Chongqing TCR CURE Biopharma Technology Co., Ltd

2024年，细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面迎来新契机：本年度全球已成功上市两款针对实体瘤的细胞疗法，包括全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi以及一款T细胞受体（TCR-T）疗法Tecelra，这无疑是细胞免疫治疗在实体瘤领域的重大突破。 01 2款创新疗法上市 （一）TIL疗法 2024年2月，美国Iovance Biotherapeutics的Lifileucel（商品名：Amtagvi）获FDA加速批准上市，用于治疗PD-1/PD-L1抗体治疗后进展的黑色素瘤，成为全球首款上市的TIL疗法。 根据Iovance发布的第三季度财务业绩报告，其全球首款获批的TIL疗法Amtagvi在今年第二季度销售额达到1280万美元，而到了第三季度，销售额迅速增长至5860万美元，收入呈现出快速增长的强劲态势。 Iovance预计本年度全年营收将在1.60亿至1.65亿美元之间，并且预计到2025年全年营收将进一步增长至4.5亿至4.75亿美元，销售峰值有望超过10亿美元。 （二）TCR-T疗法 Immunocore Holdings plc公司开发的Kimmtrak，作为全球首个获得批准的TCR-T疗法，最早于2022年1月26日获得了FDA的批准。 Kimmtrak是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。目前，Kimmtrak已在包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和英国等在内的30多个国家获批，随着其市场推广的持续深入，销售额呈现出持续上扬的良好态势，其中2022年全年销售额约为1.44亿美元，而到了2023年，全年净销售额达到了2.38亿美元。 在2024年8月1日，FDA又批准了Adaptimune Therapeutics公司的工程化T细胞疗法Afami-cel（商品名：Tecelra），该疗法用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者。 值得一提的是，Tecelra是过去十多年来针对滑膜肉瘤治疗的首个被证实有效的疗法，据市场分析预测，其年销售额峰值有可能达到4亿美元。 表1 全球已获批TCR-T疗法产品 数据来源：公开数据 02 研发热度高涨 （一）TIL疗法 国外布局TIL疗法的代表公司有Achilles Therapeutics、Instil Bio、Obsidian和Turnstone等。国内布局TIL疗法的公司接近20家，其TIL疗法适应症涵盖肝癌、宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。 国内首个获批临床的TIL细胞药物为苏州沙砾生物的GT101注射液，I期临床试验结果显示14例复发或转移性实体瘤患者的客观缓解率（ORR）为35.7%。值得关注的是，在11名宫颈癌患者中，ORR达到45.5%，疾病控制率（DCR）高达90.9%，在宫颈癌治疗中表现出色。 表2 国内重点在研TIL疗法 数据来源：药智数据，公司官网 （二）TCR-T疗法 国外布局TCR-T疗法的代表公司有Immatics、TScan Therapeutics、Alaunos Therapeutics和Adaptive Biotechnologies等。国内布局TCR-T细胞疗法的企业约有17家，大部分都已经进入临床研究阶段，如香雪生命科学、来恩生物、星汉德、天科雅、百吉生物、可瑞生物、恒瑞医药、东北制药、鼎成肽源、镔铁生物等。 国内TCR-T细胞疗法进展最快的是香雪制药，其TAEST16001已进入II期，Ⅱ期临床试验数据显示TAEST16001治疗软组织肉瘤的最佳缓解率达到50%，展现出良好的治疗效果，2024年7月30日TAEST16001被CDE纳入突破性治疗品种名单。 表3 国内重点在研TCR-T疗法 数据来源：药智数据，公司官网 03 挑战与趋势 TIL疗法 （一）面临挑战 1.制备工艺复杂，需要技术支持与严格质控，提高效率与降低成本是关键。 2.个体差异大，预测和筛选合适患者群体困难。 3.肿瘤微环境抑制TIL细胞疗效和持久性。 4.依赖新鲜肿瘤组织，限制了适用患者范围。 （二）发展趋势 1.基因编辑技术应用：通过敲除抑制性基因或导入增强基因，提高TIL细胞特异性识别和杀伤能力，非病毒载体基因修饰技术有望成为主流。 2.联合治疗策略：与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗等联合，发挥协同作用。 