 1、细胞治疗产品质量控制研究 2、原材料和辅料及其质量控制 3、可提供T细胞的供体资质标准的建立 4、细胞治疗产品的生产工艺、质量控制研究及检测 共计：约48学时（按50分钟/学时计） 培 训 模 式 Training mode 包含约48学时课程+直播答疑+6位讲师+每日群内互动 特别提醒：不是每天都是老师讲课，但是有问题随时可以问，间隔直播答疑。 讲 师 介 绍 Introduction of lecturer 朱老师 先后在国内知名药企从事药品质量管理，药品研发注册工作24年，长期担任公司质量负责人；熟悉中药、化学药各类剂型的技术管理要求，多次领导公司通过GMP认证检查、药品注册检查，具有丰富的药品质量管理、实验室管理经验。 单老师从事制药行业近二十年，职业经历涵盖药品和保健食品的生产、研发质量管理、及质量管理等各大职能区块。十年外资企业质量工作经验，曾担任国内大型企业质量保证负责人、以及国内知名制药公司的质量负责人和质量受权人；有注射剂（大容量注射剂）、化药固体制剂、中药制剂、原料药、细胞药物等剂型领域的质量管理经验。先后从事药品研发、注册和质量管理工作。质量管理工作主要对变更、偏差、质量风险管理、质量回顾等质量工作以及统计学工具在制药行业中的实际应用，有着丰富的实践经验，擅长解决实际问题，有丰富的质量体系的建立、完善管理的工作经验。 王老师主管药师，先后从事中药、生化、细胞及化学药物相关工作16年，现就职于国内某家大型制药企业，主要负责公司的质量管理和技术转移工作。 张老师毕业于武汉大学药学院，在新药研发一线工作十余年，目前担任某知名药企技术总监，主要负责新药的生产工艺开发和质量研究，先后管理并参与多个生物制品新药工艺开发、制剂研究和质量管理工作，并申报获得多个生物制品新药批件，产品顺利进入临床和上市阶段，在生物制品方面有丰富的工艺开发、生产和质量管理经验。 占老师 南昌大学药学院，从事药品研发分析工作十余年，具有丰富的分析方法开发与验证工作经验，在业内知名公众号发表具有广泛影响力的分析专业方面的文章近百篇，好评如潮。 贾老师 8年新药研发质量检验工作经验，7年化药厂、疫苗厂质量控制（QC）工作经验，现为某疫苗生产企业QA，主要负责QC的变更、偏差、OOS、OOT等质量事件的处理及其CAPA工作。 费 用&福 利 Cost & benefit 1、培训原价：1999元/人（含授课费/证书费/发票） 2024年6月25日前：1599元/人（报2再送1） 2024年6月25日起：1999元/人（报2再送1） 2、训练营学习卡：最低可享980元/期（点击详情） 3、药视网VIP：于优惠价（1599元）基础上享受5折（799元）参与本次学习营 特别提醒：参与本期学习营最高可获得400元奖学金（无名额限制，达标即得） 4、汇款方式： 同步支持对公转账、支付宝及微信支付 户名：徐州易云企业服务有限公司 开户行：中国工商银行股份有限公司徐州淮东支行 账号：1106020409210313389 （付款请注明“研发第七期”） 报 名 咨 询 Registration consulting 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作者｜与安 上一篇，我们谈到跨国药企在减肥药方面的管线及研发情况（详见“减肥药眼花缭乱，一文带你盘清市场布局（国外篇）”）。 本篇，我们将目光转向国内，盘点各大中国药企/biotech在国产减肥药方面的布局和进展。 表1：国产GLP类减肥药大盘点(如有疏漏，欢迎补充)   01   仁会生物：贝那鲁肽（BEM-014） （全人源GLP-1受体激动剂；国内首款原创新药，已上市） 贝那鲁肽注射液是仁会生物自主研发的1类新药，一款全人源GLP-1受体激动剂，通过基因工程串联表达技术制备而成，与人体天然GLP-1氨基酸序列完全相同，抗体发生率低，安全性更佳。由于人体肠道自然分泌的GLP-1具有显著的节律特性，即空腹状态处于较低水平，进食后在食物刺激下快速大量分泌，贝那鲁肽随餐给药，模拟天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理节律。给药频率为每日三次。 值得一提的是，贝那鲁肽的减重适应症标准符合中国人群的特点，适用于BMI≥28kg/m²的肥胖患者或BMI≥24kg/m²伴随至少一种体重相关合并症的患者，更好地反映出对国内患者的适应性。 该药物现已获批上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：谊生泰）以及肥胖或超重适应症（商品名：菲塑美）。作为成为国内首款获批减重适应症的原创新药，贝纳鲁肽也是继诺和诺德研发的利拉鲁肽、司美格鲁肽之后，全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药。 其中，贝那鲁肽肥胖或超重适应症的获批是基于一项减重Ⅲ期临床研究展现的积极结果。该研究为一项贝那鲁肽注射液辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，旨在评估受试者在生活方式干预基础上，使用贝那鲁肽治疗16周，与安慰剂比较的体重控制效果。   02   信达生物：玛仕度肽（IBI362） （GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂；预计2024 年底或2025 年初获批上市） 信达和礼来合作开发的玛仕度肽（IBI362），是一款GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，使给药频率达到每周一次。