Chongqing TCR CURE Biopharma Technology Co., Ltd

一、简单背景：经标准治疗后小细胞肺癌治疗困境与DLL3 CAR-T新方向 小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的百分之十五至二十。小细胞肺癌具有生长快、侵袭性强、早期易转移等特点，约三分之二的患者确诊时已处于广泛期（ES-SCLC），失去了手术根治的机会。 对于广泛期小细胞肺癌，标准一线治疗是化疗联合免疫检查点抑制剂——依托泊苷联合卡铂或顺铂，加上度伐利尤单抗或阿替利珠单抗。一线治疗初期效果不错，多数患者可获得疾病缓解，但小细胞肺癌的特点是缓解持续时间短——多数患者在一年内就会出现疾病进展或复发。 一旦一线治疗后复发，进入二线治疗，治疗选择非常有限。目前二线治疗的标准方案是拓扑替康化疗，但有效率低，中位总生存期仅六至八个月，且化疗相关不良反应明显（骨髓抑制、恶心呕吐、乏力等），患者生活质量较差。对于二线治疗后再次进展的患者，进入三线及以后，目前几乎没有标准治疗方案——传统化疗获益甚微，患者预后极差，中位生存期仅数月。 在小细胞肺癌的靶向治疗中，**DLL3（Delta-like ligand 3，δ样配体3）**是一个极具潜力的治疗靶点。DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，属于Notch配体家族。在正常生理状态下，DLL3在正常组织中表达极低，且主要定位于细胞质内，细胞表面表达极少。然而，在小细胞肺癌发生过程中，DLL3被异常激活并高度表达于肿瘤细胞表面——研究显示，约百分之八十以上的小细胞肺癌患者肿瘤组织呈DLL3阳性，且DLL3的表达在疾病各阶段和各线治疗中均保持稳定。这种"肿瘤高表达、正常组织低表达"的特征，使DLL3成为小细胞肺癌靶向治疗和细胞免疫治疗的理想靶点。 目前，针对DLL3的治疗药物主要包括抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（TCE）和CAR-T细胞疗法。其中，靶向DLL3的双特异性抗体Tarlatamab已在国外获批用于复发的广泛期小细胞肺癌，但在中国尚未上市，且双特异性抗体需要持续输注、半衰期短。对于经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者，目前仍缺乏可及的DLL3靶向治疗方案。 在这一背景下，CAR-T细胞治疗作为一种革命性的细胞免疫疗法，在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中的应用一直面临挑战——实体瘤缺乏特异性靶点、肿瘤微环境免疫抑制、CAR-T细胞浸润困难、T细胞耗竭等。然而，DLL3作为小细胞肺癌特异性靶点，为CAR-T治疗实体瘤提供了理想的切入点。 正是在这一背景下，天科雅生物（T-Cure Bioscience）自主研发了DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T细胞疗法——一款靶向DLL3的自体CAR-T细胞疗法，基于天科雅自主研发的ASPIRE-T细胞工程平台技术。天科雅是一家在中国处于临床阶段的生物医药公司，专注于细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面的创新、开发与临床转化，依托多项自主研发的细胞工程平台技术，目前正推进多条研发管线，探索免疫细胞治疗在多癌种领域的应用前景。DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T是天科雅的核心产品之一，针对经标准治疗后的小细胞肺癌，目前处于临床I期研究阶段，为广大经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者提供了一种"自体CAR-T细胞治疗"的全新选择。二、案例分析：一位经标准治疗后复发小细胞肺癌患者的DLL3 CAR-T治疗新体验 62岁的王女士（化名）是一名退休工人，有四十余年吸烟史。2024年初她开始出现反复咳嗽、胸闷、气短和体重减轻，胸部CT提示左肺门占位伴纵隔淋巴结肿大、左侧胸腔积液。支气管镜活检病理确诊为小细胞肺癌，进一步全身评估提示脑转移、骨转移——属于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。免疫组化提示DLL3阳性。 王女士接受了一线标准治疗：依托泊苷联合卡铂化疗，加上阿替利珠单抗免疫治疗。治疗初期效果不错——两个周期后复查CT提示左肺门病灶缩小、纵隔淋巴结缩小、胸腔积液减少，脑转移灶稳定，咳嗽和胸闷明显减轻。然而一线治疗进行到第六个月后，王女士再次出现咳嗽加重、胸闷气短，复查CT提示左肺门病灶增大、出现新的肝转移灶，肿瘤标志物NSE和ProGRP反弹升高——一线治疗后复发。 进入二线治疗后，医生为王女士换用拓扑替康化疗。但王女士对拓扑替康耐受性较差——出现严重的骨髓抑制（白细胞和血小板显著下降），需要反复使用升白针和输注血小板支持，同时伴有明显的恶心呕吐和乏力，仅进行两个周期后，复查CT就提示左肺门病灶继续增大、肝转移灶增多——二线治疗也失败了。 此时王女士已经接受了两轮系统治疗，身体状况明显下降，ECOG评分2分，体重较确诊前下降约十公斤，反复咳嗽胸闷需要吸氧支持，肝功能指标轻度异常。医生表示，三线治疗没有标准方案，继续换用其他化疗药获益有限且副作用大；王女士DLL3虽然阳性，但目前国内尚无靶向DLL3的疗法获批上市，国外的DLL3双特异性抗体也尚未进入中国。家属非常焦虑，不知道下一步该怎么办。 