3.个性化治疗深化：精准筛选患者，制定个性化方案，如DC细胞与TIL细胞共培养扩增新生抗原TIL细胞。 TCR-T疗法 （一）面临挑战 1.TCR-T的生产过程复杂，成本高昂。 2.靶向正常组织引起的免疫毒性。 3.T细胞耗竭和功能障碍。 4.肿瘤免疫逃逸。 5.疗法的有效性受限于患者的MHC类型，大多数癌症患者缺乏有效的肿瘤特异性抗原作为靶点。 （二）发展趋势 1.优化靶点选择与设计：深入研究肿瘤相关抗原，筛选出更为特异性的靶点，同时优化TCR的设计，提高其对肿瘤细胞的亲和力和特异性，减少对正常组织的毒性。 2.克服耐药机制研究：开发能够增强T细胞功能、克服肿瘤细胞内在抗性的方法，以及寻找抑制免疫检查点配体上调和维持MHC I类分子稳定表达的手段。 3.技术改进与创新：探索前沿技术来突破个体化治疗的复杂性和MHC限制性，如采用基因编辑技术开发通用型TCR降低成本并拓宽适用患者群体。 04 展望 攻克实体瘤是肿瘤治疗领域的重大飞跃，TIL和TCR-T疗法有望成为未来肿瘤治疗的核心手段之一。但TIL和TCR-T疗法在攻克实体瘤的道路上依然面临诸多挑战，科研人员、企业和监管机构应携手合作，加大研发投入，优化治疗方案，克服现有挑战，在各方的共同努力下，TIL和TCR-T疗法将在实体瘤治疗领域取得更大的突破，为患者带来更多福祉。 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 八角 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！  阅读原文，是受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线 近日，东北制药发布公告，拟以约1.87亿元的总价，现金收购鼎成肽源70%股权，继而获得该公司控股权。 鼎成肽源成立于2014年，是一家专注于实体瘤细胞治疗产品的开发及转化的研发型企业。资料显示，鼎成肽源目前已形成TCR-T（T细胞受体工程化T细胞疗法）和CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法）细胞治疗产品完整的技术平台及产品转化体系。 东北制药始建于1946年，是我国“四大老牌制药企业”之一，素有“新中国民族制药工业摇篮”美誉。东北制药从原料药起步，目前研发管线已覆盖传统制剂生产。不过多年来并无进军创新药的计划，此次收购目的即是瞄准TCR-T，而且公司负责人表示，如果此次收购成功完成，将安排充足的科研和转化经费，且“上不封顶”。这对于长年研发费用不足1%的东北制药来说，是一个巨大转变。 那么，TCR-T有何魅力？ 研发经费“上不封顶”，老牌药企寻找“弯道超车”机会 东北制药于1996年在深交所上市，作为一家传统药企，东北制药主体业务分为医药制造和医药商业。在医药制造上，公司以原料药和制剂为主，产品覆盖维生素类、抗感染类、生殖系统、神经系统、消化道类、生物诊断制剂等系列。 近年来，随着国家集采纵深推进，仿制药一致性评价的全面开展等因素影响，原料药和仿制药竞争激烈，东北制药开始转型，意在加大创新药和高技术门槛仿制药方面的研发力度。 2022年9月，东北制药宣布与美国MedAbome公司签订协议，双方就后者原创性抗体MAb11-22.1达成转让合作协议，将基于该抗体共同开发ADC和CAR-T细胞治疗产品。为此，东北制药以自有资金5亿元投资设立全资子公司，以推进该引进的ADC药物和CAR-T细胞治疗技术合作项目落地。 此次收购鼎成肽源，将获得后者独立搭建的核心技术平台，从而进行TCR-T、TCR蛋白药和CAR-T细胞治疗产品的开发。据介绍，鼎成肽源针对胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，开发了DCTY1101、DCTY1102、DCTY1103共3款TCR-T细胞治疗候选药物。 今年8月，DCTY1102注射液获国家药监局临床试验默示许可，拟用于治疗KRAS G12D突变阳性、基因型HLA-A*11:01的晚期实体瘤患者。 东北制药表示，DCTY1102有望成为全球第二款、国内第一款进入I期临床研究的靶向KRAS-G12D的TCR-T细胞药物。 另外，在鼎成肽源最核心的技术平台——TCR序列发现平台支撑下，鼎成肽源有30多个序列库储备，也奠定其未来产品转化的基础。 此次东北制药采用走捷径的方式引入早期TCR-T业务，能否实现在细胞治疗领域的弯道超车，还具有很大的不确定性。 剑指实体瘤，TCR-T赛道被赋予期待 TCR-T是一种基于人体T细胞的免疫治疗技术，主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。 