Chongqing TCR CURE Biopharma Technology Co., Ltd

“投资寒冬”是2022年生物医药领域的关键字之一。 “投资寒冬”是2022年生物医药领域的关键字之一。由科技创新、药政改革推动的生物制药行业的投资热，在2022年踩下了刹车踏板，“创业公司融资难、投资机构不敢投”在业内屡见不鲜。2022年8月初，在无锡举行的一场医药行业投资论坛上，参与讨论的业内“大咖”给出了自己的思考。 ETP致和康道投资创始人、凯信远达医药(CASI)公司董事长兼CEO何为无，作为这场论坛的主持人认为，当资本进入的速度远远大于新药审批的速度时，投资的泡沫迟早是要破的。“困难始终存在，淘汰是自然法则，艰难时期才能投到最好的项目”。弘晖基金创始人王晖认为，对于医药投资来说，这恰是最好的时候；阿斯利康全球执行副总裁王磊认为，这一轮融资难给生物制药公司的启示是“不要过度扩张”，并建议过研发关、技术关的公司可以考虑与大型药企合作。 在何为无看来，做药是要尊重规律与规则的，制药公司的核心是创新药，医疗是具有抗经济周期属性的，追求健康长寿的刚性需求，仍然可以支撑医药行业的创新与发展。 何为无毕业于南京大学，1986年获得CUSBEA项目资助赴美国Baylor医学院攻读分子生物学博士学位，并在美国著名的梅奥医学中心和哈佛麻省总医院从事多年研究。1993年，何为无加盟人类基因组计划之父J.Craig.Venter教授创办的基因公司Human Genome Sciences，1996年创建生物技术企业OriGene（傲锐东源），2000年成立生物医疗早期风险投资公司Emerging Technology Partners（ETP）。ETP已投资和创办包括CASI、泛生子、博雅辑因、合源生物、美联泰科、天科雅、Clinical Data、Dynavax Technology、MacroGenics等100余家公司。 从事生物科技相关的学习、研究、投资、创业已经40多年，何为无在2022年初秋接受了《财经》专访，分享个人对生物医药创新和投资的观察。 《财经》：这一轮所谓的“生物制药投资寒冬”是如何产生的？ 何为无：创新药资本寒冬，最早是在美国开始的，开始于2021年年底，传导到中国是在2022年年初。我做生物医药投资20多年，就我的观察，美国生物制药领域的上一个牛市，持续了十多年，这一轮熊市持续得要更久一些。 在投资呈现牛市时，全世界的资本都来投生物医药，甚至是馊主意也有人投。但对于生物制药行业来说，即便是创新药的审评审批加速，每年批准上市的新药数量容量都是有限的，比如中国现在每年就批40多款创新药。如果资本进入的加速，远远大于批药的加速，泡沫迟早是要破的。 在投资火热、呈现泡沫之势时，资本把项目的价格炒得太高了，最终是要为此买单的。如果先前平均每年有400多个创新药获得融资，那就意味着90%的项目会以失败告终。 所谓的“资本寒冬”，另外一个表现是资本有钱，但是不敢投。这对于专职做生物医药的投资公司，反而是好时候：好的资产也便宜了。比如一款国外公司研发中的创新药曾经要价1000万美元以上，而且刚刚进入一期临床，而今年仅仅100万美元就有希望拿下，因为在资本寒冬的背景下，现金对研发型小公司太重要了。 《财经》：中国的生物制药最近十年左右才走上创新发展之路，如今的融资难给企业带来哪些启示？ 何为无：牛市时，创业公司很容易融到资，一年前，一家生物药公司想要融资1000万美元很容易。但牛市中最大的问题往往是企业觉得钱来得很容易，花钱就不谨慎。有的公司在牛市时拿到高估值、数亿美元的大额融资，之后便用高工资吸引人才、高管，到现在融资难了，反而是不少高管在到处求职。 制药公司的核心是新药，做药是要尊重规律与规则的。生物制药开发如同参加一场马拉松比赛，不能太着急，一着急就容易出问题。 很多生物制药行业的创业者，把公司上市作为一个目标，这实际是错误的，本末倒置。做生物制药的公司应该把延长患者的生命作为目标，而且要做好20年才能成长为一家成熟公司的准备。 《财经》：资本寒冬下有哪些赛道可以投？ 何为无：其实赛道变化并不大，医疗是具有抗经济周期属性的。比如，今年发布的全国癌症统计数据显示，中国2016年有超过80万的人新发肺癌，有65.7万人死于肺癌。现在如果有一款特效药，服用之后就可以拯救这60多万条生命，大多数患者不会因为经济萧条、不会因为所谓的“投资寒冬”就不用药。治病救人、挽救生命，这是刚性需求。 医药行业最大的发展机会仍是科技进步，100年前治疗肺癌的新科技二三十年才出现一个，现在一年就可以出现五六个。当然，对于资本来说，可以赌一把的机会也多了。 CASI（凯信远达）正在做的一款抗CD38单克隆抗体，最初由Black Belt Therapeutics公司开发，2019年4月CASI获得了这款药的全球独家权益，主要治疗领域是多发性骨髓瘤。