目前，玛仕度肽的上市申请已获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，预计将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。 图1: 玛仕度肽在一项Ⅱ期研究中的48周后治疗效果 在减重适应症上，一项BMI≥30 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的II期研究结果显示，治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重降幅与安慰剂组相比，差值达18.6%，此外，该药物还显著降低受试者腰围、血脂、血压、血尿酸、转氨酶和肝脏脂肪含量等方面的数值。耐受性和安全性良好，安全性特征与其他GLP-1受体激动剂类药物相似。 据信达生物介绍，目前玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1，DREAMS-2和DREAMS-3）受试者中的五项III期临床研究正在进行中。其中，GLORY-1和DREAMS-2研究已经达成主要终点。   03   恒瑞医药 恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段，涵盖了GLP-1类药物的多个靶点。其中包括多款创新药HRS-7535、HRS9531以及HRS-4729。 3.1 HRS-7535（GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床） HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，主要针对2型糖尿病和减重。 通过激活人的GLP-1受体，HRS-7535能够促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，同时通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量摄入。 目前，HRS-7535片尚未上市，处于Ⅱ期临床试验阶段。具体来说，该药物已完成一项中国单次给药和多次给药的Ⅰ期健康人试验，在2023年举办的第83届美国糖尿病协会科学会议（ADA）上发布了相关结果。数据显示，HRS-7535片具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次给药。 值得一提的是，即使基体重较低（67.6kg），连续给药4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果（vs安慰剂组0.8kg）。该研究全文已刊登于代谢领域权威杂志《糖尿病肥胖与代谢》（Diabetes Obes Metab）。今年2月，获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。 图2：HRS-7535片Ⅰ期试验结果见刊 3.2 HRS9531（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅲ期临床） HRS9531则是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双重受体激动剂，分为注射液和口服片两种剂型，用于治疗2型糖尿病和减重，与礼来的替尔泊肽是同靶点药物。 其中，HRS9531注射液可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入并改善胰岛素敏感性，通过激动GIPR，有效加快脂质代谢，同时降低GLP-1导致的胃肠道不良反应。HRS9531片则是新型口服GLP-1R/GIPR双激动剂，以HRS9531为主要活性成分，具有全球自主知识产权，可以提高HRS9531在体内胃肠道的吸收。目前其口服片已获NMPA批准，开展Ⅰ期临床研究。 当前，HRS9531注射液已进入III期临床试验。据Clinicaltrials.gov网站显示，恒瑞医药于今年5月启动了一项HRS9531治疗肥胖的多中心、随机、双盲III期临床研究，旨在评估HRS9531对比安慰剂在超重或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性，预计于2025年7月30日结束。此外，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，HRS9531片和注射液也国内针对肥胖适应症方面开展了多项Ⅱ期临床试验。 图3：HRS9531关于减重/超重或肥胖的临床试验进展 除HRS-7535的研究结果外，恒瑞医药还在第83届ADA上公布了HRS9531注射液的I期临床研究数据。研究结果显示，在多剂量爬坡（MAD）部分，第29天0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。 3.3 HRS-4729（多靶点;临床前开发） HRS-4729注射液为恒瑞医药自主研制的下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果，并用于治疗代谢功能障碍相关疾病，尚处于临床前开发阶段。全球范围内尚无同类产品上市。 