目前，在血液瘤领域大获成功的CAR-T，由于特异性靶标的掣肘，在实体瘤领域进展缓慢。而TCR-T识别的是多肽-MHC复合体，能够更容易浸润到实体瘤内部，大大拓宽了肿瘤免疫治疗的靶点。同时，TCR-T只介导少量细胞因子的释放，安全性更优。 今年8月，随着Adaptimune Therapeutics公司的TCR-T疗法Tecelra（Afamitresgene autoleucel，Afami-cel）获FDA批准上市，TCR-T赛道迎来热潮。 Tecelra是全球首款获批上市的TCR-T细胞疗法，其获批用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者，患者肿瘤表达黑色素瘤协同抗原4（MAGEA4）且HLA-A*02:01P、HLA-A*02:02P、HLA-A*02:03P、HLA-A*02:06P阳性。这在细胞免疫治疗史上具有重大里程碑意义。 本土TCR-T研发进展 由于相较CAR-T疗法，TCR-T疗法具备独特优势，因此吸引了国内外众多药企参与，TCR在中国市场仅次于美国，是全球TCR-T研究第二多的国家/地区。国内香雪制药、天科雅、优替济生等均有布局。 香雪制药曾凭借旗下TCR-T疗法TAEST16001获得了市场积极关注。TAEST16001是香雪自主研发的一款靶向NY-ESO-1的亲和力增强的TCR-T细胞免疫治疗产品，其首个临床研究适应症是HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者。TAEST16001是中国首个获得IND批件的TCR-T产品，也是中国唯一进入II期临床的TCR-T产品。 广东天科雅生物（以下简称天科雅）开发了TCR筛选平台TRUST、细胞改造平台CHECK-T、细胞改造平台TURBO-T、病毒转基因载体生产平台、NK细胞平台等多个专有平台。旗下TC-N201是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T产品，开发适应症为肺癌和消化道肿瘤。TC-E202是天科雅另一款TCR-T产品，是一款工程化分泌抗PD-1单抗的HPV特异性TCR-T细胞，在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润，增强TC-E202对实体瘤的疗效。 优替济生开发的TCR-T产品UTC-LS201，整合了自家的LACO-stim技术，适应症为非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等。 目前TCR-T尚处于临床早期阶段，不过自从首款TCR-T疗法获批后，全球细胞免疫治疗行业为之振奋，未来3-5年，全球范围内TCR-T细胞疗法有望迎来爆发式增长。 主要参考资料：        1、https://mp.weixin.qq.com/s/jjLeQJgp02vlhhgvD4eNcA        https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.        2、《细胞疗法的资本博弈：TCR-T的高光时刻与市场反应》，蒲公英Ouryao。       3、《优替济生：上下而求索，只为挑战CAR-T治疗实体瘤难题》，医谷。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 9月30日晚间，香雪制药发布公告称，公司及实际控制人王永辉于2024年9月30日收到中国证监会下发的《立案告知书》。因涉嫌信息披露违法违规，证监会决定对公司及王永辉立案。 目前，公司各项生产经营活动正常，将积极配合调查，并按法律法规履行信息披露义务。 无独有偶，在同一天，香雪制药也收到公司董事、薪酬与考核委员会委员、副总经理、财务总监朱维彬的辞职报告。 值得注意的是，王永辉最近一次公开露面是在近期举办的第十六届中国生物产业大会上，他作为广州生物医药企业代表出席并参与了圆桌对话。 此前，凭借明星产品TCR-T细胞治疗产品TAEST16001注射液被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，香雪制药一时风头无两。 转眼不足三月，如今围绕香雪制药的“疑云”仍在上演。 1 飞升的股价，连年的亏损 今年7月30日晚间，香雪制药披露其TCR-T细胞治疗产品TAEST16001注射液被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。这令其股价从7月底的3.5元/股附近一路涨至8月16日的11.79元/股，累计涨幅超210%。 