NUTSHELL Therapeutics Inc.

创新药物研发中活性分子（苗头分子hit/先导分子lead）的发现是新药研发的源头。传统活性化合物的发现主要依赖高通量筛选，但受限于现有化合物库的库存（仅数亿个，10^9次方）和多样性，发现具有全局优势的药物分子几率低下。相较之下，从全局化学空间中从头（de novo）分子设计，即在10^50次方的全局化学空间中“从无到有”创造活性分子，极大地提升了全局优势药物分子发现的可能性。 2025年8月20日，来自上海交通大学医学人工智能研究院的张健课题组在Nature Machine Intelligence在线发表题为“Electron-density-informed effective and reliable de novo molecular design and optimization with ED2Mol”的研究论文，报道了自主研发的人工智能药物设计技术——ED2Mol(transforming Electron Density To bioactive Molecules)。 该工作建立了从苗条分子生成到先导分子优化的统一智能框架，自动化生成的活性分子在分子间和分子内可靠性上实现领域最优，面向4个重大疾病靶标设计并优化出多类的活性分子，不仅在常规正构位点上表现出色，在一直难以突破的变构位点分子生成上也获得突破，发现了多类抑制剂与激动剂等，为创新药物发现提供了高效且可靠的设计平台。由于该工作对人工智能药物设计领域的重要意义，被该期刊选为封面故事推荐。 从原理上看，结构生物学通常借助配体电子密度图进行精确结构解析：配体电子密度在宏观上表征配体—受体的形状互补，在微观上编码统一的电磁相互作用。将其显式融入深度生成模型，既可把握结合口袋的全局互补环境，又能更通用且精确地建模原子级相互作用。在实现路径上，ED2Mol首先利用变分自编码器根据结合口袋结构预测配体的电子密度；随后采用分层峰度搜索算法拟合核心骨架；最后通过等变图神经网络将分子片段迭代式延展至尚未被占据的电子密度区域。基于同一思想，ED2Mol亦可便捷用于苗头化合物优化：在电子密度的约束与引导下，从预定义的苗头核心出发，分段扩展并生成效力更强的候选分子。 图1：ED2Mol的架构与工作流程 在多个基准上的广泛评估表明，ED2Mol生成的化合物在结合效能、结合位姿的质量与稳定性方面全面领先，同时具备优良的可合成性、类药性和结构多样性。面对更具挑战性的、此前未见的变构口袋基准，ED2Mol仍展现出良好的泛化能力。为验证其应用潜力，研究团队在5个真实世界任务中开展设计与优化：FGFR3正构抑制剂的从头生成与优化、CDC42变构抑制剂的从头生成、GCK变构激活剂的优化，以及GPRC5A变构调节剂的从头生成。上述任务覆盖正构与变构位点，并涉及抑制剂与激动剂等多类配体，体现出该方法在多样化药物发现场景中的通用性。此外，作者还通过X射线衍射等结构生物学手段验证了生成分子与靶蛋白的结合模式。 图2：通过ED2Mol的集成应用发现新型GPRC5A变构调节剂 特别值得一提的是，ED2Mol在孤儿受体GPRC5A上实现了变构调节剂的从头设计。研究团队构建了“序列到苗头（sequence-to-hit）”框架，整合序列到结构建模（AlphaFold）、结构到口袋挖掘（AlloSite）、口袋到候选生成（ED2Mol）以及候选到苗头验证（PRESTO-Tango）等环节，最终发现全新GPRC5A激动剂A4，为开发高效GPRC5A激活剂迈出了关键一步。 本项研究建立了人工智能产学研合作的新范式，由上海交通大学医学人工智能研究院/宁夏医科大学的张健教授领衔（通讯作者），上海交通大学的李明玉、宇道生物宋堃、上海交通大学何继骁为共同第一作者，宇道生物、青煜医药2家创新biotech共同研发、并获中国科学院上海药物研究所研究员赵玉军的大力支持。相关工作获BT-IT国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、上海重点创新团队（药学）、繁星基金会、临港实验室、博士生科创培育基金等项目支持。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s42256-025-01095-7 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