3.4 诺利糖肽（GLP-1类似物;Ⅱ期临床） 诺利糖肽是一款经棕榈酸修饰的GLP-1类似物，通过改造氨基酸序列，诺利糖肽既能保证生物学活性，又可以增强抵抗DPP-IV酶解的能力，其结构中的棕榈酸还会与血清蛋白结合，延长体内半衰期，实现长效作用，是一款1类新药。目前，已进入II期临床阶段。该药物由江苏豪森药业股份有限公司研发，恒瑞医药拥有全部开发及商业化权利。 目前，恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段。然而，公司已采取创新的交易模式，5月16日，恒瑞医药宣布将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这种模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，也为其产品在全球市场的开发和商业化提供了新的可能性。   04   华东医药 华东医药在减肥领域围绕GLP-1靶点构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位产品管线。除已获批肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液，目前在研的还包括HDM1002、HDM1005、SCO-094、DR10624以及司美格鲁肽注射液（类似药）等多款产品。 4.1 HDM1002 (口服GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床) HDM1002是由华东医药全资子公司中美华东自主研发并拥有全球知识产权的1类新药，是一种口服小分子GLP-1受体激动剂。该药物通过高选择性激动人GLP-1受体，促进胰岛素分泌，并在体内展现出强大的降糖和减重作用。 临床前研究显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。 目前，该药物已启动Ⅱ期临床研究。2023年5月，HDM1002片用于治疗成人2型糖尿病的临床试验申请，先后获得NMPA和FDA批准。而针对成人超重或肥胖患者的临床试验申请则于同年9月获NMPA批准。 4.2 HDM1005 (GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂;Ⅰ期临床) HDM1005注射液是由中美华东自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。 今年3月，HDM1005注射液的临床试验申请获NMPA批准，适应症为2型糖尿病、超重或肥胖人群的体重管理。次月，其临床试验申请获FDA批准，适应症为成人超重或肥胖人群的体重管理。目前，该药物在健康受试者中的Ia期临床研究在安徽医科大学第二附属医院完成了首例受试者入组及给药。 4.3 DR10624 (GLP-1R/GCGR/FGF21R的长效三靶点激动剂;Ⅰ期临床) DR10624注射液由华东医药控股子公司道尔生物研发，是一种靶向GLP-1R、GCGR和FGFR1c/Klothoβ（FGF21R）的长效三靶点激动剂，由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合，并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。临床前的动物研究显示，DR10624 具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。 目前，DR10624已在中国、新西兰开展I期临床研究。2023年7月，DR10624在新西兰完成了治疗肥胖症的I期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。同年10月，针对超重或肥胖人群的体重管理，该药物在中国完成了I期临床试验首个队列受试者给药。 4.4 SCO-094 (HDM1003)（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅰ期临床） SCO-094 (HDM1003)是一种GLP-1/GIP双重受体激动剂，用于治疗2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等内分泌疾病。华东医药通过与日本SCOHIA PHARMA公司的合作，获得了SCO-094在亚太地区（除日本外的25个国家和地区）以及全球（包括日本）的独家开发、生产及商业化权益。 临床前研究表明，SCO-094具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物模型显示其具有强大的降糖效果，减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用，支持其对糖尿病、减肥、NASH等适应症的临床开发。目前，SCO-094处于Ⅰ期临床试验阶段。 4.5利拉鲁肽仿制药（国内首个获批减重的GLP-1受体激动剂；已上市） 华东医药的利拉鲁肽注射液是一款生物类似药，由中美华东研发，原研厂家为诺和诺德。该药物分别于2023年3月和7月获NMPA批准，用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重适应症（商品名：利鲁平），这也是国内首个获批减重治疗的GLP-1受体激动剂药物，给药频率为每日一次。该药物现已商业化上市，在全国各省积极开展挂网和进院的工作。 