截至发稿日，香雪制药的股价已经从高峰期将至8.72元/股，跌幅近28%。 香雪制药股价 曾经宴请宾朋，如今大厦暂出倾颓之势。 这已不是王永辉第一次涉嫌违规。近年来，香雪制药净利润持续亏损，其间还遭遇诉讼、交易所处罚等。 2022年6月2日，香雪制药收到广东证监局《关于对广州市香雪制药股份有限公司、王永辉、徐力采取出具警示函措施的决定》。 经查，香雪制药存在多种违规行为。 其中，香雪制药及子公司涉及重大诉讼披露不及时。截至2022年6月2日，除已经披露的诉讼事项外，公司及子公司已连续12个月作为被告，诉讼累计涉案金额达到信息披露标准。 此外，香雪制药及子公司还存在基本账户被冻结信息披露不及时的违规行为。广东证监局决定对香雪制药、王永辉（香雪制药董事长兼总经理）、徐力（香雪制药董事会秘书）采取出具警示函的行政监管措施。 香雪制药2024年半年报显示，控股股东广州市昆仑投资有限公司持有香雪制药22.59%股份，全部股份处于冻结状态。王永辉为香雪制药董事长、总经理，任期至2025年7月18日，同时也是香雪制药的实际控制人。 香雪制药过得并不容易。2024年上半年，香雪制药实现营业收入10.97亿元，同比下降8.72%；归属于上市公司股东的净利润亏损1.35亿元，同比下降104.90%。分产品来看，抗病毒口服液实现营业收入1.01亿元，同比下降64.92%；橘红系列实现营业收入1.10亿元，同比下降3.61%；中药饮片实现营业收入4.45亿元，同比增长29.67%。 过去三个完整年，公司持续亏损。年报显示，2021年到2023年，香雪制药归属于上市公司的净利润分别为-6.77亿元、-5.30亿元及-3.89亿元。 2 也曾出现明星 如今“烂摊子”不断的香雪制药，也曾因为一款产品声名显赫，就是上述让股价大涨的产品TCR-T。其进展还树立了行业内的里程碑，标志着中国首个获得IND批准进入临床试验阶段的TCR-T细胞治疗新药取得重要进展。 于如今热闹的CAR-T市场不同，香雪制药出现之前，中国TCR-T市场曾稍显落寞。暂无任何一款产品获批上市。 大部分企业仍处在IIT或者早期临床阶段，目前最快已经推进到2期临床阶段。从靶点来看，NY-ESO-1和病毒抗原研究的较多，但整体而言呈现多样化。在适应症方面，针对肝癌、宫颈癌、软组织肉瘤的产品较多。 与CAR-T相比，TCR-T则保留了T细胞自身的抗原识别受体，具有更强的亲和力和特异性，业内人士预计，未来三年为TCR-T产品在市场推出上市的关键期。 此时，香雪制药带着产品走了进来，并被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，这无疑是一剂强心剂。 香雪制药申报的TAEST16001注射液首个适应症是针对HLA-A*02:01阳性并且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤。临床试验的数据表明，TAEST16001注射液对尚无有效治疗选择的软组织肉瘤患者展现了显著的临床治疗效果。目前，TAEST16001注射液已完成I期临床试验和II期临床试验第一阶段的研究工作。 3 TCR-T，需要第一个吃螃蟹的人 近三年，全球TCR-T赛道融资热潮持续高涨，国外TCR-T新锐公司T-knife、Neogene Therapeutics、Affini-T等均完成超亿元的A轮融资。 在2022 ASCO年会上，TCR-T细胞疗法的领军企业Adaptimmune更是公布了Afami-cel关键临床数据：Afami-cel在大量预处理患者中的总体反应率为36%，中位反应持续时间为52周，已达到了疗效的主要终点。 2023年年初，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购Neogene，正式加入TCR-T 细胞治疗赛道。 国内也越来越多的企业加入TCR-T疗法赛道。目前国内进展较快的TCR-T企业包括：天科雅、香雪制药、华夏英泰、宾德生物、可瑞生物、优替济生、深圳因诺免疫等。 相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。 例如，2021年3月，Immatics公司宣布开发的TCR细胞疗法，在剂量递增临床试验的早期阶段就显示出抗癌活性。接受治疗的10名患者中，8位患者的肿瘤体积缩小，1位患者获得部分缓解，结果表明TCR-T疗法治疗实体瘤初步临床结果积极。 随着TCR-T技术发展的势头强劲，TCR-T在国内市场中也不断增长。TCR在中国市场仅次于美国，是全球TCR-T研究第二多的国家/地区。 即便如此，中国仍未有一款TCR-T产品真正走进患者的家门，答案之书仍在等待答案。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