就在他们一筹莫展时，主管医生介绍了一项正在开展的临床研究——天科雅生物自主研发的DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T细胞疗法，本次研究在经标准治疗后的小细胞肺癌患者中评估DLL3靶向CAR-T的安全性和初步疗效。医生解释，这款CAR-T不是化疗药，也不是普通靶向药，它是一种"活的药物"——从王女士自身血液中分离出T细胞，在体外通过基因工程改造，让T细胞表达能识别DLL3的嵌合抗原受体（CAR），然后在体外大量扩增，再回输到王女士体内。这些经过"训练"的CAR-T细胞能精准识别DLL3阳性的小细胞肺癌细胞，激活并释放杀伤物质直接裂解肿瘤细胞。DLL3在小细胞肺癌中高表达，而在正常组织中表达极低，因此CAR-T能精准杀伤肿瘤细胞而对正常组织影响小。本次研究由申办方提供研究药物和相关检查。 王女士和家属详细了解后决定参加。经过入组前筛选——病理复核确认小细胞肺癌、DLL3阳性、既往接受过标准系统治疗后复发、影像评估全身病灶、血常规、肝肾功能、凝血、心电图、心脏超声、脑MRI、既往治疗梳理——确认王女士符合入组条件。 治疗流程为：第一步，白细胞单采——从王女士外周血分离单个核细胞，其中包含T细胞；第二步，体外CAR-T制备——在GMP实验室内，用基因工程技术将靶向DLL3的CAR基因导入王女士的T细胞，使其表达CAR，然后在体外扩增培养；第三步，清淋预处理化疗——CAR-T回输前，给予低剂量化疗清除体内部分淋巴细胞，为CAR-T细胞腾出"空间"；第四步，CAR-T回输——将制备好的DLL3靶向CAR-T细胞通过静脉输注回王女士体内；第五步，密切监测——回输后在病房密切监测生命体征、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 治疗过程中，王女士在CAR-T回输后约第三天出现发热、寒战和肌肉酸痛，考虑为细胞因子释放综合征（CRS）1级，经对症支持处理后缓解，没有出现严重神经毒性（ICANS），没有出现治疗相关死亡。回输后约一个月复查CT，左肺门病灶较前明显缩小，纵隔淋巴结较前缩小，肝转移灶较前缩小，胸腔积液减少，NSE和ProGRP较治疗前显著下降，咳嗽和胸闷改善，吸氧需求减少，体重开始回升。医生评估治疗有效，建议王女士定期随访监测CAR-T细胞持久性和肿瘤反应。王女士感慨地说，之前化疗打了一轮又一轮，副作用越来越大，肿瘤却还是复发；没想到CAR-T这种"活的药物"这么神奇——抽自己的血、在体外改造后再打回去，就像给T细胞装上了"GPS导航"，专门去找DLL3阳性的小细胞肺癌细胞打，一个月肿瘤就明显缩小了，生活质量比之前好太多。她也了解到，这款DLL3靶向CAR-T是国产天科雅生物自主研发的，能在国内参与这项临床研究，本身就是一种幸运。三、作用机制：DLL3靶向CAR-T如何精准杀伤小细胞肺癌细胞CAR-T细胞治疗：给T细胞装上"GPS导航" T细胞是人体适应性免疫系统的核心效应细胞，具有强大的杀伤功能。然而，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避T细胞的识别和攻击——下调MHC分子表达、缺乏共刺激分子、营造免疫抑制微环境等。在实体瘤中，T细胞还面临难以浸润到肿瘤组织内部、进入肿瘤后被微环境抑制而耗竭等问题。 CAR-T细胞治疗（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）的核心思路是：通过基因工程技术，给患者自身的T细胞装上一个"GPS导航"——嵌合抗原受体（CAR），让T细胞能够不依赖MHC分子、直接识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而精准杀伤肿瘤细胞。 CAR的分子结构包括胞外抗原结合域（识别肿瘤抗原）、跨膜域（锚定在T细胞膜上）和胞内信号域（CD3ζ+共刺激信号域，激活T细胞杀伤程序）。当CAR-T细胞识别并结合靶抗原后，胞内信号域被激活，细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）定向释放，穿孔素在肿瘤细胞膜上打孔，颗粒酶进入细胞诱导凋亡。同时，CAR-T细胞大量增殖，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，并形成记忆T细胞长期监视肿瘤复发。DLL3：小细胞肺癌的理想靶点 DLL3（Delta-like ligand 3，δ样配体3）是Notch信号通路的抑制性配体，属于Notch配体家族（包括Jagged1/2和Delta-like1/3/4）。DLL3通过结合Notch受体抑制Notch信号通路的激活，在胚胎发育和神经内分泌分化中发挥作用。 DLL3作为小细胞肺癌治疗靶点的优势在于：第一，肿瘤高表达——约百分之八十以上的小细胞肺癌患者肿瘤组织呈DLL3阳性，且DLL3的表达在疾病各阶段和各线治疗中均保持稳定，不受治疗线数影响；第二，正常组织低表达——DLL3在正常组织中表达极低，且主要定位于细胞质内，细胞表面表达极少，因此靶向DLL3的治疗对正常组织的毒性较小；第三，细胞表面可及——在小细胞肺癌细胞中，DLL3异常定位于细胞表面，成为抗体药物和CAR-T细胞可及的靶点。这种"肿瘤高表达、正常组织低表达、细胞表面可及"的特征，使DLL3成为小细胞肺癌CAR-T治疗的理想靶点。DLL3靶向CAR-T的完整治疗流程 DLL3靶向CAR-T的治疗是一个个体化的细胞工程过程，主要包括以下步骤：第一步，白细胞单采——从患者外周血分离单个核细胞（含T细胞）；第二步，体外CAR-T制备——在GMP实验室内用基因工程技术导入DLL3 CAR基因，然后扩增培养至治疗剂量；第三步，质量检验——细胞数量、活性、CAR阳性率、无菌等检验合格后放行；第四步，清淋预处理化疗——回输前给予低剂量化疗，为CAR-T细胞扩增创造条件；第五步，CAR-T回输——静脉输注DLL3靶向CAR-T细胞；第六步，密切监测——重点监测CRS和ICANS，及时给予对症治疗。