而最近我从一篇论文中看到一项成果，发现抗CD38单抗类药物对自身免疫疾病的患者也有疗效，可以用于治疗自身免疫疾病。为此我们将抗CD38单抗自体免疫疾病治疗的权益从CASI剥离，投资成立了天石同达医药科技公司，并在今年7月份完成了1.4亿元的天使轮融资。 这也印证了，即便是在投资寒冬下，好的标的、能解决临床需求的科技，还是能融到钱的。 《财经》：合成生物学最近几年投资比较热，你如何看待这个领域？ 何为无：合成生物学是个大方向。合成生物学的鼻祖J.Craig.Venter教授，2010年5月合成了世界上第一个“人造生命”，起名叫“辛西娅”，Venter教授也是我们在美国的长寿公司（Human Longevity）的合伙人。 我们很早就投了合成生物学领域。2010年，我的公司傲锐东源公司收购了美国一家基因合成公司Blue Heron，最后卖给了一家法国公司。我们2020年在二级市场投了美国的Amyris公司，这是合成生物学领域第一家纳斯达克上市公司。 我认为合成生物学面太广，合成生物学的产业化是一个非常艰辛的道路。Amyris已经烧了20多亿美元，现在才有几亿美元的销售额，2021年营业收入为3.42亿美元。 《财经》：你提到了长寿公司，为何要投资这样一家公司? 何为无：我的外婆是在被确诊为晚期宫颈癌两个月后，就与世长辞了。外婆的离世让我感到无尽的痛苦和困惑，也让我下定决心，一定要将“尽早发现健康风险、与早逝作斗争”作为自己的事业。这也是我从1981年学习生物化学专业，此后进行生物医药相关的研究、投资、创业的初衷。 美国长寿公司（Human Longevity）公司是J.Craig.Venter教授2013年成立的，Venter教授2000年被《时代》杂志选为封面人物，又在2007年被选进世界上最有影响力的人之一。这家公司的目标是建立世界上最全面的人类基因型和表型数据库，然后将其用于机器学习，以帮助开发抗衰老的新方法。 2019年，我们的ETP基金投资了长寿公司，我担任执行董事长。2019年，长寿公司开启中国业务，今年在北京落地了第一家诊所百嘉医疗。这是一家以预防医学技术为基础、精准医疗服务为核心的智慧医疗服务机构。 我们已经服务了6000多名客户，通过精准检测，发现14%的客户需要紧急医疗干预，包含这部分人群在内的高达40%的客户，被长寿公司的科技识别出潜在的健康风险，他们需要精准干预和预防。 这家公司要做的是精准医疗的普世化。我认为，未来的医院要做成星巴克模式，家门口就有一个小诊所，主要任务是采集数据。如果能实现每年都有健康数据，就可以用AI技术来预测健康风险，并将其分成不同的等级，然后对他们进行标准化的健康管理。 《财经》：精准医疗的概念被提出来很多年了。此前有医疗专家提出一个疑问，面对无药可医的疾病时，特别是一些癌症、罕见病，精准的检测技术能精细、提早查出疾病，可是不是也属于无用功？ 何为无：疾病治疗永远是无止境的，要相信科技的力量。 在50年前，多发性骨髓瘤的五年生存率不到10%，有了迈维宁等药物，中国得以进行自体骨髓移植的患者，从过去每年只做500例，现在每年能做3000多例，不久的将来还能达到如今美国每年一万例的水平。现在多发性骨髓瘤的五年生存率翻了好几倍。 现在的人类想要活到100岁，科技已经在了。

  肿瘤药物开发领域的“高考”即将来临，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO2021）年会将于2021年6月4日-8日在线上举行。随着会议的临近，各家公司研究成果的摘要也逐步上线。   TCR-T细胞疗法中的“领头羊”Adaptimmune Therapeutics公司也向全球公布了其TCR-T治疗产品afamitresgene autoleucel（afami-cel，曾用名ADP-A2M4）针对滑膜肉瘤治疗的Ⅱ期临床数据。afami-cel的Ⅱ期临床试验SPEARHEAD-1初步数据显示，afami-cel在大量预先治疗的患者中有效且耐受性良好。 该数据也将支持afami-cel明年提交生物制剂许可上市申请（BLA）。   以下为Adaptimmune公布的数据详情： 截止2021 年 3 月 29 日，有37 名患者接受了afami-cel的治疗，其中有33 名患者接受了至少一次扫描检测，包括29 名滑膜肉瘤患者和4名粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者。在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中：2位患者完全缓解，10位患者部分缓解，13位患者疾病稳定， 总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。 MRCLS的总缓解率为25.0%。截止目前，afami-cel 呈现出的安全性良好，主要是低级别的细胞因子释放综合征（CRS）和可耐受/可逆的血液学毒性。