4.6司美格鲁肽仿制药（减重适应症处于临床前阶段） 华东医药在研的司美格鲁肽注射液为一款生物类似药，由旗下子公司杭州九源基因研发，是一种高效能、高选择性的GLP-1受体激动剂，拟用于成人2型糖尿病的临床治疗。原研药由诺和诺德开发。今年4月，该药物已获NMPA批准上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：吉优泰），减重适应症处于临床前阶段。   05   先为达 先为达同样围绕GLP-1靶点构筑了包括多种剂型的创新药和联合疗法，减重适应症方面，其研管药物主要包括伊诺格鲁肽注射液及口服片（XW003/XW004）、XW014以及两款联合疗法。在研药物均尚未上市。 5.1 伊诺格鲁肽注射液（XW003）（新型长效GLP-1受体激动剂；Ⅲ期临床） 伊诺格鲁肽是由先为达生物开发的一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，适应症包括2型糖尿病、肥胖或超重、MASH/NASH，分为注射液（XW003）和口服（XW004）两种剂型。给药频率为每周一次。 首先来看伊诺格鲁肽注射液的临床进展。在美国糖尿病协会（ADA）第83届年会上，先为达公布了XW003的积极临床数据。其中，一项随机、开放标签、阳性对照的Ⅱ期研究评估了该药物与利拉鲁肽（Saxenda）在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效。数据显示，治疗26周后，伊诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4 mg组，P<0.001），而利拉鲁肽3.0 mg组的受试者体重较基线降低8.8%。 目前，XW003处于Ⅲ期临床试验阶段，针对饮食运动干预后血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。据先为达公布的初步积极结果显示，治疗24周后，该药物显著降低了受试者HbA1c水平和体重，其中，0.6mg、1.2mg组受试者体重较基线分别下降4.51%和4.74%（vs安慰剂组下降2.02%）。 图4：伊诺格鲁肽注射液Ⅲ期临床结果 5.2 伊诺格鲁肽片（XW004）（新型长效GLP-1多肽药物口服制剂；Ⅰ期临床） 伊诺格鲁肽片则是新型长效GLP-1多肽药物伊诺格鲁肽的口服制剂。通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质伊诺格鲁肽在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。 当前，XW004则仍处于Ⅰ期临床试验阶段。今年1月，先为达发布公告称其在Ⅰ期临床试验中取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者（第1-3试验组）和14名健康肥胖受试者（第4试验组）。其中，健康肥胖受试者接受每日一次30 mg口服伊诺格鲁肽治疗，6周后平均体重相对基线降低6.8%（vs安慰剂组下降0.9%）。 图5：伊诺格鲁肽片Ⅰ期临床结果 同时，其总体安全性和耐受性与肽类GLP-1激动剂的已知安全性特征一致，最常见的不良事件包括恶心、头痛、腹泻、呕吐和食欲减退，大多数不良事件的严重程度为轻中度，主要发生在剂量递增期。 5.3 XW014（新型口服小分子GLP-1受体激动剂；Ⅰ期临床） XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂。据先为达介绍，作为口服小分子药物，XW014比其他GLP-1多肽药物更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度。同时，XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，从而达到更佳的临床疗效。 该药物现已在美国启动Ⅰ期临床研究，根据Clinicaltrials.gov网站显示，预计于2025年3月1日完成。 图6：XW014Ⅰ期研究登记情况 5.4两项组合疗法（GLP-1/GLP Combo；GLP-1 Combo；临床前） 据先为达官网介绍，该公司肥胖适应症方面还包括两种联合疗法，即GLP-1/GLP联合疗法XW003+XW017，以及GLP-1联合疗法XW003+XW015。 其中，XW017是一种新型长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。而关于XW015，该司研发管线栏目尚未给出具体介绍，根据数据库平台新药情报库显示，XW015的作用机制为胰淀素激动剂、GLP-1受体激动剂。以上两款药物均尚未进入临床研究阶段。   06   石药集团 石药集团在研的GLP-1类药物包括TG103和司美格鲁肽仿制药。均尚未上市。 6.1 TG103（新型长效GLP-1受体激动剂;Ⅲ期临床） TG103是创新型长效重组人源GLP-1Fc融合蛋白，为GLP-1受体激动剂，由石药集团从天境生物引入。临床前药理试验显示其和GLP-1受体亲和力高，药物半衰期长，有望实现每周一次或每两周一次的给药频率。 2023年8月，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了一项GLP-1受体激动剂TG103注射液治疗非糖尿病超重或肥胖的III期研究，旨在评估TG103（22.5mg）对体重指数（BMI）≥28kg/m^2 或24kg/m^2