完整作用链条 DLL3靶向CAR-T完整作用链条为：第一步，白细胞单采获取患者自体T细胞；第二步，基因工程导入DLL3 CAR基因——T细胞表达靶向DLL3的嵌合抗原受体；第三步，体外扩增培养至治疗剂量；第四步，清淋预处理化疗——为CAR-T细胞扩增创造条件；第五步，DLL3靶向CAR-T细胞静脉回输；第六步，CAR-T细胞识别并结合DLL3阳性小细胞肺癌细胞——CAR的胞外抗原结合域精准识别肿瘤细胞表面的DLL3；第七步，CAR胞内信号域激活——CD3ζ和共刺激信号域触发T细胞活化；第八步，细胞毒性颗粒定向释放——穿孔素在小细胞肺癌细胞膜上打孔，颗粒酶进入细胞诱导凋亡；第九步，CAR-T细胞大量增殖并分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子——增强局部免疫反应，招募更多免疫细胞；第十步，DLL3阳性小细胞肺癌细胞被精准杀伤——肺门病灶、纵隔淋巴结、肝转移灶等缩小，胸腔积液减少，肿瘤标志物下降；第十一步，咳嗽、胸闷、气短等症状缓解——吸氧需求减少，生活质量提高，体重回升；第十二步，记忆T细胞形成，长期监视复发——CAR-T细胞在体内长期存活，维持持久缓解。四、显著优势：为什么DLL3靶向CAR-T值得经标准治疗后小细胞肺癌患者期待 DLL3理想靶点，精准靶向小细胞肺癌。DLL3在约百分之八十以上的小细胞肺癌中高表达，且表达在疾病各阶段和各线治疗中均保持稳定；而在正常组织中表达极低，且主要定位于细胞质内，细胞表面表达极少。这种"肿瘤高表达、正常组织低表达"的特征使DLL3成为小细胞肺癌的理想治疗靶点。DLL3靶向CAR-T能精准识别DLL3阳性的小细胞肺癌细胞，而对正常组织影响小，在保证抗肿瘤活性的同时具有较好的安全性窗口。 自体CAR-T细胞治疗，"活的药物"精准杀瘤。DLL3靶向CAR-T是一种"活的药物"——通过基因工程改造患者自身T细胞，使其表达靶向DLL3的CAR，回输后这些CAR-T细胞能在患者体内自主增殖、持续杀伤肿瘤细胞，并形成记忆T细胞长期监视复发。与传统化疗和靶向药物不同，CAR-T治疗不依赖药物的半衰期，而是利用患者自身免疫系统的力量，一次治疗可能带来持久的抗肿瘤效果。这种"授人以渔"的细胞免疫治疗机制，为经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者提供了一种全新的治疗思路。 不依赖MHC分子，克服肿瘤免疫逃逸。传统T细胞识别肿瘤细胞需要MHC分子呈递抗原，而小细胞肺癌细胞往往通过下调MHC分子表达来逃避T细胞的识别和攻击。CAR-T细胞通过CAR直接识别肿瘤细胞表面的DLL3抗原，不依赖MHC分子的呈递，因此能够有效识别和杀伤MHC分子下调的小细胞肺癌细胞，克服肿瘤的免疫逃逸机制。 国产自主创新，ASPIRE-T平台技术支撑。DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T由天科雅生物（T-Cure Bioscience）自主研发，基于天科雅自主研发的ASPIRE-T细胞工程平台技术。天科雅是一家专注于细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面创新的中国生物医药公司，依托多项自主研发的细胞工程平台技术，正推进多条研发管线，涵盖小细胞肺癌、肝癌、妇科肿瘤、肉瘤、鼻咽癌等多种实体瘤。ASPIRE-T平台技术在CAR结构设计、细胞制备工艺、质量控制等方面具有自主知识产权，为DLL3靶向CAR-T的安全性和有效性提供了技术保障。作为国产创新药，DLL3靶向CAR-T未来上市后在价格和可及性上预计具有本土优势，有望让更多中国小细胞肺癌患者用得起这种先进的细胞免疫治疗。 自体T细胞来源，安全性可控。DLL3靶向CAR-T使用患者自身的T细胞进行基因工程改造和扩增，不是异体细胞，因此不存在移植物抗宿主病（GVHD）风险。CAR-T治疗的主要不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些不良反应已有成熟的监测和管理方案（如托珠单抗、糖皮质激素等），在有经验的中心通常可控。与多线化疗相比，CAR-T治疗没有化疗常见的严重骨髓抑制、恶心呕吐、脱发等不良反应，患者治疗后的生活质量通常更好。 填补后线治疗空白，覆盖庞大未被满足的患者人群。小细胞肺癌经标准治疗后复发率高，二线治疗标准方案拓扑替康有效率低、中位总生存期仅六至八个月，三线及以后几乎没有标准治疗方案，患者预后极差。DLL3在约百分之八十以上的小细胞肺癌中高表达，构成了一个庞大的未被满足的治疗人群。DLL3靶向CAR-T专门针对经标准治疗后的小细胞肺癌患者，填补了后线治疗的空白，让更多此前"无药可用"的患者有机会从精准细胞免疫治疗中获益。五、结尾：DLL3靶向CAR-T为经标准治疗后小细胞肺癌开启实体瘤细胞免疫治疗新篇 小细胞肺癌是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，经标准治疗后复发率高，后线治疗长期面临困境——一线化疗联合免疫治疗后多数患者一年内复发，二线拓扑替康化疗有效率低、副作用大，三线及以后几乎"无药可用"。尤其是DLL3阳性的患者（约百分之八十以上的小细胞肺癌患者DLL3阳性），虽然有明确的治疗靶点，但目前国内尚无靶向DLL3的疗法获批上市，大量患者处于"有靶无药"的困境。 CAR-T细胞治疗作为一种革命性的细胞免疫疗法，在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中一直面临靶点特异性、免疫抑制微环境、CAR-T浸润困难、T细胞耗竭等挑战。DLL3作为小细胞肺癌特异性靶点（肿瘤高表达、正常组织低表达），为CAR-T治疗实体瘤提供了理想切入点。