创新药物研发中活性分子（苗头分子hit/先导分子lead）的发现是新药研发的源头。传统活性化合物的发现主要依赖高通量筛选，但受限于现有化合物库的库存（仅数亿个，10^9次方）和多样性，发现具有全局优势的药物分子几率低下。相较之下，从全局化学空间中从头（de novo）分子设计，即在10^50次方的全局化学空间中“从无到有”创造活性分子，极大地提升了全局优势药物分子发现的可能性。 2025年8月20日，来自上海交通大学医学人工智能研究院的张健课题组在Nature Machine Intelligence在线发表题为“Electron-density-informed effective and reliable de novo molecular design and optimization with ED2Mol”的研究论文，报道了自主研发的人工智能药物设计技术——ED2Mol (transforming Electron Density To bioactive Molecules)。该工作建立了从苗条分子生成到先导分子优化的统一智能框架，自动化生成的活性分子在分子间和分子内可靠性上实现领域最优，面向4个重大疾病靶标设计并优化出多类的活性分子，不仅在常规正构位点上表现出色，在一直难以突破的变构位点分子生成上也获得突破，发现了多类抑制剂与激动剂等，为创新药物发现提供了高效且可靠的设计平台。由于该工作对人工智能药物设计领域的重要意义，被该期刊选为封面故事推荐。 从原理上看，结构生物学通常借助配体电子密度图进行精确结构解析：配体电子密度在宏观上表征配体—受体的形状互补，在微观上编码统一的电磁相互作用。将其显式融入深度生成模型，既可把握结合口袋的全局互补环境，又能更通用且精确地建模原子级相互作用。在实现路径上，ED2Mol首先利用变分自编码器根据结合口袋结构预测配体的电子密度；随后采用分层峰度搜索算法拟合核心骨架；最后通过等变图神经网络将分子片段迭代式延展至尚未被占据的电子密度区域。基于同一思想，ED2Mol亦可便捷用于苗头化合物优化：在电子密度的约束与引导下，从预定义的苗头核心出发，分段扩展并生成效力更强的候选分子。 图1 ED2Mol模型框架与工作流程 在多个基准上的广泛评估表明，ED2Mol生成的化合物在结合效能、结合位姿的质量与稳定性方面全面领先，同时具备优良的可合成性、类药性和结构多样性。面对更具挑战性的、此前未见的变构口袋基准，ED2Mol仍展现出良好的泛化能力。为验证其应用潜力，研究团队在5个真实世界任务中开展设计与优化：FGFR3正构抑制剂的从头生成与优化、CDC42变构抑制剂的从头生成、GCK变构激活剂的优化，以及GPRC5A变构调节剂的从头生成。上述任务覆盖正构与变构位点，并涉及抑制剂与激动剂等多类配体，体现出该方法在多样化药物发现场景中的通用性。此外，作者还通过X射线衍射等结构生物学手段验证了生成分子与靶蛋白的结合模式。 图2 ED2Mol的整合应用发现新型GPRC5A变构调节剂 特别值得一提的是，ED2Mol在孤儿受体GPRC5A上实现了变构调节剂的从头设计。研究团队构建了“序列到苗头（sequence-to-hit）”框架，整合序列到结构建模（AlphaFold）、结构到口袋挖掘（AlloSite）、口袋到候选生成（ED2Mol）以及候选到苗头验证（PRESTO-Tango）等环节，最终发现全新GPRC5A激动剂A4，为开发高效GPRC5A激活剂迈出了关键一步。 本项研究建立了人工智能产学研合作的新范式，由上海交通大学医学人工智能研究院/宁夏医科大学的张健教授领衔（通讯作者），上海交通大学的李明玉、宇道生物宋堃、上海交通大学何继骁为共同第一作者，宇道生物、青煜医药2家创新biotech共同研发、并获中国科学院上海药物研究所研究员赵玉军的大力支持。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s42256-025-01095-7

截至2025年7月，据智药局不完全统计，中国AI制药公司已经达到了108家。 当前，中国AI+药物研发企业数量进入”百企时代”，成为生物医药领域的一支不容忽视的力量。94%的AI制药企业分布于北京、长三角及大湾区，其中北京、上海、深圳三城各集聚超20家企业。 2025年上半年，伴随着国产创新药出海浪潮，中国创新药企通过AI赋能加速全球化合作，对外授权（License-out）交易额显著增长，包括赛诺菲与华深智药、石药科技与阿斯利康、辉瑞与晶泰科技等。多个案例表明，AI影响正在贯穿从基础研究到临床应用的全产业链，有望为中国生物医药带来更多创新源动力。 以下是中国AI+药物研发公司图谱（红色为新增公司）：本次新增的4家公司包括：百曜生物由中国科学院多学科交叉团队“指南针联盟”成果转化而来，正在打造“工程化 AI 虚拟细胞平台”项目，模拟细胞动态，为抗体和细胞治疗研发优化方案。科华智慧创新药物研发公司成立于2024年4月，创始人为西北农林科技大学深圳研究院副院长，公司自主研发的“CHO-AI”平台，正在构建天然产物大数据库，并借助AI开展针对不同疾病靶点药物的筛选与评价。晶蛋生物核心团队来自于哈佛大学和上海药物所，借助基于结构的药物研发以及AIDD技术，专注于神经精神疾病及慢性肾病的离子通道创新药研发。深药科技（DeepMed）专注于蛋白质折叠与设计领域，公司技术源自新加坡国立大学张阳教授团队，平台可用于抗体、多肽偶联药物、TCR发现等领域，公司目前已落地苏州。