Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd.

摘要　目的：进一步加强我国化学药品生产企业对世界卫生组（WHO）检查的理解，促进药品生产质量管理水平提升。方法：对WHO 资格预审进行介绍，对WHO 资格预审清单和WHO 对我国化学药品生产企业检查情况及缺陷进行统计分析。结果及结论：WHO 资格预审旨在使世界上每个人都能获得安全、有效和质量可靠的药品，我国化学原料药和制剂通过WHO 资格预审的数量均能位列前三。WHO检查以申报的产品为核心，覆盖GMP各要素，2023 年WHO对我国药品企业的检查均为常规检查，共提出206 项缺陷，平均每次检查提出缺陷约17 项，无严重缺陷，高频缺陷主要分布于质量控制和质量保证、确认和验证、文件管理等方面，对照WHO 药品检查的情况，建议药品生产企业结合自身产品及实际情况，持续提升生产质量管理水平。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2001 年启动了资格预审（Prequalification，PQ）项目，该项目旨在使世界上每个人都能获得安全、有效和质量可靠的药品[1]。为确保提供药品的质量，WHO 制定了规范、标准，建立了技术指导原则，并与各国药品监管机构和相关组织进行密切合作[2]。随着我国制药产业的发展，企业申请WHOPQ 的需求在不断增长，通过建立符合WHO 标准的质量管理体系，推动药品通过WHO PQ，这有助于企业扩大产品的使用市场，提升企业的品牌形象，提高企业在国内外市场的竞争力[3]，也可快速缩短进入某些国家的注册周期，进而加快产品上市速度。1　WHO 药品资格预审WHO PQ 项目源于采购，又服务于采购，是为国际药品采购把好质量关，故该项目的“出发点”和“落脚点”均与药品采购密切相关。WHOPQ 一般分为申报资料评审、样品抽样和检测、现场检查三个阶段，通过PQ 的产品，列入WHO PQ清单，可以进入联合国采购机构采购目录[4]。1.1　PQ 产品分析在2001 年WHO PQ 最初启动之时，关注的是艾滋病毒/ 艾滋病治疗药物，之后将结核病、疟疾等治疗药物列入到WHO PQ。目前，WHO PQ 包括治疗新型冠状病毒感染、腹泻、埃博拉病毒、乙型和丙型肝炎、艾滋病毒/ 艾滋病、新生儿和婴幼儿感染及儿童肺炎、流感、疟疾、耐多药细菌感染、被忽视的热带疾病、生殖健康、肺结核、吸烟引起的疾病的化学药品[5]，预防用疫苗（如脊髓灰质炎、伤寒、轮状病毒感染和黄热病等[6]），治疗用生物制品（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、人胰岛素[7]）。1.1.1　化学原料药截至2024 年7 月，WHO PQ 清单中的原料药共173 个，其中我国获批药品数量为62 个，占比35.84%。WHO PQ 清单中的原料药针对的疾病类别为疟疾、艾滋病毒/艾滋病、肺结核、生殖健康、新型冠状病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽视的热带疾病、腹泻等，我国通过WHO PQ 的产品中没有涉及乙型和丙型肝炎、腹泻、流感的原料药，详见表1。WHO PQ 原料药清单中， 品种数量前三位的国家为印度（102 个）、中国（62 个）、意大利（5 个）。我国目前获批的原料药涉及30 家药品申请人，获批原料药数量前三顺位的企业是上海迪赛诺化学制药有限公司、秦皇岛紫竹药业有限公司、桂林南药股份有限公司，30 家药品申请人分布于12 个省（市），其中位于浙江10 家，位于江苏5 家，位于上海和重庆各3 家，位于河北2 家，位于安徽、福建、广东、广西、吉林、天津、云南各1 家。1.1.2　化学制剂截至2024 年7 月，WHO PQ 清单中制剂数量为659 个，涉及化学制剂632 个，其中我国获批化学制剂数量为48 个，占化学制剂总量的7.59%，从占比上来说，原料药依旧是我国走向国际市场的主力。产品治疗领域方面，WHO PQ 清单中化学制剂涉及疟疾、艾滋病毒/ 艾滋病、肺结核、生殖健康、新型冠状病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽视的热带疾病、腹泻、吸烟引起的疾病、耐多药细菌感染等，而我国通过WHO PQ 的产品中没有涉及流感、被忽视的热带疾病、腹泻、吸烟引起的疾病、耐多药细菌感染等领域的化学制剂，详见表2。WHO PQ 化学制剂清单中，品种数量前三位的国家为印度（419 个）、中国（48 个）、荷兰（22个）。我国目前获批的化药制剂涉及15 家药品申请人，获批数量最多的为桂林南药股份有限公司，其次为上海迪赛诺医药集团股份有限公司，15 家药品申请人分布于9 个省（市）。1.2　PQ 检查简介检查是PQ 的一个关键环节，只有通过检查确认企业的生产符合GMP，企业的产品才能通过PQ。PQ 的检查可分为常规检查与非常规检查两类。常规检查包括首次检查、周期性检查。对新申请PQ 的药品的现场检查为初次检查；周期性检查是对通过PQ 后的药品定期安排的现场检查，其频次和范围基于风险管理原则确定，在一定程度上取决于上次检查的缺陷和整改情况，以及企业提交的年度报告。非常规检查包括跟踪检查、有因检查。跟踪检查是对针对检查缺陷所采取纠正与预防措施实施和完成情况进行的现场检查；有因检查通常是基于投诉举报、不良反应等特定原因开展的检查[10]。WHO PQ 检查组通常由1 ～ 2 名检查员组成。现场检查之前检查组会通过邮件与企业进行联系，确认现场检查时间和基本要求等，必要时会要求企业提前提交文件进行审核。检查的末次会议上检查组对检查情况和发现的主要缺陷或严重缺陷进行反馈，如果出现严重缺陷，则现场检查不通过；出现主要缺陷较多时，可能引发跟踪检查（6 个月以内），即针对检查缺陷采取的纠正措施的实施和完成情况进行现场核实。1.3　PQ 检查特点国家药品监督管理局食品药品审核查验中心派员参加WHO 对我国化学药生产企业PQ 检查的观察工作，根据观察情况，总结WHO PQ 检查特点。WHO PQ 的申请是企业自主自愿的行为，非强制性，驱使企业申请PQ 的最直接的动力是生产的产品进入国际市场，特别是进入联合国采购机构采购目录，能够提升企业的国际形象，对提高产品的竞争力有积极的作用。WHO 的检查组构成通常至少有1 名全职检查员，另外还有1 名被WHO 聘任的兼职检查员。该兼职检查员通常是某一领域的专家。WHO 在进行PQ 检查前，还会向检查企业所在的国家药品监管机构发出通知，并邀请派出检查员参与、协调现场检查。WHO PQ 检查的核心是申报PQ 的产品，涉及产品的研制、生产、质控、储存、发运等相关活动。首次检查时还会对产品申报资料中的内容进行现场确认。WHO PQ 检查覆盖GMP 各要素，检查缺陷中对检查过程中发现的所有问题都进行相对详细的描述，每次检查提出约15 ～ 20 项缺陷[11]。检查还会对上次检查的缺陷整改情况进行跟踪。WHO PQ检查主要依据WHO的各类GMP指南、规范(WHO TRS) 及针对具体产品的技术指南文件开展。WHO 对特定药品及对部分质量管理要素有具体的要求，企业在进行WHO PQ 检查时应特别注意，须遵循WHO 相应的技术指南，如《WHO药品生产质量管理规范：主要原则》（ WHO TRS986 Annex2）第1.6 条中对质量管理评审的内容进行规定[12]，但我国GMP 中对此未明确，在WHOPQ 检查中，质量管理评审方面的缺陷2023 年出现的概率约58.3%。WHO PQ 检查末次会不通报检查结论，现场检查结束后的30 日内向检查企业出具检查报告，企业在收到检查报告后的30 日内需向WHO 提交整改报告，整改报告应对所有缺陷作出回复，并对已实施或计划实施的纠正与预防措施、完成或计划完成日期进行描述。此外，对于主要缺陷，还需提交支持性文件作为证据。检查组根据现场检查情况，对企业的缺陷整改进行评估，或要求企业继续提交补充资料（仅有1 次机会），或决定对检查缺陷所采取纠正与预防措施实施和完成情况进行的现场检查，或认可/ 不认可企业整改。2　2023 年WHO 对我国化学药品的现场检查情况2.1　概况WHO 对58 个品种进行了检查，涉及26 个原料药，27 个口服固体制剂、5 个注射剂。从剂型分布看，2023 年口服固体制剂检查占比首次超原料药，需要指出的是，WHO 以剂型来开展检查，如果企业的原料药、口服固体制剂等多种剂型同时被检查，则WHO 将分时段分别检查，并按剂型出具检查报告和缺陷项。2023 年WHO 对我国药品企业的检查均为常规检查，共提出206 项缺陷，平均每次检查提出缺陷约17 项，无严重缺陷，尚未有不通过的情形。2023 年被检查的企业中首次接受WHO 检查的企业占比约44.44%。2.2　检查发现缺陷情况2.2.1　缺陷定义WHO 对不同级别的检查缺陷如严重缺陷（Critical Deficiency）、主要缺陷（Major Deficiency）和一般缺陷（Other Deficiency）进行定义[13]。严重缺陷定义为已经产生或可能导致生产出对用户有重大风险或危害的产品的缺陷。主要缺陷定义为已经生产或可能生产不符合其上市许可和/ 或资格预审申请（包括变更）的产品，包含：（1）与药品GMP 要求有较大偏离；（2）未执行令人满意的批放行程序；（3）由几个其他缺陷组成，其中任何一个单独缺陷可能都不是主要的，但它们关联在一起可能是一个主要缺陷。一般缺陷定义为如果不能归为严重缺陷或主要缺陷，但显示与GMP 不符，则可以归为“其他”类缺陷（一般缺陷）。缺陷被归为“其他”缺陷，可能是因为其被判断为轻微的缺陷，或是因为没有足够的信息将这些缺陷定为主要或严重。值得注意的是，缺陷的级别分类是基于评估的风险水平和产品性质而定，非一成不变。