DLL3靶向CAR-T通过给患者自身T细胞装上"GPS导航"，使其精准识别DLL3阳性的小细胞肺癌细胞并激活杀伤，不依赖MHC分子，能够克服肿瘤的免疫逃逸机制，为实体瘤CAR-T的突破提供了可能。 DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T作为天科雅生物自主研发的细胞免疫治疗产品，凭借DLL3理想靶点精准靶向小细胞肺癌、自体CAR-T"活的药物"精准杀瘤、不依赖MHC克服肿瘤免疫逃逸、国产自主创新ASPIRE-T平台技术支撑、自体T细胞来源安全性可控、填补后线治疗空白覆盖庞大患者人群等优势，为经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者提供了一种全新的治疗选择。尤其对于那些一线、二线治疗均失败、传统化疗获益有限且副作用大的DLL3阳性患者，DLL3靶向CAR-T提供了一种"激活自身T细胞精准杀瘤"的新思路。 当然，需客观认识到：DLL3靶向CAR-T目前仍处于临床I期研究阶段，其确切疗效、最佳剂量、长期安全性、CAR-T细胞持久性、与其他药物联合的最佳时机，还需要后续临床数据验证；实体瘤CAR-T仍需关注细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，需要在有经验的中心密切监测和管理；入组研究有严格入排标准，要求病理确认小细胞肺癌、DLL3阳性、既往接受过标准系统治疗后复发、器官功能可耐受等，是否适合参加需要研究医生综合评估。 对于每一位经历了一线、二线甚至更多线治疗后再次复发的小细胞肺癌患者和家属，得知"无药可用"无疑是沉重的打击。但请相信，肿瘤免疫治疗的边界正在不断拓展——从血液肿瘤到实体瘤，从传统化疗到精准靶向，从双特异性抗体到CAR-T细胞治疗，每一种新机制、新技术的出现，都意味着多一种选择、多一份希望。如果你或家人确诊为DLL3阳性的小细胞肺癌，既往接受过标准系统治疗后复发，建议与肿瘤内科主治医生充分沟通，了解天科雅DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T细胞治疗的临床研究的入组条件和参与方式，评估是否适合参加这项国产创新实体瘤CAR-T研究。 希望，永远在前方。 （本文为医学科普文章，不构成诊疗建议。具体治疗方案请咨询肿瘤专科医生。文中案例为虚构，仅用于说明治疗场景，不代表真实临床结果。DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T为在研细胞治疗产品，尚未获批上市，其疗效和安全性有待临床研究最终验证。）

一、简单背景：经标准治疗后小细胞肺癌治疗困境与DLL3 CAR-T新方向 小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的百分之十五至二十。小细胞肺癌具有生长快、侵袭性强、早期易转移等特点，约三分之二的患者确诊时已处于广泛期（ES-SCLC），失去了手术根治的机会。 对于广泛期小细胞肺癌，标准一线治疗是化疗联合免疫检查点抑制剂——依托泊苷联合卡铂或顺铂，加上度伐利尤单抗或阿替利珠单抗。一线治疗初期效果不错，多数患者可获得疾病缓解，但小细胞肺癌的特点是缓解持续时间短——多数患者在一年内就会出现疾病进展或复发。 一旦一线治疗后复发，进入二线治疗，治疗选择非常有限。目前二线治疗的标准方案是拓扑替康化疗，但有效率低，中位总生存期仅六至八个月，且化疗相关不良反应明显（骨髓抑制、恶心呕吐、乏力等），患者生活质量较差。对于二线治疗后再次进展的患者，进入三线及以后，目前几乎没有标准治疗方案——传统化疗获益甚微，患者预后极差，中位生存期仅数月。 在小细胞肺癌的靶向治疗中，**DLL3（Delta-like ligand 3，δ样配体3）**是一个极具潜力的治疗靶点。DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，属于Notch配体家族。在正常生理状态下，DLL3在正常组织中表达极低，且主要定位于细胞质内，细胞表面表达极少。然而，在小细胞肺癌发生过程中，DLL3被异常激活并高度表达于肿瘤细胞表面——研究显示，约百分之八十以上的小细胞肺癌患者肿瘤组织呈DLL3阳性，且DLL3的表达在疾病各阶段和各线治疗中均保持稳定。这种"肿瘤高表达、正常组织低表达"的特征，使DLL3成为小细胞肺癌靶向治疗和细胞免疫治疗的理想靶点。 目前，针对DLL3的治疗药物主要包括抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（TCE）和CAR-T细胞疗法。其中，靶向DLL3的双特异性抗体Tarlatamab已在国外获批用于复发的广泛期小细胞肺癌，但在中国尚未上市，且双特异性抗体需要持续输注、半衰期短。对于经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者，目前仍缺乏可及的DLL3靶向治疗方案。 在这一背景下，CAR-T细胞治疗作为一种革命性的细胞免疫疗法，在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中的应用一直面临挑战——实体瘤缺乏特异性靶点、肿瘤微环境免疫抑制、CAR-T细胞浸润困难、T细胞耗竭等。然而，DLL3作为小细胞肺癌特异性靶点，为CAR-T治疗实体瘤提供了理想的切入点。 正是在这一背景下，天科雅生物（T-Cure Bioscience）自主研发了DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T细胞疗法——一款靶向DLL3的自体CAR-T细胞疗法，基于天科雅自主研发的ASPIRE-T细胞工程平台技术。