此外，afami-cel还未达到中位反应持续时间，更多数据还有待后续观察。   滑膜肉瘤和MRCLS均为软组织肉瘤，也被称为第二实体肿瘤。afami-cel的初步试验数据也彰显着其治疗多种实体瘤治疗的潜力。从Adaptimmune公布的初步数据可以看出，afami-cel的SPEARHEAD-1试验作为其产品管线中进展速度最快的试验，呈现出不错的安全性和有效性，这不仅为Adaptimmune之后的TCR-T细胞产品奠定了基础，还为整个TCR-T细胞疗法领域的参与者提供了信心。   01 从新锐到“领头羊”：巨头们的数次心动   技术起源于牛津大学，与宾夕法尼亚大学合作，诞生于2008年的Adaptimmune从一出生就带有超强的技术“基因”。2015年5月，Adaptimmune在纳斯达克上市，募资1.76亿美元。而其后的股价波动更似押注其中的巨头们的“心电图”。 图 | Adaptimmune近5年股价走势图（来源：Adaptimmune官网）   作为第一个看中Adaptimmune的国际药企，葛兰素史克可以说是在Adaptimmune身上多次重金押注。   2014年，葛兰素史克与Adaptimmune达成一项超3.5亿美元的开发协议，基于新型细胞疗法合作开发癌症药物。随后，Adaptimmune便完成1.04亿美元A轮融资，其中位于2015年美国生物科技领域TOP10的著名风投公司OrbiMed Advisors LLC（奥博资本）也加入了其投资者名单中。   2016年2月，Adaptimmune靶向NY-ESO的TCR-T细胞疗法被美国FDA授予突破性疗法资格，适用于肿瘤表达有NY-ESO-1肿瘤抗原手术不可切除或转移性滑膜肉瘤患者。   同时，葛兰素史克加大了对Adaptimmune的押注，将2014年的3.5亿美元合作提升至5亿美元，旨在推动NY-ESO-1项目的关键性临床试验，并将扩大开发除滑膜肉瘤以外的其他实体瘤适应征。   2017年9月，葛兰素史克再次宣布与Adaptimmune达成合作，获得后者的NY-ESO SPEAR T细胞疗法独家研发和推广权。葛兰素史克将进行NY-ESO SPEAR T细胞疗法适应症的进一步开发，包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多种癌症。随后，在2017年结缔组织肿瘤学会上，Adaptimmune公布了一项NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法治疗滑膜肉瘤的I/II期临床数据，4列队中的第1列队患者的缓解率高达50%。   2018年3月，Adaptimmune公布了NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法治疗MRCLS的数据，在接受治疗的4名患者中有3例出现应答。 当天这项结果公布时，Adaptimmune的股价便上升了20%。同年，Adaptimmune完成了NY-ESO SPEAR T细胞疗法向葛兰素史克的过渡。   2019年，Adaptimmune又开启了新靶点TCR-T细胞疗法的临床试验，这次它选中的是MAGE-A4靶点。MAGE-A4靶点与NY-ESO靶点相似，在多种实体瘤中均有表达。Adaptimmune针对MAGE-A4靶点开启了ADP-A2M4和ADP-A2M4CD8两个项目。2019年7月，ADP-A2M4进入临床试验阶段，而ADP-A2M4就是文章开头所说的afami-cel。   此外，Adaptimmune还开发了针对APF（甲胎蛋白）靶点的TCR-T细胞疗法。   图 | Adaptimmune在研管线（来源： Adaptimmune官网）   回看Adaptimmune的发展史，除了葛兰素史克外，很多巨头公司都为Adaptimmune心动过。   2016年11月，默沙东与Adaptimmune达成合作，共同研发针对多发性骨髓瘤的PD-1单抗Keytruda+T细胞的联合疗法。   2019年，Adaptimmune与生物科学领域领先的冷链物流公司Cryoport达成合作，为其2022年商业化搭建关键运输能力。而Cryoport此前是诺华和凯特的T细胞产品冷链运输合作方。   2019年5月和8月，Adaptimmune分布与T细胞疗法领先公司Alpine Immune Sciences、日本创新癌症免疫疗法生物技术公司Noile-ImmuneBiotech达成合作，用不同技术共同开发下一代 SPEAR T 细胞疗法产品。   2020年1月，Adaptimmune在第38届JP摩根大会上公布了旗下基于SPEAR T-cell技术平台开发的TCR-T疗法对实体瘤患者的积极早期数据：包括2例确认的缓解和2例待确认的缓解。虽然只有4例患者数据，但丝毫不影响业界对Adaptimmune潜力的认可。 