2.2.2　主要缺陷情况2023 年WHO 检查共提出主要缺陷45 项，占全部缺陷的比例约为21.84%，平均每次检查均提出约3.75 项的主要缺陷，每一主要缺陷约包含4.71 个小项，主要缺陷基本属于主要缺陷定义中的第（3）项情形引起。参照我国药品GMP正文章节，主要缺陷主要集中在“质量控制与质量保证”方面，占全部主要缺陷约42.22%。主要缺陷的典型案例包括：（1）向WHO 承诺的工作没有完成，如向WHO 提交了将对某产品进行连续3 批工艺验证的书面承诺，并尽快提供工艺验证报告，但在WHO 周期性检查时企业尚未按照承诺完成工艺验证。（2）企业对上次检查提出的缺陷整改不彻底，本次检查又出现与上次检查相同的缺陷。（3）质量保证人员（QA）没有充分保证申报资料数据的完整性和完备性，注册资料中提交的更改或变更没有在质量系统中得到充分记录、审查和批准。注册资料中的更改只是文件上的更改，没有支持性的行动计划、数据和技术审查。例如，注册申报期间，企业按照审评对质量标准进行收紧，但收紧质量标准没有启动变更，没有提出行动计划；对于质量标准的收紧未对历史数据形成书面回顾，支持性数据可追溯性不足；申报资料中的内容主要由注册人员整理汇总，QA 对于申报资料缺少审核。（4）未制定申报文件缺陷处理程序，确保提交的申报文件中数据的完整性得到QA 确认，以及申报文件引发的变更、纠正与预防措施（CAPA）和文件被充分纳入质量管理体系。（5）针对检查期间提出的问题，企业积极进行整改并向检查员出示相关整改措施，但对于整改未发起变更控制，未关联相关文件。2.2.3　一般缺陷情况2023 年WHO 检查共提出一般缺陷161 项，平均每次检查提出约13.42 项的一般缺陷。参照我国药品GMP 正文章节，一般缺陷主要集中在“质量控制与质量保证”方面，占全部一般缺陷的约34.16%。一般缺陷的典型案例包括：（1）未定期对质量管理进行评审或质量管理评审存在不足。例如，1 小时的质量管理评审会进行了12 个主题；质量管理评审会议出席人员不足，如药政人员、企业负责人未出席等；质量管理评审中未对质量要素制定关键绩效指标等。（2）使用聚四氟乙烯胶带缠绕垫片或仪表接口等，未进行交叉污染的风险评估，未制定定期维护/检查的计划，未定义更换的标准等。（3）工作站/ 计算机化系统（如文件系统、物料管理系统等）在微软不支持更新的Windows7 环境下运行，未进行风险评估来确定潜在风险，未制定有效的预防措施。（4）产品有不同的质量标准或产品发往不同的法规市场，放行时未对目的市场的法规符合性进行检查；原料药的商业化生产批是否允许在监管部门批准前放行未明确，放行检查清单和放行标签上没有质量等级和预定使用的任何（限定性）条件。3　缺陷分析参照我国药品GMP 正文章节， 将2023 年WHO 检查的缺陷分类，详见图1。与2019 年相比，前三顺位依旧为“质量控制与质量保证”“ 确认与验证”“ 文件管理”，其中“质量控制与质量保证”缺陷占比约35.92%，位居首位，“确认与验证”“文件管理”缺陷分别占比约11.65%、10.68%，分居二、三位。3.1　质量控制与质量保证3.1.1　缺陷主要内容质量控制和质量保证的缺陷主要内容包括变更控制、偏差（OOS）管理、稳定性考察、供应商管理、放行管理、仪器管理、年度质量回顾等方面。（1）变更控制方面，常见问题为变更控制流程不全；变更没有进行风险评估；没有启动变更或变更没有提出行动计划且未记录；变更长时间未关闭且没有文件支持；支持变更的数据尚未完成就关闭变更；被拒绝的变更申请追溯性差等。（2） OOS 管理方面，常见问题为偏差未按流程调查或调查流程存在问题；偏差与OOS 的定义不清；偏差调查不充分/ 没有找到根本原因；QA对OOS 审查不足；未分析偏差对产品造成的影响；偏差调查未完成就对涉及的物料进行处理；同类型的偏差重复发生等。（3）稳定性研究方面，常见问题为没有对特殊批次的产品（如返工、重大偏差、重大变更）进行稳定性考察；稳定性考察的变更没有评估；稳定性试验箱的报警记录不全；稳定性考察没有进行趋势分析等。（4）供应商管理方面，常见问题为与供应商签订的质量协议内容不全；关键物料的国外供应商采用问卷审计等。（5）放行管理方面，常见问题为放行前未对目的市场的法规符合性进行审查；放行未注明产品质量等级/ 质量标准；没有证据证明对生产、质量控制（QC）和QA 或对偏差[OOS/ 超出趋势的结果（OOT）]、变更等进行审查；产品放行程序未明确是否允许在监管部门批准前放行；中间体由生产人员放行，但生产人员不具备审核检测数据能力；中间体放行未在质量部门的监督下；授权的放行职责未定期审查等。（6）仪器管理方面，常见问题为人员权限设置不合理；电子数据的备份及复查管理不足；审计追踪记录不完整；未定期对计算机化系统再确认/验证等。（7）年度质量回顾方面，常见问题为年度质量回顾不全，如缺少偏差、变更、验证等内容；年度未生产的产品是否进行质量回顾没有规定；未对关键工艺参数/ 质量属性等数据进行趋势分析；新增产品或年度生产批次较少的产品未进行质量回顾等。3.1.2　缺陷根源分析近年来，企业在接受境外药品检查机构和国内药品监管机构检查时，质量控制和质量保证方面的缺陷一直位居首位[11,14-15]，说明药品生产企业还没有真正将质量理念贯穿于药品的全生命周期，特别是变更控制、偏差处理，没有结合企业实际情况，乱用风险评估工具。药品生产企业应形成企业的独特质量文化，对所发生的变更进行科学评估；对任何偏差都恰当地处理并制定有效的纠正与预防措施；对产品进行持续稳定性考察，监控整个生命周期的质量变化；定期进行回顾分析，及时收集并处理数据，定期自查与评审，持续推动自身质量控制和质量保证体系的有效运行。3.2　确认与验证3.2.1　缺陷主要内容确认与验证的缺陷主要内容包括设备确认、工艺验证、清洁验证等方面。（1）设备确认方面，常见问题为未对个别设备进行确认；未对部分功能进行确认；设备确认报告缺少部分证明数据；计算机化系统定期确认未纳入验证主计划；设备未定期再确认。（2）工艺验证方面，常见问题为未进行工艺验证；风险评估不足或未进行风险评估；工艺验证未完成，如没有进行包装验证；工艺验证记录设计不完整等。（3）清洁验证方面，常见问题为毒理学评价人员不具备专业知识；验证的清洁程序与实际执行的不一致；清洁效果评价仅靠目视；清洁验证未包含最差条件；清洁验证未完成或部分项目未进行等。3.2.2　缺陷根源分析相较于2019 年，2023 年WHO 检查的缺陷中确认与验证方面的缺陷占比同比减少约22.43%，说明我国药品生产企业在确认与验证方面取得一定的进步，但是，企业在制定确认或验证方案时评估不充分、考虑不全面，未结合自身的实际情况来确定确认或验证的范围及程度。不论厂房设施、设备确认，还是工艺验证、清洁验证等，都应事先科学地制定计划，确保有关操作的关键要素得到有效的控制。3.3　文件管理3.3.1　缺陷主要内容文件管理的缺陷主要内容包括文件管控、批号管理、批生产记录等方面。（1）文件管控方面，常见问题为文件/ 记录未有唯一受控编码；采用活页记录且没有受控编码；文件没有定期进行审查；文件/ 记录的信息不完整或缺失等。（2）批号管理方面，常见问题为批号未对自产与委外生产的产品区分；已分配和未使用的批号追溯性不足；批号没有建立台账；批号的编制规则未定义；未对已发布但未使用的批号进行规定等。（3）批生产记录方面，常见问题为回收未使用的空白批记录未得到QA 监控；未对已分配批号但未使用的批生产记录的处理进行规定；空白批记录是否带批号没有明确；批生产记录设计内容不完整；记录填写不详细；附件不全，如没有粘贴清场合格证等。3.3.2　缺陷根源分析文件是整个质量管理体系的基石，在文件管理的相关缺陷中，文件/ 记录采用活页且不受控的问题被多次提出，采用活页增加了质量管理风险，企业应慎重对待。企业应建立有效的文件管理系统，提高文件管理的可行性和可操作性，做到文件的起草、修订、审核、批准、复制、销毁等有章可依[16]，编制的文件内容应适宜、可行，真正做到文件对实际生产和质量管理的有效指导。4　结语企业应对照WHO 药品检查的情况，结合自身产品及实际情况，将WHO 要求融入企业自身质量管理体系中，进一步深入分析，寻找差距，持续提升质量管理能力，积极参与国际市场的竞争，为患者提供安全、有效和质量可靠的药品。参考文献[1] 张宁. 解读世界卫生组织药品预认证项目[J]. 中国新药杂志，2014，23（6）：645-649.[2] 金成波，李烁．世界卫生组织药品预认证项目简介[J].医学与法学，2016，8（4）：62-66.[3] 黄宝斌，许明哲， 白东亭，等. WHO 药品预认证项目为我国药品生产企业的国际化开辟道路[J]. 中国医药工业杂志，2014，45（7）：697-702.[4] 王家威，马双成．世界卫生组织药品预认证项目的概述及发展方向[J]．中国药事，2009，23（4）：390-392．[5] World Health Organization．FPPs & APIs Eligible forPrequalification ("EOIs")[EB/OL]. [2024-07-31]. https://extranet.who.int/prequal/medicines/fpps-apis-eligibleprequalification-eois.[6] 中国食品药品国际交流中心. 世界卫生组织疫苗资格预审指导手册[M]. 北京：中国医药科技出版社，2023.[7] World Health Organization．Pilot Prequalification of Biotherapeutic Products[EB/OL]. [2024-07-31]. https://extranet.who.int/prequal/medicines/pilot-prequalificationbiotherapeutic-products.