天科雅是一家在中国处于临床阶段的生物医药公司，专注于细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面的创新、开发与临床转化，依托多项自主研发的细胞工程平台技术，目前正推进多条研发管线，探索免疫细胞治疗在多癌种领域的应用前景。DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T是天科雅的核心产品之一，针对经标准治疗后的小细胞肺癌，目前处于临床I期研究阶段，为广大经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者提供了一种"自体CAR-T细胞治疗"的全新选择。二、案例分析：一位经标准治疗后复发小细胞肺癌患者的DLL3 CAR-T治疗新体验 62岁的王女士（化名）是一名退休工人，有四十余年吸烟史。2024年初她开始出现反复咳嗽、胸闷、气短和体重减轻，胸部CT提示左肺门占位伴纵隔淋巴结肿大、左侧胸腔积液。支气管镜活检病理确诊为小细胞肺癌，进一步全身评估提示脑转移、骨转移——属于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。免疫组化提示DLL3阳性。 王女士接受了一线标准治疗：依托泊苷联合卡铂化疗，加上阿替利珠单抗免疫治疗。治疗初期效果不错——两个周期后复查CT提示左肺门病灶缩小、纵隔淋巴结缩小、胸腔积液减少，脑转移灶稳定，咳嗽和胸闷明显减轻。然而一线治疗进行到第六个月后，王女士再次出现咳嗽加重、胸闷气短，复查CT提示左肺门病灶增大、出现新的肝转移灶，肿瘤标志物NSE和ProGRP反弹升高——一线治疗后复发。 进入二线治疗后，医生为王女士换用拓扑替康化疗。但王女士对拓扑替康耐受性较差——出现严重的骨髓抑制（白细胞和血小板显著下降），需要反复使用升白针和输注血小板支持，同时伴有明显的恶心呕吐和乏力，仅进行两个周期后，复查CT就提示左肺门病灶继续增大、肝转移灶增多——二线治疗也失败了。 此时王女士已经接受了两轮系统治疗，身体状况明显下降，ECOG评分2分，体重较确诊前下降约十公斤，反复咳嗽胸闷需要吸氧支持，肝功能指标轻度异常。医生表示，三线治疗没有标准方案，继续换用其他化疗药获益有限且副作用大；王女士DLL3虽然阳性，但目前国内尚无靶向DLL3的疗法获批上市，国外的DLL3双特异性抗体也尚未进入中国。家属非常焦虑，不知道下一步该怎么办。 就在他们一筹莫展时，主管医生介绍了一项正在开展的临床研究——天科雅生物自主研发的DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T细胞疗法，本次研究在经标准治疗后的小细胞肺癌患者中评估DLL3靶向CAR-T的安全性和初步疗效。医生解释，这款CAR-T不是化疗药，也不是普通靶向药，它是一种"活的药物"——从王女士自身血液中分离出T细胞，在体外通过基因工程改造，让T细胞表达能识别DLL3的嵌合抗原受体（CAR），然后在体外大量扩增，再回输到王女士体内。这些经过"训练"的CAR-T细胞能精准识别DLL3阳性的小细胞肺癌细胞，激活并释放杀伤物质直接裂解肿瘤细胞。DLL3在小细胞肺癌中高表达，而在正常组织中表达极低，因此CAR-T能精准杀伤肿瘤细胞而对正常组织影响小。本次研究由申办方提供研究药物和相关检查。 王女士和家属详细了解后决定参加。经过入组前筛选——病理复核确认小细胞肺癌、DLL3阳性、既往接受过标准系统治疗后复发、影像评估全身病灶、血常规、肝肾功能、凝血、心电图、心脏超声、脑MRI、既往治疗梳理——确认王女士符合入组条件。 治疗流程为：第一步，白细胞单采——从王女士外周血分离单个核细胞，其中包含T细胞；第二步，体外CAR-T制备——在GMP实验室内，用基因工程技术将靶向DLL3的CAR基因导入王女士的T细胞，使其表达CAR，然后在体外扩增培养；第三步，清淋预处理化疗——CAR-T回输前，给予低剂量化疗清除体内部分淋巴细胞，为CAR-T细胞腾出"空间"；第四步，CAR-T回输——将制备好的DLL3靶向CAR-T细胞通过静脉输注回王女士体内；第五步，密切监测——回输后在病房密切监测生命体征、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 治疗过程中，王女士在CAR-T回输后约第三天出现发热、寒战和肌肉酸痛，考虑为细胞因子释放综合征（CRS）1级，经对症支持处理后缓解，没有出现严重神经毒性（ICANS），没有出现治疗相关死亡。回输后约一个月复查CT，左肺门病灶较前明显缩小，纵隔淋巴结较前缩小，肝转移灶较前缩小，胸腔积液减少，NSE和ProGRP较治疗前显著下降，咳嗽和胸闷改善，吸氧需求减少，体重开始回升。医生评估治疗有效，建议王女士定期随访监测CAR-T细胞持久性和肿瘤反应。王女士感慨地说，之前化疗打了一轮又一轮，副作用越来越大，肿瘤却还是复发；没想到CAR-T这种"活的药物"这么神奇——抽自己的血、在体外改造后再打回去，就像给T细胞装上了"GPS导航"，专门去找DLL3阳性的小细胞肺癌细胞打，一个月肿瘤就明显缩小了，生活质量比之前好太多。她也了解到，这款DLL3靶向CAR-T是国产天科雅生物自主研发的，能在国内参与这项临床研究，本身就是一种幸运。三、作用机制：DLL3靶向CAR-T如何精准杀伤小细胞肺癌细胞CAR-T细胞治疗：给T细胞装上"GPS导航" T细胞是人体适应性免疫系统的核心效应细胞，具有强大的杀伤功能。然而，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避T细胞的识别和攻击——下调MHC分子表达、缺乏共刺激分子、营造免疫抑制微环境等。在实体瘤中，T细胞还面临难以浸润到肿瘤组织内部、进入肿瘤后被微环境抑制而耗竭等问题。 