受此消息影响，Adaptimmune当日股价盘前上涨200%。   紧接着第二天，安斯泰来便宣布已与Adaptimmune公司达成合作协议，共同开发通用型CAR-T和TCR-T细胞疗法。基于该协议，安斯泰来将支付5000万美元的预付款，并承诺了与Adaptimmune合作过程中识别靶点并开发相关细胞疗法的多项里程碑付款，交易总价值达9亿美元。   02 CAR-T VS TCR-T：是延伸还是竞争？   Adaptimmune的TCR-T细胞疗法好消息频出，也让人不得不将TCR-T细胞疗法与十分火热的CAR-T细胞疗法联系起来。   CAR-T细胞疗法与TCR-T细胞疗法虽然都是在T细胞上做改造，但其利用的原理却不同。   人体T细胞虽然可以通过免疫功能来杀伤细胞，但并不完全认识癌细胞。为了让T细胞更好地识别癌细胞，CAR-T细胞疗法的方式是将T细胞装上一个“CAR导航”，通过抗体-抗原识别的方式，将T细胞准确带到指定杀伤目标面前，从而激发T细胞免疫功能。   而TCR-T细胞疗法的方式是直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR（T细胞抗原受体），来加强T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程。人体中与TCR交接的是一类被称为MHC的表面蛋白。这类蛋白的功能是把细胞内部蛋白分解后的片段呈现给T细胞，供T细胞检查。如果T细胞发现其中有变异的蛋白片段，就可能对细胞发起攻击，进而摧毁变异的细胞。所以研究人员会首先鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点，然后获得特异识别肿瘤抗原的TCR序列，再采用基因工程技术，将编码抗原特异的TCR基因序列导入到T细胞中，从而让T细胞成为具有特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞，这样TCR-T细胞就可以找到特定的肿瘤细胞，并进行杀伤。   由于其作用原理不同，也决定了CAR-T细胞疗法与TCR-T细胞疗法发挥作用的方向不同。CAR-T细胞疗法通过识别肿瘤表面抗原进行作用，方式更直接，不需要抗原呈递的过程，这使得CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。由于实体瘤表面抗原暴露较少，且存在肿瘤微环境，使得CAR-T细胞疗法很难进入实体瘤内部对癌细胞进行杀伤。而TCR-T细胞疗法则可以识别肿瘤内部的抗原，因而在实体瘤领域的治疗也更有效果。   那TCR-T细胞疗法是CAR-T细胞疗法的延伸还是将来的对手？ 加入细胞疗法的巨头们并没有轻易回答这个问题，而是用多重布局的方式来说明这两种疗法都不可忽视。   今年1月初，专注于TCR-T细胞疗法开发的TScan Therapeutics公司宣布完成1亿美元C轮融资，而其B轮融资中就出现了诺华的身影。作为拥有首个上市CAR-T细胞疗法的公司，诺华在TCR-T细胞疗法上的投入也并不少。除了多轮投资TScan外，诺华还与TScan在2020年4月达成了数亿美元的合作，以开发多达靶向3个新靶点的TCR-T细胞疗法。   相比于诺华以投资合作的形式加入TCR-T细胞疗法的布局中，凯特加入其中的方式则更多样。在凯特的在研管线中，KITE-718和KITE-439均为TCR-T细胞疗法，目前都处于I期临床试验阶段。其中KITE-439 的Ⅰ期临床试验早期数据显示，靶向16型HPV（HPV-16）E7蛋白的KITE-439能够让部分HPV-16阳性癌症患者获得部分缓解。此外，凯特还与香港生物技术公司新秀高诚生物医药（HiFiBiOTherapeutics）在2018年达成合作，将利用新秀高诚开发的新抗原筛选平台来发现新的TCR。此项合作中，凯特向新秀高诚支付了1000万美元的预付款。   而与凯特合作甚为紧密的复星凯特，也在引进全球第二款获批的CAR-T 疗法Yescarta的同时，对凯特在研管线中正在开发的两款TCR-T产品也做了引进，将对其在中国进行开发及商业化。   药明巨诺在其布局中也包含了TCR-T疗法的研发和生产。   TCR-T细胞疗法不容忽视的情况，在国内生物技术公司中早已不是秘密。   香雪精准作为此赛道中跑得较快的公司，除了其首个TCR-T产品获批临床外，还在今年2月与ATHENEX公司达成合作，完成了TCR-T细胞治疗技术的海外授权。   2015年7月，恒瑞与深圳源正细胞医疗技术有限公司合资成立恒瑞源正生物科技有限公司，主要开发免疫治疗产品，其中就包括针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。   此外，天科雅、因诺免疫、可瑞生物等公司也加入了此赛道的竞争中。