Cadent Therapeutics, Inc.

作者 | 颜色来源 | 赛柏蓝 开年首次，阿斯利康在罕见病领域完成高达10.5亿美元的合作。 01近10.5亿美元阿斯利康在罕见病领域又一合作 3月14日，阿斯利康宣布与罕见病疗法公司Amolyt Pharma达成协议，其将以高达10.5亿美元（按当前汇率计算约为75亿元）的总价收购Amolyt的全部流通股，包括8亿美元预付款以及2.5亿美元特定里程碑付款。 本次交易预计于2024年第三季度末完成。Amolyt Pharma是一家专注于开发罕见内分泌疾病创新疗法的生物技术公司，核心产品为Eneboparatide（AZP-3601）。 作为一种治疗性多肽，Eneboparatide（AZP-3601）可靶向作用于特定构型的PTH1受体，通过安全、有效地维持血液中的钙水平，从而控制甲状旁腺功能减退；并通过恢复肾脏对钙的重吸收作用来限制尿中钙的排泄，从而预防慢性肾脏疾病，Eneboparatide（AZP-3601）正处于III期临床阶段。 甲状旁腺功能减退症是一种由于PTH分泌过少和（或）效应不足引起的罕见内分泌疾病。该疾病的常规治疗方案为钙补充剂和活性维生素D，但这类疗法难以有效解决疾病症状。 阿斯利康罕见病公司Alexion首席执行官Marc Dunoyer表示，慢性甲状旁腺功能减退患者迫切需要一种替代现有支持治疗的疗法，因为现有疗法无法解决潜在的激素缺乏问题，Eneoparatide（AZP-3601）有可能减轻低甲状旁腺激素经常导致的虚弱影响，并避免高剂量补钙的风险。 此次收购将加强阿斯利康现有的罕见病管线，其可以将Amolyt Pharma在罕见内分泌领域的创新治疗药物和临床管线与自身的产品组合发展，同时，Amolyt Pharma的加入，进一步增强了阿斯利康在罕见病领域的研发实力。 接下来，阿斯利康可以利用其在全球商业化和后期开发方面的优势，加速Amolyt Pharma潜在新药的研发进程，从而促进创新药的研发和推广。 02跨国药企收并购、合作不断寻求新发展全球已知的罕见疾病有10000多种，其中只有5%的罕见病有治疗方案。同时，罕见病也被认为是高增长的疾病领域，目前存在很大未被满足的医疗需求。 根据弗若斯特沙利文预测，全球罕见病药物市场规模将由2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元，年复合增长率高达11%。 阿斯利康深耕罕见病领域已久，从2021年开始，阿斯利康通过收购Alexion正式进入罕见病领域，同年9月，阿斯利康中国成立罕见病事业部。 此后，阿斯利康在罕见病领域动作频频。 例如，2022年，阿斯利康收购临床阶段基因公司LogicBio Therapeutics（一家专注于为患有罕见病的儿童患者开发新型基因疗法的公司）；2023年7月，阿斯利康与辉瑞达成合作协议，推进新一代基因组药物，增加互补管线资产和开发创新技术；2023年9月，Alexion与Verge Genomics（一家利用人工智能开发神经类药物的生物技术公司）宣布为期4年的合作，共同研发针对神经退行性疾病与神经肌肉疾病的新型药物靶点。年报显示，阿斯利康全年总营收458.11亿美元，罕见病业务在其2023年贡献了77.64亿美元的营收，且这一领域具有良好的增长性，新一代C5抗体成功接棒，两款产品合计贡献60亿美元销售额。阿斯利康国际业务拓展合作与战略投资副总裁、阿斯利康中金医疗产业基金董事总经理陈冰在2023年的一次媒体圆桌采访中表示，2023年其BD相对来说做得多一点，这也是市场价值的体现。 目前，阿斯利康在全球已经有5个罕见病创新药物获批7个适应症，包括Soliris、Ultomiris、Strensiq、Kanuma、Koselugo。中国是阿斯利康布局罕见病研发团队的国家之一，已经有2款罕见病药物在中国获批，覆盖5个适应症。 除了在罕见病领域的加码，阿斯利康在其重要的抗肿瘤、心血管、肾脏及代谢、呼吸、抗感染领域也在持续深耕。近几年来，阿斯利康与礼新医药、和铂医药、康诺亚生物等药企达成多项全球合作协议，针对不同疾病领域布局研发管线。 今年年初，阿斯利康中国进行架构调整，成立中国生物制药业务。从2021年到现在，阿斯利康中国已经进行过多次架构调整。其曾表示，新的版图将为其业务的长期发展增添动力。 