[8] World Health Organization．Prequalified Active Pharmaceutical Ingredients [EB/OL]. [2024-07-31].https://extranet.who.int/prequal/medicines/prequalified/active-pharmaceutical-ingredients.[9] World Health Organization．Medicines (FinishedPharmaceutical Products/Biotherapeutic Products) –Prequalification [EB/OL]. [2024-07-31]. https://extranet.who.int/prequal/medicines/prequalified/finishedpharmaceutical-products.[10] 颜若曦，曹轶，李小春. 世界卫生组织药品检查分析[J]. 中国药物评价，2020，37（1）：61-65.[11] 徐长波，翟铁伟. 我国化学药生产企业境外检查观察情况分析[J]. 中国药业，2024，33（3）：38-42.[12] World Health Organization. TRS 986 - Annex 2: WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products:Main Principles [EB/OL]. [2024-07-31]. https://www.who.int/publications/m/item/trs986-annex2.[13] W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n ． G u i d a n c e o n G o o dManufacturing Practices: Inspection Report[EB/OL]. [2024-07-31]. https://www.who.int/publications/m/item/guidanceon-good-manufacturing-practices-inspection-report.[14] 金建闻，党明安，谢芝丽. 河南省药品GMP 认证缺陷分析及新修订《药品管理法》实施后的建议[J]. 中国药学杂志，2021，56（2）：162-166.[15] 颜若曦，曹轶，董江萍. FDA 对我国药品生产企业检查分析[J]. 中国新药杂志，2020，29（15）：1697-1701.[16] 马小燕，高嘉敏，谢二磊. 2020 年江西省药品生产企业检查缺陷项目分析及对策[J]. 中国药业，2021，30（23）：15-18.（收稿日期2024 年12 月24 日　编辑　王丹）------------THE END------------内容来源：中国药事 2025 年4 月 第39 卷 第4 期关注药研 一路同行药研论坛：始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办100余期药品研发注册与GMP合规领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2024年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的3000余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作超百期直播课，全网观看突破150万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量5000+。商务合作：15911172616

［摘要］ 近年来基因编辑生物技术药物展现出巨大的临床治疗潜力，随着表观遗传编辑、线粒体基因编辑等先进技术的不断发展，基因编辑器序列和结构也在快速迭代。但该领域现阶段仍面临精准度不足、编辑效率波动大、脱靶效应显著等问题，制约了基因编辑治疗药品临床的广泛应用。基因编辑治疗药品药学研究中，基因编辑器序列设计和结构、纯度等质量属性的差异直接影响该类药品的编辑准确性和编辑精度，进而影响药品的安全性和有效性。基因编辑药品研发和监管领域需要探索合理的多维度质量评估策略，建立科学高效的药品监管工具。本文调研了体内基因编辑治疗药品和体外基因编辑细胞药品的研究进展和申报现状，围绕基因编辑酶和sgRNA结构、纯度、体外基因编辑效率、体外编辑特异性等提出基因编辑器药学设计和质量评价的考虑，为该类药品的研发和质量评价提供参考。1　前言基因编辑（genome editing）指在体内或体外采用核酸酶等工具实现序列添加、删除、改变、更换等方式改变人基因组特定位置DNA 序列的过程。近年来，新型基因编辑、碱基编辑、先导编辑、表观基因组编辑和线粒体基因编辑等技术手段的发展日新月异，占据了生物医药产业创新战略高地，创新研发生态日益成熟[1] 。目前全球在研的基因编辑类药品包括体内基因编辑药品（in vivogenome modification)和体外基因修饰细胞(ex vivogenome modification）和体外基因修饰细胞（ex vivogenome modification）两类基因编辑药品。由CRISPR/Vertex 公司联合研发的CRISPR/Cas9 体外基因编辑造血干细胞Casgevy(exagamglogene autotemcel, Exa-cel)已于2023 年11和12 月先后被英国药品和健康产品管理局（MHRA）、美国FDA授予有条件上市许可[2] 。全球首款进入临床试验的基因编辑治疗产品NTLA-2001由Intellia制药公司研发，是现阶段进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法。我国基因修饰治疗药品的研发和注册申报数量也在逐年增加，截至2024 年12 月，约有10 余个基因编辑治疗产品获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心默示许可进入临床试验（见表1）。不同基因编辑工具（基因编辑酶、向导RNA等）和其递送系统的组合衍生出多种复杂的基因编辑类药品，其结构设计和质量方面的差异可直接影响到体内基因编辑药品/体外基因修饰细胞的安全性和有效性。现有的基因编辑技术虽已展现出巨大的潜力，但仍面临精准度不足、编辑效率波动大、脱靶效应显著等问题[3] 。产生双链DNA 断裂的基因编辑技术可能产生染色体断裂相关的基因组不稳定的风险，对于儿科患者和育龄患者的体内基因编辑需要充分评估对下一代的影响。不同类型基因编辑工具临床应用过程中，脱靶编辑、非预期在靶编辑和染色体重组等发生的程度也各有差异[4] 。为确保基因编辑的安全、精准和高效，需要研究明确基因编辑药品的生产用原材料、工艺和质量研究的监管考虑，推动质量可控、安全有效的基因编辑药物快速审批上市。本文将介绍该类产品的药学评价（ＣＭＣ）研究现状和审评考虑，给研发人员提供参考。2　基因编辑治疗药物CMC研究现状2.1　基因编辑治疗药品CMC研究挑战对于使用了基因编辑器的细胞基因治疗产品，现阶段需要采用多种方法对CRISPR-Cas, CBE/ABE碱基编辑酶等编辑系统进行全面的风险分析和评估。例如：编辑系统自身特定的局限性、序列靶向的特异性、脱靶位点的分析、编辑酶的保真性（fidelity）和编辑效率、编辑系统的生产和质量控制、编辑技术对细胞促瘤/成瘤的优势筛选、编辑系统组分的免疫原性、编辑工具相关序列的非特异性插入、多靶点编辑的基因组重排等[5] 。基因编辑工具的编辑准确性（编辑位点的特异性）和编辑精度（即产生确切的所需编辑结果）是目前基因编辑类药品研发和审评领域的关键挑战[6] 。质量研究方面需要结合科学研究进展和方法学的改进，完善基因编辑系统的质控策略。基因编辑器的序列筛选和结构设计方面，为了降低基因编辑酶发生非预期基因组切割的概率，常见的策略包括通过生物信息学预测模型筛选基因编辑酶序列、结合结构生物学合理优化酶结构以减少非酶依赖的核酸结合、使用新的基因递送方法将基因编辑工具靶向递送到目标位点等[7] 。因此需要结合目标产品的体内外研究数据以及现有生物信息学预测工具，对基因编辑器的准确性、编辑精度进行评价和确认，确认筛选和优化过程的合理性和安全性。基因编辑药物质量研究方面，考虑到DNA、RNA、蛋白质等不同基因编辑工具的物质基础各不相同，也需要相应对基因编辑工具的结构（宏观/微观）、纯度、生物学活性进行研究，探索各质量属性和临床安全性、有效性的关联，确认关键质量属性的判定依据和标准限度。然而，基因编辑工具筛选和特异性分析、深度测序等产生大量生物信息学数据，该类数据评价时往往需要借助生物信息学分析工具，并可能需要模拟数据（in silico data）进行方法学验证[8] ；基因编辑工具的质量研究方面，复杂修饰sgRNA的质量分析方法仍在不断探索优化中，序列确认、纯度、序列变异体、二级结构和碱基修饰分析等方法学验证均存在较多难点[9] ；基因编辑细胞终产品的表征中，患者个体基因组和细胞质量等方面的差异可能导致基因编辑效率和编辑精度产生较大差异。综上，基因编辑器序列、结构的多样性和质量变异性需要多维度进行质量评价，为该类药品的科学监管带来了巨大的挑战。2.2　基因编辑治疗药品CMC技术指南目前，包括美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA 在内的发达国家监管机构均发布了基因编辑药物相关技术指南，提出了基因编辑类产品前沿技术评价考虑[10-11] 。