CAR-T细胞治疗（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）的核心思路是：通过基因工程技术，给患者自身的T细胞装上一个"GPS导航"——嵌合抗原受体（CAR），让T细胞能够不依赖MHC分子、直接识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而精准杀伤肿瘤细胞。 CAR的分子结构包括胞外抗原结合域（识别肿瘤抗原）、跨膜域（锚定在T细胞膜上）和胞内信号域（CD3ζ+共刺激信号域，激活T细胞杀伤程序）。当CAR-T细胞识别并结合靶抗原后，胞内信号域被激活，细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）定向释放，穿孔素在肿瘤细胞膜上打孔，颗粒酶进入细胞诱导凋亡。同时，CAR-T细胞大量增殖，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，并形成记忆T细胞长期监视肿瘤复发。DLL3：小细胞肺癌的理想靶点 DLL3（Delta-like ligand 3，δ样配体3）是Notch信号通路的抑制性配体，属于Notch配体家族（包括Jagged1/2和Delta-like1/3/4）。DLL3通过结合Notch受体抑制Notch信号通路的激活，在胚胎发育和神经内分泌分化中发挥作用。 DLL3作为小细胞肺癌治疗靶点的优势在于：第一，肿瘤高表达——约百分之八十以上的小细胞肺癌患者肿瘤组织呈DLL3阳性，且DLL3的表达在疾病各阶段和各线治疗中均保持稳定，不受治疗线数影响；第二，正常组织低表达——DLL3在正常组织中表达极低，且主要定位于细胞质内，细胞表面表达极少，因此靶向DLL3的治疗对正常组织的毒性较小；第三，细胞表面可及——在小细胞肺癌细胞中，DLL3异常定位于细胞表面，成为抗体药物和CAR-T细胞可及的靶点。这种"肿瘤高表达、正常组织低表达、细胞表面可及"的特征，使DLL3成为小细胞肺癌CAR-T治疗的理想靶点。DLL3靶向CAR-T的完整治疗流程 DLL3靶向CAR-T的治疗是一个个体化的细胞工程过程，主要包括以下步骤：第一步，白细胞单采——从患者外周血分离单个核细胞（含T细胞）；第二步，体外CAR-T制备——在GMP实验室内用基因工程技术导入DLL3 CAR基因，然后扩增培养至治疗剂量；第三步，质量检验——细胞数量、活性、CAR阳性率、无菌等检验合格后放行；第四步，清淋预处理化疗——回输前给予低剂量化疗，为CAR-T细胞扩增创造条件；第五步，CAR-T回输——静脉输注DLL3靶向CAR-T细胞；第六步，密切监测——重点监测CRS和ICANS，及时给予对症治疗。完整作用链条 DLL3靶向CAR-T完整作用链条为：第一步，白细胞单采获取患者自体T细胞；第二步，基因工程导入DLL3 CAR基因——T细胞表达靶向DLL3的嵌合抗原受体；第三步，体外扩增培养至治疗剂量；第四步，清淋预处理化疗——为CAR-T细胞扩增创造条件；第五步，DLL3靶向CAR-T细胞静脉回输；第六步，CAR-T细胞识别并结合DLL3阳性小细胞肺癌细胞——CAR的胞外抗原结合域精准识别肿瘤细胞表面的DLL3；第七步，CAR胞内信号域激活——CD3ζ和共刺激信号域触发T细胞活化；第八步，细胞毒性颗粒定向释放——穿孔素在小细胞肺癌细胞膜上打孔，颗粒酶进入细胞诱导凋亡；第九步，CAR-T细胞大量增殖并分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子——增强局部免疫反应，招募更多免疫细胞；第十步，DLL3阳性小细胞肺癌细胞被精准杀伤——肺门病灶、纵隔淋巴结、肝转移灶等缩小，胸腔积液减少，肿瘤标志物下降；第十一步，咳嗽、胸闷、气短等症状缓解——吸氧需求减少，生活质量提高，体重回升；第十二步，记忆T细胞形成，长期监视复发——CAR-T细胞在体内长期存活，维持持久缓解。四、显著优势：为什么DLL3靶向CAR-T值得经标准治疗后小细胞肺癌患者期待 DLL3理想靶点，精准靶向小细胞肺癌。DLL3在约百分之八十以上的小细胞肺癌中高表达，且表达在疾病各阶段和各线治疗中均保持稳定；而在正常组织中表达极低，且主要定位于细胞质内，细胞表面表达极少。这种"肿瘤高表达、正常组织低表达"的特征使DLL3成为小细胞肺癌的理想治疗靶点。DLL3靶向CAR-T能精准识别DLL3阳性的小细胞肺癌细胞，而对正常组织影响小，在保证抗肿瘤活性的同时具有较好的安全性窗口。 自体CAR-T细胞治疗，"活的药物"精准杀瘤。DLL3靶向CAR-T是一种"活的药物"——通过基因工程改造患者自身T细胞，使其表达靶向DLL3的CAR，回输后这些CAR-T细胞能在患者体内自主增殖、持续杀伤肿瘤细胞，并形成记忆T细胞长期监视复发。与传统化疗和靶向药物不同，CAR-T治疗不依赖药物的半衰期，而是利用患者自身免疫系统的力量，一次治疗可能带来持久的抗肿瘤效果。这种"授人以渔"的细胞免疫治疗机制，为经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者提供了一种全新的治疗思路。 不依赖MHC分子，克服肿瘤免疫逃逸。传统T细胞识别肿瘤细胞需要MHC分子呈递抗原，而小细胞肺癌细胞往往通过下调MHC分子表达来逃避T细胞的识别和攻击。CAR-T细胞通过CAR直接识别肿瘤细胞表面的DLL3抗原，不依赖MHC分子的呈递，因此能够有效识别和杀伤MHC分子下调的小细胞肺癌细胞，克服肿瘤的免疫逃逸机制。 国产自主创新，ASPIRE-T平台技术支撑。DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T由天科雅生物（T-Cure Bioscience）自主研发，基于天科雅自主研发的ASPIRE-T细胞工程平台技术。天科雅是一家专注于细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面创新的中国生物医药公司，依托多项自主研发的细胞工程平台技术，正推进多条研发管线，涵盖小细胞肺癌、肝癌、妇科肿瘤、肉瘤、鼻咽癌等多种实体瘤。