跨国药企通过调整架构和合作的方式来寻求更优的发展不在少数，例如，默沙东宣布以115亿美元完成对Acceleron Pharma（一家临床阶段的生物制药公司）的收购；诺华宣布以7.7亿美元收购认知与情绪障碍疗法开发商Cadent Therapeutics等。 从不同跨国药企的合作看，进行合作或收并购等动作，或是扩充自身已有的产品线，带动自身发展；或是扩展业务范围，强强联合发展；亦或是寻求更有性价比的产品线，利用自身优势开发等。而大型MNC寻求发展的动作，对其它药企也有一定启示意义。END作者交流：One1-3058内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

2023年的最后一个月，中枢神经系统（CNS）领域并购活跃。短短一个月时间，就有BMS、艾伯维两大MNC进行CNS领域的交易。巨头的重金布局，使素有“研发黑洞”之称的CNS药物研发再次引起市场关注。140亿美元，BMS收购神经科学公司Karuna Therapeutics2023年12月22日，BMS宣布，已和Karuna Therapeutics达成最终合并协议：BMS已同意以每股330美元的现金收购Karuna，总股本价值为140亿美元。Karuna是一家生物制药公司，致力于为患有精神和神经系统疾病的患者开发变革性药物。其核心产品为KarXT，这是一款口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，由毒蕈碱激动剂Xanomeline和毒蕈碱拮抗剂Trospium组成，其中Trospium是已经批准上市的抑制剂（用于抑制膀胱过度活动）。这样的组合使得与精神疾病症状有关的中枢神经系统中的毒蕈碱受体优先被激活，而其他外周组织不被激活，从而减少药物的副作用，有望为精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍提供新的治疗手段。2023年12月14日，Karuna在柳叶刀上公布了KarXT的III期EMERGENT-2临床结果，在精神分裂症成年患者中，接受KarXT治疗的精神分裂症患者的显性症状（如幻觉、妄想）和隐性症状显示有临床意义和统计学意义的减少，且总体耐受性良好。目前，KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请（NDA）已获得FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。另外，KarXT还处于其他适应症的注册试验中，评估其作为精神分裂症现有标准护理药物的辅助治疗，及用于治疗阿尔茨海默病患者精神病的疗效和安全性。除KarXT外，Karuna的另一款在研产品KAR-2618被开发用于治疗焦虑症。通过此次收购，BMS将扩充其CNS管线。87亿美元，艾伯维收购Cerevel Therapeutics2023年12月6日，很少做并购的艾伯维宣布已与Cerevel Therapeutics达成协议，将以约87亿美元的现金收购Cerevel。此次收购包括Cerevel的神经系统科学管道系统，包括多种临床阶段和临床前候选产品，具有治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等多种疾病的潜力候选药物。Cerevel的主要晚期资产包括Emraclidin、Tavapadon、Darigabat和CVL-354等。Emraclidine是一款具有高选择性的靶向毒蕈碱m4正向变构调节剂（PAM），被认为是潜在的BIC药物和下一代抗精神病药物，可能对治疗精神分裂症患者有效，目前正在开展两项II期注册性临床试验。此外，Emraclidine在阿尔茨海默病和帕金森病等痴呆相关精神病方面也有一定的治疗潜力，已启动I期在老年健康志愿者中的多次剂量递增实验，以评估安全性、耐受性和药代动力学。未来，Emraclidine与KarXT可能存在同类竞争关系。Tavapadon是一种用于治疗帕金森病的口服多巴胺D1/D5受体部分激动剂，有潜力成为治疗帕金森病的FIC药物，处于临床III期阶段。目前正在进行针对帕金森病的单一疗法（早期）试验、辅助疗法（晚期）试验、相应的开发标签拓展试验。