国内外各监管机构发布的指南中含有部分基因修饰系统的药学技术要求，说明需要评估基因编辑产品分子设计、工艺研究、质量研究与质量控制评价方法及标准等[12-13] ，但未针对不同类型基因修饰系统明确技术要求。研究和评价方面，基因编辑工具筛选相关数据库、预测算法及分析流程、深度测序分析方法及验证等先进工具系统化和标准化的评价方法全球缺乏一定的共识。美国FDA结合自有的基因编辑药物质量和安全性数据库以及产品审评经验积累，对于该类基因编辑器的纯度、编辑精度等部分质量控制项目提出了具体研究方法和标准[14] 。在2022 年12月召开的学术讨论会中，美国FDA提出了需要借助机器学习等先进的工具开展基因编辑产品精准性评价方面的监管研究，并强调建立sgRNA数据库等用于审评标准研究的重要性[15] 。我国也在2022 年发布的《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》等指南中提出了初步考虑，但尚未针对基因编辑工具和药品发布相关系统性的指南[16] 。在基因编辑酶序列、结构合理设计和关键质量属性评价方面，需要将准确的基因编辑科学知识与药品评价相结合，建立能够准确反映基因编辑工具质量和安全有效性的基因编辑药品评价技术要求。3 CRISPR-Cas类基因编辑治疗药品质量评价考虑3.1　序列设计与上游构建优化基因编辑器的结构是降低脱靶效应的主要途径。目前，有多种优化方法可提高编辑效率，降低脱靶效应和基因组重排，包括sgRNA序列优化、编辑酶结构优化等。近年来，多种人工智能工具逐渐应用于基因编辑器效果预测和优化，通过添加基因编辑领域专业知识和外部工具，进行CRISPR基因编辑、表观遗传编辑、先导编辑和碱基编辑工具的编辑效率和脱靶效果的预测分析[17-19] 。尽管这类人工智能模型具有庞大的数据库，但其缺乏精确的基因编辑药物先验知识和试验细节（如sgRNA纯度、用量等），容易产生不准确的响应。应用生物信息学预测软件筛选的基因编辑器，其药学质量评价也需要结合体内、体外研究确认筛选序列的合理性。由于序列设计规则和算法不同，不同序列设计软件或平台推荐的sgRNA 等候选靶向结合序列可能会有较大的差异，评价时需要综合对比多个平台的设计和潜在脱靶位点的分析筛选候选序列。sgRNA通常由100 个核糖核苷酸组成，主要包含5'端的spacer序列以及3' 端的骨架序列。建议分析sgRNA序列的ｌｏｏｐ 结构、高级结构、上下文碱基、碱基修饰等特征，通过计算机分析确认sgRNA结合的DNA 序列除靶基因外，人体其他基因组区域没有同源的DNA 序列，结合体外试验研究脱靶位点，了解脱靶发生的频率和影响。鼓励研究探索序列设计与基因编辑效率、脱靶分析、生物学活性等的相关性，不断优化基因编辑工具分子设计。3.2　基因编辑工具的质量研究基因编辑工具相关的质量研究项目包括序列、结构、纯度、体外基因编辑效率、体外基因编辑特异性、生物学活性、一般理化特性和递送系统相关质量研究等。该类产品的质量研究需要选择先进且灵敏度满足分析需求的方法，由于分析方法本身可能存在的局限性，可考虑同时采用原理互补的不同方法进行研究。通过全面的质量研究确认产品的关键质量属性（critical quality attributes, CQA）。体内基因药品生产涉及的基因编辑酶和sgRNA 可能通过脂质纳米粒包裹、腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体递送等方式用于人体给药，其质量要求相比于体外基因编辑细胞使用的基因编辑工具更为严格。本文此处围绕体内基因治疗Cas9 蛋白和sgRNA序列的质量研究进行介绍。3.2.1 Cas9 基因编辑酶质量研究和评价策略重组表达Cas9蛋白的质量研究可参考重组蛋白类生物制品的药学评价技术指南。对于编码Cas9蛋白的mRNA，药学研究可参考核酸类体内基因治疗产品的要求。考虑到Cas9蛋白序列可能影响基因编辑药品的基因编辑效率和脱靶效率，建议关注mRNA 序列的准确性和完整性。对于生物学活性，由于Cas9基因编辑酶需要结合sgRNA才可定位至靶基因区域发挥基因切割活性，结合产品作用机制，可以和sgRNA一并考察。另外，由于该类产品需要在体内发挥作用，需要关注mRNA 的稳定性是否可以支持体内基因编辑。3.2.2 sgRNA 质量研究和评价策略sgRNA的spacer序列由5' 端的20个核苷酸组成，它可通过碱基互补配对的方式识别靶向序列，并将Cas9-sgRNA复合物招募至需要编辑的位点；3' 端骨架序列主要通过参与Cas9蛋白的结合并引起后者的构象改变从而介导其内切酶活性，实现靶位点双链切割。sgRNA结构确证检测项目通常包括分子量检测、序列分析（如二代测序）、碱基修饰鉴定、纯度杂质分析等。序列分析：sgRNA序列的合成工艺较为复杂，4 种单体碱基的缩合效率差异等原因可导致不同序列的sgRNA合成质量具有差异性。如使用二代测序方法， 考虑到该方法一般通过连接建库构建sgRNA文库，通过二代测序平台检测整个RNA 分子的序列正确性，因此在序列正确性分析方法学研究过程中，需要关注样品前处理操作的合理性、序列扩增均匀性、测序文库的质量、测序的准确性和重复性，相应建立二代测序方法和结果评价策略。纯度和杂质：sgRNA的纯度对该类产品基因编辑的精度和准确度具有较大影响[20] ，进而影响该类产品的有效性和安全性。sgRNA相关杂质包括不同长度（超长序列、截短序列）、不同修饰类型（硫代磷酸立体化学异构体、脱硫序列、脱碱基序列）、支链杂质等，这些杂质可能增加产品的脱靶风险，可考虑采用ＬＣ⁃ＭＳ、毛细管电泳、离子层析或反向色谱等不同原理的方法开展产品相关杂质的研究[21] 。为了提高sgRNA在体内的稳定性以及介导的基因编辑的效率并同时降低脱靶的频率，现阶段常见sgRNA序列中引入了不同的修饰位点，主要包括核苷酸的2'⁃Ｏ⁃甲基修饰以及核苷酸硫代修饰等。sgRNA的碱基修饰显著影响CRISPR基因编辑系统的准确性和特异性。据报道，采用N6-methyladenosine, 5-methylcytidine和pseudouridine修饰可显著提升sgRNA 与靶序列的配对紧密性，提升Cas9酶对目标DNA 效率的切割效率和基因编辑效率，同时降低sgRNA的免疫刺激和细胞毒性，建议研究时进一步设计相应的实验验证[20] 。3.3　基因编辑细胞的质量研究在常见细胞治疗药品的质量研究内容基础上，基因编辑细胞特有的质量研究项目包括体外基因编辑效率、基因修饰细胞数量、体外基因编辑特异性和染色体重排分析等。当使用病毒载体、脂质纳米粒等工具将基因组编辑工具引入细胞时，需要从基因转导工具的感染性和细胞趋向性的角度分析目的细胞和非目的细胞基因修饰的程度和频率，还应考虑到基因组编辑酶的持续表达增加脱靶效应的可能性。由于病毒载体介导的基因组编辑会导致基因组编辑酶的长期持续表达，建议评估基因组编辑酶的持续表达可能产生的后果。根据现阶段基因编辑细胞药物的研究现状，基因编辑细胞的研究通常包括体外基因编辑效率、体外基因编辑特异性、体外成瘤性、生物学活性等药学专业相关内容，也包括脱靶分析、体内药效研究等非临床研究关注的内容。基于基因编辑细胞药物的药学审评经验和相关数据，本文重点介绍体外基因编辑效率、体外编辑特异性的药学审评考虑和多靶点基因编辑质量评价的特殊考虑。3.3.1　体外基因编辑效率研究基因编辑效率检测包括采用编辑后细胞样品进行测序（一代测序或二代测序），或基于PCR扩增和测序的方法进行基因编辑效率评价。该方法涉及靶向基因组序列的PCR扩增、一代测序分析、二代测序及生物信息学分析、基因编辑效率计算方式的评价。考虑到该分析方法使用生物信息学方法，需要关注基因编辑效率检测方法的基线噪声、测序深度、测序深度变异系数、检出Indel类型数、生物信息学软件参数的合理性。该方法评价难点在于，CRISPR-Cas基因编辑细胞中基因编辑结果呈现出序列的多样性，需要关注检测结果的准确性和基因编辑效率计算方法的合理性。例如：考虑到细胞基因组序列的多样性，需开展基因编辑效率检测方法在多种序列混合样品中检测结果的准确性验证研究，合理拟定质量标准限度。3.3.2　体外基因编辑位点特异性研究　当前较多产品采用GUIDE-SEQ,CIRCLE-SEQ和WGS进行编辑特异性预测（分析人基因组中与靶向位点序列高度相似的序列）和特定位点扩增测序检测，评估基因编辑工具的编辑特异性。在编辑位点特异性评价方面需要筛选出潜在脱靶突变位点上下游20 bp内带有5'-NGG-3' PAM的序列，考虑基因非特异编辑主要由于sgRNA与dsDNA靶点序列之间存在数目不定的错配，来假设sgRNA-dsDNA之间同时存在的碱基错配个数（mismatch），进而过滤序列。在方法的评价过程中需要关注碱基错配个数设置的合理性、建库流程、扩增子测序深度和本底变异水平、假阳性脱靶位点、生物信息方法学等方面的研究和验证。生物信息学预测的方法通过在人类全基因组数据范围内比对和鉴定与sgRNA靶位点相似的DNA序列，进而预测潜在的错配位点，然后再通过扩增子深度测序确认预测的脱靶位点是否真实存在。需要关注检出的错配是样品本身遗传背景导致，还是基因编辑工具特异性不足导致[22] 。目前公开的基因组数据库中，亚洲人群的基因组数据相对较少。基于白人的数据库检测出的错配可能与我国患者的实际情况存在差异，需要探索分析不同人种和不同来源的比对基因组对基因编辑位点特异性评价的影响，确定适用于中国人群的比对基因组的来源。对于遗传多样性高的人群，如具有非洲血统的人群中拷贝数变异和重复区域更难评估，需要获得更多基因组序列信息进行更充分的遗传多样性分析[23-24] 。3.3.3　多靶点基因编辑质量评价的特殊考虑　在多靶点基因编辑过程中，考虑到基因组中2 个及以上“双链DNA 断裂”的形成可能产生染色体易位风险。