北上深三强  据智药局统计，中国AI制药公司主要分布于北京、长三角、大湾区三地，囊括了超94%的AI制药公司。 其中又以北京、上海和深圳三座城市较为突出，均有约20家公司落地。一方面是因为人工智能作为前沿技术，超30家公司的技术源自高校或者研究院的成果转化，因此需要与高校、研究机构密切合作。北京大学、清华大学、上海交通大学、中科院等都有深厚的积累。 例如清华大学的多个学院和产业研究院发力，孵化出了包括水木未来、华深智药、水木分子等公司。 另一方面，北京、长三角、大湾区的产业链完善，部分定位于CRO的AI制药公司也更容易获客。除此之外，发达的产业和政策扶持也密不可分。 嗅觉灵敏的张江走在最前面。2021年张江牵头成立了“张江AI新药研发联盟”，如今成立时间超过3年，每年都有超10家公司加入联盟，包括AI制药公司、CRO、跨国药企等，扩大张江在AI制药的影响力。 上海市政府发布的《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》中明确指出：支持人工智能技术赋能药物研发。今年4月，深圳市政府发布《深圳市全链条支持医药和医疗器械发展若干措施》中也指出，支持建设药物高通量筛选、下一代抗体药物发现、人工智能医疗器械研发等一批人工智能药械研发重大公共服务平台及重大产业项目。教授创业是主力根据创始人/团队的不同背景，中国AI公司主要分为6类：高校/研究所成果转化、互联网大厂、海归博士、资深药企专家、互联网人创业。其中，创始人具有高校/研究院背景几乎占据半壁江山，多达48家公司，这还不包括高校教授担任联合创始人或者首席科学家的情况。本次新增的4家公司，背后也都有高校和研究院北京。身处资本的聚光灯下，身处象牙塔的教授们纷纷走下三尺讲台，踏上了创业的星辰大海。在高校/研究院孵化的公司中，又尤其以中科院、北京大学、清华大学与上海交通大学转化的公司最多。另外由于人工智能产品的特性，AI制药行业也迎来了一批跨界从业者，包括海归博士以及互联网跨界人士。国内资本寒冷，创业进度减缓从成立时间上看，中国分别在2018年和2021年分别迎来了一波创业潮，分别有14家和31家公司成立。然而2022年起，生物医药陷入了资本寒冬，新增的AI+药物研发的公司开始大幅减少，不仅源于市场上资金的缩紧，初创公司难以获得资金支持；更缘于市场上的部分公司开始饱和，投资人要求新公司足够差异化，也减缓了创业热情。相较于海外机构对AI制药的追捧，中国退出端不确定性增大的情况下，国内众多投资人仍在观望中，目前2023年新成立的AI制药公司仅7家。晶泰科技已经通过港交所上市，头部公司英矽智能也走到了E轮，并且分别开启了退出之路。国内获得融资的AI制药企业中，除开药物牧场、深势科技、剂泰医药已经走到了C轮外，绝大部分都处于天使轮到A+轮阶段，仅有1家公司获得B+轮融资，少有公司走到中后轮次。上半年行业进展多笔大额License-out4月17日，华深智药旗下海外子公司Earendil Labs和赛诺菲达成了一项对外协议。赛诺菲将获得两种双特异性抗体HXN-1002和HXN-1003的全球独家权利，用于治疗自身免疫和炎症性肠病领域。 该交易中，Earendil Labs将获得1.25亿美元的预付款，并有资格获得高达17.2亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及产品销售的分级特许权使用费。6月13日，石药集团与阿斯利康达成战略研究合作，利用石药集团AI驱动的双重药物发现平台。推进可用于治疗多种疾病的新型口服候选药物的发现与开发。据协议，石药集团将获得1.1 亿美元的预付款，并有资格获得最高16.2亿美元的潜在开发里程碑付款以及最高36亿美元的销售里程碑付款。6月底，晶泰科技宣布与制药巨头辉瑞扩大战略合作，共同开发全新一代的分子模拟平台以驱动新药研发。在融资方面，英矽智能宣布E轮融资全部交割，本轮募资总额约1.23亿美元，超额完成既定目标，E轮投后估值超13亿美元，公司进展最快的临床阶段资产ISM001-055完成IIa期临床试验。此外有消息称，AI+药物递送和药物发现公司剂泰医药考虑在香港进行IPO，筹集资金约2亿美元。药物进展方面，新合生物研发的mRNA个性化肿瘤新抗原疫苗XH001获批开启临床研究；德睿智药公布其AI设计小分子GLP-1受体激动剂MDR-001 IIb期减重数据；宇道生物研发的晚期实体瘤的药物产品NTS071获得临床许可。写在最后 可以看到，AI+药物研发是一个不断增长、参与企业不断多元的领域，正在清晰地参与药物研发技术的新革命。随着AI+药物研发，一部分公司融到中后轮次，并获得了国际市场的认可；但行业另一面则是不少公司活跃度下降，因为商业化滞后、依赖外部融资，在资本寒冬中被迫收缩或跨界。未来行业或加速分化，拥有临床验证管线或技术优势的公司将进一步吸引资源聚集，而跟风入局者可能加速出清。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！