ASPIRE-T平台技术在CAR结构设计、细胞制备工艺、质量控制等方面具有自主知识产权，为DLL3靶向CAR-T的安全性和有效性提供了技术保障。作为国产创新药，DLL3靶向CAR-T未来上市后在价格和可及性上预计具有本土优势，有望让更多中国小细胞肺癌患者用得起这种先进的细胞免疫治疗。 自体T细胞来源，安全性可控。DLL3靶向CAR-T使用患者自身的T细胞进行基因工程改造和扩增，不是异体细胞，因此不存在移植物抗宿主病（GVHD）风险。CAR-T治疗的主要不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些不良反应已有成熟的监测和管理方案（如托珠单抗、糖皮质激素等），在有经验的中心通常可控。与多线化疗相比，CAR-T治疗没有化疗常见的严重骨髓抑制、恶心呕吐、脱发等不良反应，患者治疗后的生活质量通常更好。 填补后线治疗空白，覆盖庞大未被满足的患者人群。小细胞肺癌经标准治疗后复发率高，二线治疗标准方案拓扑替康有效率低、中位总生存期仅六至八个月，三线及以后几乎没有标准治疗方案，患者预后极差。DLL3在约百分之八十以上的小细胞肺癌中高表达，构成了一个庞大的未被满足的治疗人群。DLL3靶向CAR-T专门针对经标准治疗后的小细胞肺癌患者，填补了后线治疗的空白，让更多此前"无药可用"的患者有机会从精准细胞免疫治疗中获益。五、结尾：DLL3靶向CAR-T为经标准治疗后小细胞肺癌开启实体瘤细胞免疫治疗新篇 小细胞肺癌是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，经标准治疗后复发率高，后线治疗长期面临困境——一线化疗联合免疫治疗后多数患者一年内复发，二线拓扑替康化疗有效率低、副作用大，三线及以后几乎"无药可用"。尤其是DLL3阳性的患者（约百分之八十以上的小细胞肺癌患者DLL3阳性），虽然有明确的治疗靶点，但目前国内尚无靶向DLL3的疗法获批上市，大量患者处于"有靶无药"的困境。 CAR-T细胞治疗作为一种革命性的细胞免疫疗法，在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中一直面临靶点特异性、免疫抑制微环境、CAR-T浸润困难、T细胞耗竭等挑战。DLL3作为小细胞肺癌特异性靶点（肿瘤高表达、正常组织低表达），为CAR-T治疗实体瘤提供了理想切入点。DLL3靶向CAR-T通过给患者自身T细胞装上"GPS导航"，使其精准识别DLL3阳性的小细胞肺癌细胞并激活杀伤，不依赖MHC分子，能够克服肿瘤的免疫逃逸机制，为实体瘤CAR-T的突破提供了可能。 DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T作为天科雅生物自主研发的细胞免疫治疗产品，凭借DLL3理想靶点精准靶向小细胞肺癌、自体CAR-T"活的药物"精准杀瘤、不依赖MHC克服肿瘤免疫逃逸、国产自主创新ASPIRE-T平台技术支撑、自体T细胞来源安全性可控、填补后线治疗空白覆盖庞大患者人群等优势，为经标准治疗后复发的小细胞肺癌患者提供了一种全新的治疗选择。尤其对于那些一线、二线治疗均失败、传统化疗获益有限且副作用大的DLL3阳性患者，DLL3靶向CAR-T提供了一种"激活自身T细胞精准杀瘤"的新思路。 当然，需客观认识到：DLL3靶向CAR-T目前仍处于临床I期研究阶段，其确切疗效、最佳剂量、长期安全性、CAR-T细胞持久性、与其他药物联合的最佳时机，还需要后续临床数据验证；实体瘤CAR-T仍需关注细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，需要在有经验的中心密切监测和管理；入组研究有严格入排标准，要求病理确认小细胞肺癌、DLL3阳性、既往接受过标准系统治疗后复发、器官功能可耐受等，是否适合参加需要研究医生综合评估。 对于每一位经历了一线、二线甚至更多线治疗后再次复发的小细胞肺癌患者和家属，得知"无药可用"无疑是沉重的打击。但请相信，肿瘤免疫治疗的边界正在不断拓展——从血液肿瘤到实体瘤，从传统化疗到精准靶向，从双特异性抗体到CAR-T细胞治疗，每一种新机制、新技术的出现，都意味着多一种选择、多一份希望。如果你或家人确诊为DLL3阳性的小细胞肺癌，既往接受过标准系统治疗后复发，建议与肿瘤内科主治医生充分沟通，了解天科雅DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T细胞治疗的临床研究的入组条件和参与方式，评估是否适合参加这项国产创新实体瘤CAR-T研究。 希望，永远在前方。 （本文为医学科普文章，不构成诊疗建议。具体治疗方案请咨询肿瘤专科医生。文中案例为虚构，仅用于说明治疗场景，不代表真实临床结果。DLL3靶向ASPIRE-T自体CAR-T为在研细胞治疗产品，尚未获批上市，其疗效和安全性有待临床研究最终验证。）