审评建议针对性开展分析研究，例如：易位风险一般可采用引物延伸介导测序（Primer extension mediated sequencing, PEM-seq），长距离PCR(long range PCR)等方法分析评估，对于染色体畸变可考虑采用Ｇ 带分析、多色荧光原位杂交（mFISH）、比较基因组杂交（CGH）等进行分析。但是这些分析方法也存在较多限制，例如：Ｇ 带分析很难同时处理多个细胞并检测到极少数具有染色体畸变的细胞。在发生“同源重组修复”（HDR）的基因编辑细胞中也报道了p53基因发生突变的情况，并且在敲除p53基因的细胞中HDR 效率增加，对于该类情况质量研究中审评也建议考虑关注p53基因突变细胞等相关特征的检测[25] 。4　结语近年来基因编辑技术发展迅速，药物开发领域的应用也逐渐增多，多个临床试验药物在肿瘤、血液病、神经肌肉等多种适应证中获得了临床数据证据。随着技术的进步，研发者开始探索研发如多靶点基因编辑、不同基因编辑工具的组合使用等更为复杂的基因编辑药品。该类产品的作用原理复杂、原材料种类多样、生产工艺和质量研究的药学评价存在较大难度。质量评价过程中也需要结合临床适应证和产品特点进行风险评估，并需要积累生物信息学等前沿技术领域的科学认知，结合药理毒理和临床多专业考虑设定合理的评价策略。监管科学研究也可尝试通过使用人工智能工具，结合药品审评数据积累，形成基因编辑产品质量评价标准，通过发布相关标准或技术共识文件，高效协同提高相关产业创新发展能力和竞争力。期望通过监管机构、学术界和工业界的合作，加强与国际同行的沟通交流，促进我国基因编辑行业健康有序发展，同步提升我国先进治疗药品的监管水平。参考文献［１］　ＤＯＵＤＮＡ ＪＡ． Ｔｈｅ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｅｎｏｍｅｅｄｉｔｉｎｇ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ， ２０２０， ５７８（７７９４）： ２２９ －２３６．［２］　ＰＡＲＵＭＳ ＤＶ． Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ： ｆｉｒｓｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｐｐｒｏｖａｌｓ ｆｏｒ ＣＲＩＳＰＲ⁃Ｃａｓ９ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｅｎｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ｆｏｒ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｕ⁃ｓｉｏｎ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ［３］　ＫＩＭ Ｄ， ＬＵＫ Ｋ， ＷＯＬＦＥ ＳＡ， ｅｔ ａｌ． Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｉｎｇｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｇｅｎｅ⁃ｅｄｉｔｉｎｇ ｎｕｃｌｅａｓｅｓ ａｎｄ ｄｅａｍｉｎａｓｅｓ［Ｊ］． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１９， ８８： １９１ －２２０．［４］　ＬＩ ＨＹ， ＹＡＮＧ Ｙ， ＨＯＮＧ ＷＱ， ｅｔ ａｌ． Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｅｎｏｍｅｅｄｉｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］． Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒ⁃ｇｅｔ Ｔｈｅｒ， ２０２０， ５（１）： １．［５］　ＭＡＤＤＡＬＯ Ｄ， ＭＡＮＣＨＡＤＯ Ｅ， ＣＯＮＣＥＰＣＩＯＮ ＣＰ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｉｖｏ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅＣＲＩＳＰＲ／ Ｃａｓ９ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ， ２０１４， ５１６ （７５３１）： ４２３ －４２７．［６］　ＥＩＳＥＮＭＡＮ Ｄ， ＳＷＩＮＤＬＥ Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｉｔｈｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｇｅｎｏｍｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］． Ａｐｐｌ Ｂｉｏｓａｆ， ２０２２，２７（４）： ２０１ －２０９．［７］　ＴＡＮ ＪＪ， ＺＨＡＮＧ Ｆ， ＫＡＲＣＨＥＲ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｈｉｇｈ⁃ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｂａｓｅ ｅｄｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｉｔｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｒｅｐｌａｃｅ⁃ｍｅｎｔ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１９， １０（１）： ４３９．［８］　ＣＨＥＮ Ｌ， ＬＩＵ ＧＱ， ＺＨＡＮＧ Ｔ． Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ｆｏｒ ｃｒｏｐ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ［Ｊ］． ａＢＩＯＴＥＣＨ， ２０２４， ５（２）： ２６２ －２７７．［９］　ＷＥＩ ＢＣ， ＷＡＮＧ Ｊ， ＤＡＩ ＬＬ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｇｕｉｄｅ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇ⁃ｒａｐｈｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ［ Ｊ］． Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ，２０２３， １７１０： ４６４４１４．［１０］　ＦＤＡ． ２０２０， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ， ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ （ＣＭＣ） Ｉｎ⁃ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐ⁃ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ （ＩＮＤｓ） ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３）． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ⁃ｆｄａ⁃ｇｕｉｄａｎｃｅ⁃ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ⁃ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ⁃ａｎｄ⁃ｃｏｎｔｒｏｌ⁃ｃｍｃ⁃ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ⁃ｈｕｍａｎ⁃ｇｅｎｅ⁃ｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ⁃ｎｅｗ⁃ｄｒｕｇ．［１１］　Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ． Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ， ｎｏｎ⁃ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｅｌｌｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０）． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｅｍａ． ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ ｅｎ／ ｑｕａｌｉｔｙ⁃ｎｏｎ⁃ｃｌｉｎｉｃａｌ⁃ｃｌｉｎｉｃａｌ⁃ａｓｐｅｃｔｓ⁃ｍｅｄｉｃｉｎａｌ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ⁃ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ⁃ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ⁃ｍｏｄｉｆｉｅｄ⁃ｃｅｌｌｓ．［１２］　ＦＤＡ． Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｇｅ⁃ｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ， Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ［ ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４）． ｈｔ⁃ｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ⁃ｆｄａ⁃ｇｕｉｄａｎｃｅ⁃ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｈｕｍａｎ⁃ｇｅｎｅ⁃ｔｈｅｒａｐｙ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ⁃ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ⁃ｈｕｍａｎ⁃ｇｅ⁃ｎｏｍｅ⁃ｅｄｉｔｉｎｇ．［１３］　ＴＡＶＲＩＤＯＵ Ａ， ＲＯＧＥＲＳ Ｄ， ＦＡＲＩＮＥＬＬＩ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｏｍｅ⁃ｅｄ⁃ｉｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： ｔｈｅ ＥＭＡ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ［ Ｊ］． Ｎａｔ ＲｅｖＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ， ２０２４， ２３（４）： ２４２ －２４３．［１４］　ＦＤＡ ＣＢＥＲ． Ｗｅｂｉｎａｒ： Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａ⁃ｔｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４ － ０２ － ２９）． ｈｔ⁃ｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ⁃ｆｄａ⁃ｇｕｉｄａｎｃｅ⁃ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｈｕｍａｎ⁃ｇｅｎｅ⁃ｔｈｅｒａｐｙ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ⁃ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ⁃ｈｕｍａｎ⁃ｇｅ⁃ｎｏｍｅ⁃ｅｄｉｔｉｎｇ．［１５］　ＦＤＡ． ＣＢＥＲ Ｗｅｂｉｎａｒ： ｗｏｒｋｓｈｏｐ： Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ⁃ｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｏｆｆ⁃Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ｇｅｎｅ ＴｈｅｒａｐｙＰｒｏｄｕｃｔｓ［ ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２２）． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｖａｃｃｉｎｅｓ⁃ｂｌｏｏｄ⁃ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ／ ｗｏｒｋｓｈｏｐｓ⁃ｍｅｅｔｉｎｇｓ⁃ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ⁃ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ／ ａｓｓｅｓ⁃ｓｉｎｇ⁃ｇｅｎｅｔｉｃ⁃ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ⁃ｃｏｎｔｅｘｔ⁃ｇｅｎｏｍｅ⁃ｅｄｉｔｉｎｇ⁃ｔａｒｇｅｔｓ⁃ｇｅｎｅ⁃ｔｈｅｒａｐｙ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ⁃１２１６２０２２．［１６］　国家药品监督管理局药品审评中心． 国家药监局药审中心关于发布《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》的通告（２０２２ 年第２９ 号） ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２２）． ｈｔ⁃ｔｐ：／ ／ ａｓｓｉｓｔ１． ｃｄｅａｐｐ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｏｆｆｉｃｅ／ ｏｆｆｉｃｅＷｏｒｋＮｅｗｓ／ ｓｈｏｗ？ ｃｏｄｅ⁃Ｗｉｄ ＝７ｄ７４７ｂｃａａ５９６４３２ｂａ７９５２ｅ０７ｄ１４７ｅ１ｆｂ＆ｗｔｙｐｅ ＝２．［１７］　ＤＩＸＩＴ Ｓ， ＫＵＭＡＲ Ａ， ＳＲＩＮＩＶＡＳＡＮ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ａｄｖａｎｃｉｎｇ ｇｅ⁃ｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ： ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ， ｃｈａｌｌｅｎ⁃ｇｅｓ， ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｅｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， ２０２４，１１： １３３５９０１．［１８］　ＡＲＢＡＢ Ｍ， ＳＨＥＮ ＭＷ， ＭＯＫ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｂａｓｅｅｄｉｔｉｎｇ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ｔａｒｇｅｔ ｌｉｂｒａｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ［Ｊ］． Ｃｅｌｌ， ２０２０， １８２（２）： ４６３ －４８０， ｅ３０．［１９］　ＭＡＴＨＩＳ Ｎ， ＡＬＬＡＭ Ａ， ＫＩＳＳＬＩＮＧ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｐｒｉｍｅｅｄｉｔｉｎｇ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ［Ｊ］． ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， ２０２３， ４１（８）： １１５１ －１１５９．［２０］　ＰＲＯＫＨＯＲＯＶＡ ＤＶ， ＶＯＫＨＴＡＮＴＳＥＶ ＩＰ， ＴＯＬＳＴＯＶＡ ＰＯ， ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｕｉｄｅ ＲＮＡｓ ｃａｎ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＲＩＳＰＲ⁃Ｃａｓ９ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ［ Ｊ］． ＣＲＩＳＰＲ Ｊ，２０２２， ５（６）： ７９９ －８１２．［２１］　ＢＥＣＥＴＴＥ ＯＢ， ＴＲＡＮ Ａ， ＭＡＲＩＮＯ ＪＰ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｐｉｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ⁃ｔｉｏｎ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｌｉｔｈｉｕｍ ａｄｄｕｃｔ ｃｏｎ⁃ｓｏｌｉｄａｔｅｄ ＭＡＬＤＩ⁃ＴＯＦ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ⁃ｔｒｏｍ， ２０２２， ４８１： １１６９１３．［２２］　ＳＣＯＴＴ ＤＡ， ＺＨＡＮＧ Ｆ． Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎ ＣＲＩＳＰＲ⁃ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ［ Ｊ］． Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１７， ２３（９）： １０９５ －１１０１．［２３］　ＣＡＮＣＥＬＬＩＥＲＩ Ｓ， ＺＥＮＧ Ｊ， ＬＩＮ ＬＹ， ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉ⁃ｖｅｒｓｉｔｙ ａｌｔｅｒｓ ｏｆｆ⁃ｔａｒｇｅｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｅｎｅ ｅｄｉｔｉｎｇ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ， ２０２３， ５５（１）： ３４ －４３．［２４］　ＣＡＮＶＥＲ ＭＣ， ＫＥＩＴＨ ＪＯＵＮＧ Ｊ， ＰＩＮＥＬＬＯ Ｌ． Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｎ ＣＲＩＳＰＲ⁃ｃａｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ［Ｊ］． ＣＲＩＳＰＲ Ｊ， ２０１８， １（２）：１５９ －１７０．［２５］　ＨＡＡＰＡＮＩＥＭＩ Ｅ， ＢＯＴＬＡ Ｓ， ＰＥＲＳＳＯＮ Ｊ， ｅｔ ａｌ． ＣＲＩＳＰＲ⁃Ｃａｓ９ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｐ５３⁃ｍｅｄｉａｔｅｄ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１８， ２４（７）： ９２７ －９３０．编辑：刘卓越／ 接受日期：２０２５ －０２ －２４------------THE END------------内容来源：中国新药杂志２０２５ 年第３４ 卷点击查看：投稿获丰厚稿费（24年6月起执行）关注药研 一路同行药研论坛：始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办100余期药品研发注册与GMP合规领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2024年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的3000余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作超百期直播课，全网观看突破150万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量5000+。商务合作：15911172616

［摘要］本文梳理了目前国内外沟通交流相关指导文件，汇总了近年来治疗用生物制品沟通交流情况，结合审评经验重点对各阶段沟通交流常见问题进行探讨，并从申请人、监管层面就如何完善沟通交流提出一些建议，以期提高沟通交流质量和效率，为审评审批的顺利进行奠定基础。１ 沟通交流意义及相关指导文件注册申报前的沟通交流可以将关键问题解决在申报之前，加快了药物研发进程、节约了开发成本，同时减少了审评环节的压力及可能的发补，能有效地缩短药物审批时间，加快药物上市的进度。因此国内外均出台了一系列相关文件，以明确沟通交流类型及要求。我国2020年7月1日实施的《药品注册管理办法》［１］ 指出“申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中，药审中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流”。沟通交流制度作为一项基本的制度被纳入，并在突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序等加快上市注册程序中进行了特别强调。为了持续鼓励创新，加快新药的研发和上市，监管部门出台了一系列的配套文件。例如：2020年12月发布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2020年第48号）［２］ 对沟通交流的程序进行了调整和优化，对沟通交流的要求、情形进行细化；2024年2月发布了《药物研发与技术审评沟通交流会议申请资料参考》（2024年第48号）［３］ 进一步细化了中药、化学药、生物制品不同类别沟通交流会议的资料要求，列举了多种情形供申请人参考，建议申请人提交对沟通交流问题的自评估报告。此外，还对儿童用药［４］ 、治疗罕见病及纳入突破性治疗药物的创新药［５］ 、细胞和基因治疗产品［６］ 等特殊情况的沟通交流出台了沟通交流细则，旨在提高儿童用药等特殊要求考虑的药物的沟通交流质量和效率，鼓励药物研发创新，加快新药好药上市进程。根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》［２］ 规定，将沟通交流会议分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议３ 种类型。Ⅰ类会议系指为解决药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题和突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题，或其他规定情形而召开的会议；Ⅱ类会议系指药物在研发关键阶段而召开的会议，包括临床试验申请前会议（pre-Investigational New Drug, pre-IND）、完成Ⅰ期临床试验后、完成Ⅱ期临床试验后、新药生产上市注册申请前会议（pre-New Drug Application, pre-NDA）、新药生产上市注册申请（New Drug Application, NDA）期间等；Ⅲ类会议系指除Ⅰ类和Ⅱ类会议之外的其他会议。美 国FDA针对创新药和生物制品、仿制药、生物类似药、非处方药分别设立了《处方药使用者付费法案》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）、《仿制药使用者付费法案》（Generic Drug User Fee Amendments, GDUFA）、《生物类似药使用者付费法案》（Biosimilar User Fee Act, BsUFA）、《非处方药专论使用者付费法案》（OTC Monograph Drug User Fee Program, OMUFA），每种法案项下又出台了详细的会议指南，明确了会议时限、适用情形、会议类型及资料要求等内容［７］ 。如生物制品方面，美国FDA最新的《FDA与ＰＤＵＦＡ 产品申办者或申请人之间的正式会议》［８］ 已于2023年12月21日结束征求意见尚未正式发布，指南介绍了不同类型的会议、对应的问题、时间表，增加了２ 种新类型的会议，一种是针对狭窄兴趣主题的Ｄ 类会议，另一种是通过生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）产品监管建议初步定向参与途径（INTERACT）进行的会议，以促进新产品和创新技术的发展。欧洲EMA上市前的沟通交流会议［９］ 包含科学咨询（Scientific Advice, SA） 或临床研究方案协助会议（Protocol Assistance, PA）和上市许可申请前会议（Pre-MAA），其中科学咨询也包括欧洲ＥＭＡ／美国FDA平行科学建议、欧洲EMA／ 卫生技术评估（health technology assessment, HTA） 平行科学咨询等，也对儿科用药、孤儿药、上市药物再利用、生物类似药等制定了相应的沟通交流程序；为了鼓励创新，也设置了一系列ＰＲＩＭＥ 相关会议，如优先药物申请递交前会议、优先药物启动会议、优先药物上市申请递交准备会。２ 治疗用重组蛋白类生物制品常见沟通交流问题及考虑本章节主要针对治疗用重组蛋白类生物制品pre-Ⅲ期沟通交流、pre-NDA沟通交流常见问题进行列举，并根据产品开发阶段明确了审评考虑，以供参考。2.1 不同研发阶段沟通交流关注点2.1.1 沟通交流常见通用问题沟通交流常见通用问题包括以下几种情况：① 沟通交流的重点、目的不明确（如汇报资料中企业历史篇幅多、无具体咨询问题）。对于新型企业或品种比较少的企业，提交的沟通交流资料中可适当介绍企业情况，对于有丰富申报经验的企业，可以重点阐述国内外同类产品获批和在研情况、拟沟通品种的国内外申报历史。② 资料质量差（如出现翻译错误、前后矛盾、结论不一等问题）。这是在ＮＤＡ审评时也常遇到的问题，会给审评员带来困惑，进而影响判断，建议沟通交流或申报时仔细核对申报资料，保证提供资料的准确性、正文与附件内容的一致性。③ 缺少支持性数据（仅有综述、多项研究未完成）。审评需要基于具体的数据分析、判断、评估现有研究能否支持上市，建议资料中应呈现重点研究内容，尽可能汇总已完成的研究、后续方案，做到重点突出、信息全面。④ 沟通交流的问题重复。如针对同一个问题在不同场合、不同渠道反复提问，此外，还存在时效性不强（过时）等情况。⑤ 提问沟通以外的问题、时机不对。比如：面对面沟通交流时临时增加问题、pre-NDA沟通交流时咨询上市后变更策略问题等。⑥ 研发基础及理念薄弱。如有的新企业注册申报人员常规法规政策及技术要求理念缺乏，沟通交流质量不高。2.1.2 pre⁃Ⅲ期沟通交流关注点Ⅲ期临床试验目的是获得支持上市的核心有效性数据，是验证药物安全有效性的关键临床试验。对生物制品来说，该阶段的药学技术要求可参考《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》［15］ ，其阐明了临床试验期间药学研究思路，明确了Ⅲ期临床试验期间药学研究的阶段性要求，并对临床期间可能增加安全性风险的变更事项进行了举例，有利于申办者明确研究思路和申报上市资料的整理。在参照指导原则基础上，对于现有法规指南尚不能覆盖的部分，可与监管部门提交沟通交流。pre⁃Ⅲ期沟通交流审评药学主要关注以下几个方面：① 应提供IND申报后临床试验期间变更及支持性研究，这对于了解开发历史、初步判断变更的风险较为重要。② 应明确沟通交流需要重点讨论的问题、申请人观点及依据、解决方案等，能帮助审评员快速抓住重点，了解此次沟通交流的主要目的，能够有针对性地进行回复，提高沟通交流的效率。③ 应明确现有研究是否支持开展Ⅲ期临床试验、是否达到阶段性要求，审评机构将结合提供的相关研究资料，提醒申办者后续需要关注／ 完善的问题。2.1.3 pre⁃NDA沟通交流关注点Ⅲ期临床试验完成后上市申报前，鼓励申请人与监管机构进行pre-NDA 沟通交流，就NDA申报的关键技术问题进行讨论，可参考相应的指南提出会议申请、准备会议资料。