Darigabat是一款α2/3/5选择性GABAA受体正向变构调节剂，正在开发用于治疗难治性癫痫和恐慌症，处于II期临床阶段。CVL-354是一种潜在BIC kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂，目前处于I期临床阶段。与现有的重度抑郁障碍（MDD）疗法相比，CVL-354有潜力显著提高疗效和耐受性。此次收购完成后，艾伯维将进一步扩大在神经科学领域的影响力。短短一个月时间，两大MNC都重金押注CNS赛道，这让该领域吸引了业界众多关注。其实，CNS领域一直是医药行业一个重要的细分赛道，只不过，其研发历程屡屡碰壁。引无数药企竞折腰简单来说，CNS领域药物主要分为两大类：一、精神心理科疾病药物，如抑郁症、焦虑症、双向情感障碍等。二、神经科疾病用药，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（渐冻症）等。由于CNS发病机制复杂，近年来CNS领域药物研发取得的重要进展较少。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995-2007年期间的274种CNS药物和1168种非CNS药物临床进行研究分析，发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率不到非CNS药物批准率的一半（分别为6.2%和13.3%）。在这些折戟的药企中，不乏MNC巨头。如罗氏于2023年5月终止了其精神分裂症候选药物Ralmitaront的II期临床试验。Ralmitaront是一种痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂，该II期研究旨在评估Ralmitaront相较于安慰剂用于治疗精神分裂症或分裂情感障碍阴性症状患者的疗效。试验终止的原因是中期分析表明Ralmitaront不太可能在该研究中达到主要终点。同样终止试验的还有默沙东。2023年9月和10月，出于对肝毒性的担忧，默沙东先后终止了其口服新药MK-1942的两项II期临床，分别是作为治疗难治性抑郁症的辅助治疗，以及作为轻度至中度阿尔茨海默病的辅助治疗。同样是在2023年10月，制药巨头诺华证实其已经取消了一项治疗与自杀意念相关的重度抑郁症MIJ821管线的II期临床试验。发言人表示，该决定是“在对现有数据进行益处风险评估后”做出的。MIJ821是诺华于2020年12月以最高达7.7亿美元的价格从生物医药企业Cadent Therapeutics收购的。MIJ821管线的II期临床试验终止，也意味着诺华这笔高达7.7亿美元的收购就此落空。在CNS领域折戟的案例远不止这些。究其原因，主要是在CNS新药研发中，药物有效穿透血脑屏障是其特有的难点。由于血脑屏障的存在，能够进入神经中枢的药物分子非常有限，这对药物设计提出了更高的要求。另外，进入大脑中的药物浓度也无法进行直接的测量，药物浓度与临床终点的联系过于复杂，这也给造成了CNS新药开发造成了困难。不仅如此，CNS药物研发的动物模型存在局限性，临床试验评估主要靠量表，而量表具有一定的主观性等，都在制约着CNS赛道药物的研发。与新药研发困难相对应的，是神经系统疾病在现代疾病发病率中日益增长的占比，如阿尔茨海默病、帕金森病、中枢神经系统肿瘤、精神分裂症、抑郁症等。据弗若斯特沙利文数据显示，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场；未来15年，CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年将达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。放眼整个CNS，其医疗需求缺口都很大。本土企业的CNS布局情况为了顺应未满足的临床需求，国内近年来也涌现了很多CNS新药研发企业。绿叶制药围绕CNS领域，公司已形成一系列优势显著的产品组合：2023年1月，在美获批的Rykindo（利培酮缓释微球注射剂）是首个由中国药企自主研发并在美获批的CNS新药；2022年11月，在国内获批的1类新药若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）为中国首个自主研发的、用于治疗抑郁症的化药1类创新药。