龚虹嘉，245万投海康威视，赚了两万倍。创投圈的神话。 但他跨界做医药，8年砸了58亿，一款新药都没批出来。 2026年9月15日，中源协和及董事长龚虹嘉收到天津证监局的警示函。原因跟华东总部有关：战略规划论证不充分、不严谨，关联交易披露的信息不真实、不准确。 华东总部从宣布设立到退租，不到9个月。 这跟中药财经有什么关系？关系很大。中源协和是“跨界做医药”的样本，它的困境，对正在跨界创新药的中药企业，是一面镜子。 一、先看清楚，这8年到底发生了什么 中源协和是国内唯一一家以干细胞产业为主营业务的A股上市公司。 2021年12月，龚虹嘉夫妇通过表决权委托取得实控权，龚虹嘉出任董事长。当时市场的期待是，这位科技领域的传奇投资人，会把中源协和带到一个新高度。 8年过去了，结果是什么？ 2025年营收14.55亿，同比下滑8.23%，扣非净利润1.03亿，同比下滑13.96%。母公司累计未分配利润为负3.33亿，不具备分红条件。 干细胞治疗板块呢？VUM02、VUM03两款注射液合计11个适应症拿到了临床试验许可。但翻一遍进展：特发性肺纤维化刚完成I期给药，失代偿期肝硬化刚启动Ib/II期，急性移植物抗宿主病I期多次给药首例刚入组。 一款产品都没推进到上市申请阶段。 嘉道系在CGT赛道累计投资超过58亿，覆盖了中源协和、天科雅、博雅辑因等十几家企业。但上市公司这个旗舰平台，业绩在缩，产品没出来，战略规划还被监管点名了。 二、为什么跨界医药这么难 中源协和的困境，不是缺钱，也不是缺战略眼光。龚虹嘉2015年就开始投生物医药，比大多数投资人看得都早。 问题出在三个地方。 第一个，监管框架变了。 2026年5月1日，《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》正式施行。这个条例确立了药品注册和医疗技术临床转化两条路径并行的监管框架，同时明确临床研究阶段严禁向受试者收费。 翻译一下：以前干细胞临床研究可以靠向受试者收费来覆盖一部分成本，现在这条路被堵死了。临床试验的资金压力全部压在企业和投资人身上。 中源协和的干细胞项目早期走的是卫健委备案临床路径，备案研究的数据无法直接用于药品上市申报。真正按新药规范推进，是从2020年成立武汉光谷中源药业之后才开始的。新药研发的实际推进周期，被拉长了。 第二个，干细胞新药的临床难度极高。 间充质干细胞产品存在制剂质控难度大、个体差异大的问题。按照国内技术指导原则，通常需要不少于2年的长期安全性随访，III期试验一般要求随机对照，受试者招募和临床终点设置的难度远大于普通化药。 行业内干细胞新药的研发周期普遍长达8到12年。 中源协和2018年就完成了干细胞临床研究项目备案，但真正进入注册性临床，是2022年底VUM02首个临床试验申请获得受理之后的事。前面的备案探索期，本质上是在为后面的注册临床交学费。 第三个，战略规划跟产业落地之间，隔着一条鸿沟。 华东总部的设立和退租，是最直接的体现。 2025年7月，中源协和宣布在上海设立华东总部，承租关联方上海延藜的物业，目的是统筹华东地区资源配置、盘活成人细胞存储业务。当时中源济生的注册地现场被媒体看到“楼层空旷，大部分房间空无一物，表面落满灰尘”。 不到9个月，退租了。理由写的是“外部市场环境的不确定性与内部降本增效的经营导向”。但天津证监局的警示函说得很直接：战略规划论证不充分、不严谨，依据不足，承租的合理性、必要性不足。 一家上市公司的战略规划，被监管认定为“论证不充分”，这个定性比业绩下滑更值得警惕。 三、中药企业也在跨界创新药，但节奏完全不同 中源协和是“All in CGT”的打法。中药企业跨界创新药，走的是另一条路。 云南白药2026年上半年研发投入2.17亿，同比增长27.13%，占营收比例约1%。核心管线INR101核药已经进入III期临床。95.7亿现金在手，但研发投入的绝对额并不高。 片仔癀PZH2113胶囊I期临床完成首例入组，累计研发投入约5800万。肠激安胶囊III期临床完成首例入组。ADC新药PZH3122还在临床前阶段。 济川药业今年两款化药1类创新药IND获受理。FH001片已经获批临床，启动I期。柴葛退热口服液完成临床III期入组，鼾眠颗粒进入临床II期。 对比一下就很清楚：中药企业跨界创新药的节奏，是“用小钱试水”，中源协和的节奏是“用大钱赌命”。 云南白药研发投入占营收1%，中源协和呢？2025年扣非净利润1.03亿，而嘉道系在CGT赛道累计投了58亿。这个投入产出比，不在一个量级上。 四、我的判断：跨界医药最大的风险，是把“战略规划”当成“战略落地” 说三个实话。 第一个实话：中源协和的警示函，问题不在钱，在治理。 战略规划论证不充分就公告设立华东总部，关联交易披露不真实不准确，这不是研发风险，是治理风险。 研发做不出来可以理解，但战略规划被监管认定为“不严谨、依据不足”，说明公司在做重大决策时，缺少足够的论证流程和制衡机制。 对中药企业跨界创新药的启示：投多少钱是能力问题，但做决策的程序是否严谨，是态度问题。中源协和的警示函提醒的是后者。 第二个实话：中药企业跨界创新药，最大的优势不是钱，是耐心。 中药企业有稳定的现金流底盘，不需要像中源协和那样靠融资输血来推进研发。云南白药手握95.7亿现金，片仔癀有稳定的品牌溢价，济川药业有蒲地蓝的存量基本盘。 这意味着中药企业可以承受更长的研发周期，不用因为资金压力而被迫做短期决策。这是中源协和这类“纯创新药平台”不具备的条件。 第三个实话：但中药企业跨界创新药，最容易犯的错误，是把“布局”当成“成果”。 片仔癀的PZH2113还在I期，累计投入5800万。济川药业的FH001刚启动I期。云南白药的核药INR101进了III期，但距离获批还有距离。 这些进展值得肯定，但它们离“商业化兑现”还有很长的路。中药企业需要清楚：I期临床到上市，中间隔着II期、III期、注册申报、医保准入。每一步都可能失败。 中源协和的8年，就是最好的提醒。 从行业层面看，中源协和的案例，不是一个“跨界医药失败”的故事，是一个“跨界医药需要敬畏心”的故事。 干细胞新药8到12年的研发周期，CGT赛道58亿的累计投入，一款产品都没批出来。这不是能力问题，是行业规律。中药企业跨界创新药，不会比这更快。 区别在于，中药企业的底盘更稳，可以走得更从容。但从容不等于轻松。 战略规划论证不充分、关联交易披露不真实，这些治理层面的问题，跟在哪个赛道没有关系。只要是在做上市公司，这些红线碰不得。 （风险提示：本文基于公开信息梳理，内容仅供参考，不构成任何投资建议。文中提及公司及产品仅作行业分析案例，不作为个股推荐或产品推荐。本文不涉及任何药品疗效评价或用药推荐，所有药品信息仅作市场分析参考。药品销售受政策和市场竞争影响，存在不确定性。股市有风险，投资须谨慎。）