在研产品中，棕榈酸帕利哌酮注射液LY03010（精神分裂症）、注射用罗替戈汀缓释微球LY03003（早期帕金森病）、VMAT2抑制剂LY03015（迟发性运动功能障碍）等多个在研新药亦在中国及海外市场同步开发。恩华药业作为国内医药行业中唯一一家专注于CNS细分市场的上市企业，其产品涵盖麻醉镇痛类、精神类和神经类等药物。建立了国际领先水平的CNS药物新靶点挖掘及分子生物学信息平台，拓展了多巴胺、谷氨酸受体等多种中枢神经系统药物靶标，建立了高端中枢神经递药系统研发平台。进入临床阶段的药物涵盖帕金森病、抑郁症、精神分裂症等。中泽医药成立仅两年多的时间，在自主研发和引进相结合的模式下，已建立了包括11款候选药物的产品管线，领域涵盖精神分裂症、抑郁、成瘾戒断、阿尔茨海默病等CNS疾病。其中，针对精神分裂症的创新药物ZZ6398已完成I期临床。结语与肿瘤领域相比，全球范围对CNS疾病的研究起步晚，所获得的科研资金支持也较少。不过，随着人类生活环境的改变和寿命的延长，CNS疾病正成为全球最大的疾病负担之一。据一项WHO评估显示，全球范围内超过10亿人口饱受CNS疾病困扰，他们迫切需要新的治疗选择。在这种背景下，CNS新药研发正受到越来越多国家的重视，全球许多国家都开启了脑科学计划等项目，目前资金和研发是迅速上升阶段。在这片充斥着模糊、破碎与不确定的试验场，尽管挑战重重，仍然难以阻挡科学家投身其中的热情。CNS已成为肿瘤之后新药研发领域的下一个风口。参考来源1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-Neuroscience-Portfolio-with-Acquisition-of-Karuna-Therapeutics/default.aspx.2.Merck ends PhII trials of Alzheimer’s and depression small molecule after liver toxicity observations – Endpoints News (endpts.com).3.Study Details | Efficacy and Safety of MK-1942 as an Adjunct Therapy in Participants With Mild to Moderate Alzheimer's Disease Dementia (MK-1942-008) | ClinicalTrials.gov.

诺华在2020年以210美元的预付款收购了神经科学领域的长期合作伙伴Cadent Therapeutics。然而，这次赌注似乎失败了，因为瑞士制药公司决定终止一项中期重度抑郁障碍项目。发言人通过电子邮件声明表示，在对现有数据进行效益-风险评估之后，决定搁置MIJ821用于有自杀意念的重度抑郁障碍患者的治疗。研究参与者并未发现新的或不断变化的安全信号。这项已停止的二期研究旨在评估NR2B负异构调节剂与标准护理治疗相结合，以快速减轻重度抑郁障碍症状。该试验原计划于今年7月结束，但尚不清楚是否实现了目标。在将近三年前收购Cadent Therapeutics时，诺华获得了该公司的CAD-9303和CAD-1883两个项目的所有权。CAD-9303是一种研究性精神分裂症药物，当时正处于一期试验阶段。然而，发言人证实诺华从未公开宣布将这两个项目纳入其产品线，并表示因为这两个项目的计划从未公布过，所以公司没有可以分享的更新信息。MIJ821留下了一种治疗耐药性抑郁症的适应症，自2015年收购Cadent Therapeutics以来，诺华一直在测试这个适应症。根据诺华的产品线，这种静脉注射药物目前正在进行二期试验，但该公司拒绝确认研究的进展情况。发言人表示，诺华制药公司将在10月24日举行的第三季度财报电话会议上公布最新的产品线。MIJ821是诺华公司正在开发的治疗多发性硬化症的唯一疗法。该公司的神经科学产品组合还注重于偏头痛、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹症和脊髓性肌萎缩症。本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！