pre-NDA沟通交流时药学方面重点关注以下几方面：① 应说明药物临床试验（和／或临床试验期间补充申请）通知书中要求的研究工作完成情况。② 汇总临床期间发生的可能影响产品安全性、有效性的变更以及相关支持性研究，提供关键临床批次与代表性商业化规模工艺验证的全面可比性分析。③ 拟重点讨论问题、依据、解决方案。④ 评估现有研究是否满足上市要求（如拟定的制造及检定规程、注册标准是否合理、是否达到上市要求）。2.2 各研发阶段技术问题主要关注点笔者总结了近些年治疗用生物制品Ⅲ期临床试验开展前、NDA申报前沟通交流常见的药学方面问题，考虑到药学研究内容的衔接性，根据问题类型按照变更内容、上市申报前其他研究两方面展开阐述。2.2.1 变更内容2.2.1.1 原材料变更　Cordoba-Rodriguez等［16］ 报道，生产用原材料在产品生命周期的任何阶段都会影响产品的质量，甚至会影响产品的安全性和有效性。原材料（尤其是关键原材料）的变更可能会影响产品质量的批间一致性，进而影响变更前后的可比性。沟通交流常见问题是关键原材料发生变更，如来源（外购变为自制）、制备工艺等，应明确生产工艺／ 工艺变更、质量研究及质量控制要求，并对相关物质／ 杂质进行相应的研究。若涉及生物源性材料，还应考虑外源因子污染的安全性风险。在Ⅲ期临床试验及后续阶段，应加强原材料的全生命周期管理，通过认证的动物源性原材料（若涉及）、扩展的原材料的表征研究、原材料批间一致性、定期抽样、原材料变更期间的可比性研究（若涉及）、对供应商的审计及合理的质量协议等全链条控制原材料引入的风险。2.2.1.2 生产工艺变更　Ⅲ期临床试验开展前应基本确定生产场地、生产工艺、生产规模等，不建议Ⅲ期临床试验期间发生上述重大变更。《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》［15］ 中规定：“原则上，生物制品临床试验期间对安全有效性有重大影响的变更应在确证性临床试验结束前完成，鼓励临床试验期间的药学变更获得临床试验安全有效性数据支持”。Ⅲ期临床试验期间若计划发生上述变更，应充分评估变更对临床试验样品质量的影响并开展相应的可比性研究内容。如果无法证明变更前后质量的可比性，或可比性研究结果不确定时，如药学变更对临床试验的安全性或有效性可能产生负面影响（如改变免疫原性、产生新杂质、杂质含量增加等）、临床试验期间特定的质量属性与安全性及有效性之间的关系尚未建立且变更前后产品质量属性存在差异、仅用药学分析数据无法确定变更的影响（如细胞株变更、特殊辅料变更、处方变更等）、变更后研究批次有限等情形，需考虑开展变更前后样品非临床和／或临床桥接研究。2.2.1.3 质量研究变更　临床试验期间，随着研发进度推进，方法不断完善，建议尽早开发与阶段相适应的、适用于预期目的的分析方法，开发及验证可参考ICHQ14和ICHQ2理念。沟通交流中常见的问题是原液、制剂质量标准控制项目研究不全面，检项、分析方法、限度范围等的变更研究不充分。若此时同时合并生产工艺变更，可能会对评价变更前后是否可比带来一定难度。根据研究需要，Ⅲ期临床试验所用的治疗用重组蛋白类原液的质量标准需重点关注的质量控制项目包括鉴别、含量、纯度和杂质／ 有关物质／ 工艺相关杂质、生物学活性（或效价）、理化控制项目（外观、颜色）、微生物限度、内毒素等。制剂质控在原液基础上，考虑特殊辅料、关键辅料、无菌、不溶性微粒、可见异物、异常毒性、制剂生产／ 储存过程中新引入的杂质等的控制。此外还应结合包材、剂型、给药途径等增加／ 严格相应的控制项目：如针对预填充注射器包装的制剂，还需纳入剂量准确度、启动力／ 滑动力检测；对于眼部用制剂，应严格控制不溶性微粒限度，必要时采用２ 种方法进行佐证。结合临床受试者反馈、临床试验用药的质量特点调整质量控制范围，并在申报资料中汇总Ⅰ／Ⅱ期临床试验期间原液、制剂质量标准（包括检项、方法、限度范围）的变化情况，关注Ⅲ期临床试验用与Ⅰ／Ⅱ期临床试验用样品质量标准的衔接情况。若发生变更，应参照《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》［15］ 等要求开展相应的变更研究，应采用多批次样品进行具有统计学意义的桥接研究。Ⅲ期临床试验期间继续积累代表性批次的结果，并结合各临床试验阶段研究情况完善质量标准。2.2.1.4 关键临床试验后重大变更　对于关键临床试验后发生重大变更的情况，如生产场地、生产工艺、关键原辅料、存储条件等，应慎重考虑，一般应结合变更影响程度，参考ICHQ5E要求和上市后变更的要求开展全面的可比性研究，包括工艺性能对比、表征对比研究、放行对比、稳定性对比等。审评中遇到关键临床试验完成后申请人发生上述1个或多个组合变更，但可比性研究不够充分（如批次代表性不够、未考虑组合变更影响）或变更前后不可比等情形，对于前者需参考上述要求继续完善，对于后者需结合已完成的临床、非临床研究等分析差异对药物安全有效性的影响，必要时考虑进一步的非临床甚至临床桥接证明变更前后的可比性。2.2.1.5 其他方面　除了上述常见的问题，沟通交流中也常遇到增加规格、工艺验证方案（如原液存在多个生物反应器、多条生产线、制剂多个规格、批量范围较大时验证策略）、是否可采用上市后变更管理方案（Post Approval Change Management Protocol, PACMP）进行中等变更申报等问题，此时需结合具体品种、开发阶段、提供的研究资料等具体情况具体分析。2.2.2 上市申报前其他研究2.2.2.1 质量标准　质量标准方面，上市申报前沟通交流中常见问题包括杂质／有关物质研究不够充分、方法灵敏度不够、杂质／有关物质检测方法无法充分监测产品质量属性变化。此时应尽早优化方法，充分进行系统适用性验证，开发灵敏、稳健的分析方法确保能够有效分离活性成分、有关物质、杂质。并应采用优化后方法进行变更前后样品放行检测及稳定性考察。必要时，应对杂质／ 有关物质进行分离／富集，开展定性、定量研究，考察其对生物学活性、药动学／药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamics, PK/PD）、免疫原性、安全性等的影响。上市申报前应建立反映产品质量属性、生产工艺一致性的质量标准，检项应全面，分析方法灵敏可重现，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会（China Association of Enterprises with Foreign Investment R&D-based Pharmaceutical Association Committee, RDPAC）曾报道［17］，由于质量标准制定不规范、研究方法不完善等导致的二次检验问题，常见原因包括拟定的质量标准检项缺失、方法或限度不当、标准的文字表达不够规范、方法转移重现性不好等，申请人与检验机构沟通不充分、申请人能力欠缺或责任落实不到位等原因也可能导致二次检验／ 检验无明确结论，应尽早关注。2.2.2.2 质量管理体系参考中国良好生产规范（ Good Manufacturing Practice, GMP ） 通则［18］、ICHQ10［19］ 、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）［20］要求等，企业应当建立药品质量管理体系（pharmaceutical quality system, PQS）。PQS涵盖产品整个生命周期，包括药品研发、技术转移、商业生产和产品中止，是为确保药品达到预期用途所需质量而作出安排的总和，包括ＧＭＰ 和其他因素。审评中曾遇到申请人的ＰＱＳ、无菌保障等存在一定缺陷导致核查无结论／ 核查不通过的情形，对此申请人应加强自身管理体系的建设，提升自身质量管理能力，及时与监管机构进行沟通交流，将问题在前端解决。2.2.2.3 稳定性研究　沟通交流常见问题包括稳定性考察条件、考察项目不敏感、观察不到变化趋势。排除样品在所选的缓冲体系中非常稳定的情况，此时稳定性考察结果的意义有限，建议结合《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》［２１］ 等要求采用敏感条件、敏感指标，定性、定量分析样品降解途径、降解趋势、降解速率。对于关键阶段用样品（如Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验用样品及工艺验证样品）存在变更时，建议尽可能提供上述各阶段样品全面的稳定性对比研究，分析不同工艺样品降解途径、降解趋势、降解速率的异同，说明拟上市样品的代表性。３ 结语本文针对治疗用重组蛋白类生物制品pre-Ⅲ期临床试验沟通交流、pre-NDA沟通交流时药学关注点及常见问题，就如何提高沟通交流的质量，加快药品研发上市的进度，尽早让广大患者受益进行了讨论，从申请人和监管方不同的角度提出了一些建议。申请人应承担主体责任，熟悉现有法规指南要求，遵照法规指南完善相应的研究。关键时间点及时沟通，沟通交流时应明确需要沟通的针对性问题，重视回复意见，实现沟通交流⁃完善相关计划⁃实施相应研究闭环。pre-NDA沟通交流时尽可能提交已完成的全套Ｍ２和Ｍ３ 资料，有助于审评员全面了解品种信息，尽早完善关键信息的缺失，避免不必要的发补，提高沟通交流的效率。对监管方而言，应及时总结沟通交流ＮＤＡ 审评中的常见问题，并以适当方式告知行业。尽早统一监管方及申报方对同一技术问题的认识，减少发补率。关注审评的全生命周期管理，尽早在沟通交流阶段解决一定的问题，提高审评效率。我国生物医药行业发展迅速，监管方跟随行业发展的过程中会遇到多样化的问题，要多与国外监管机构交流，探讨如何优化审评流程、报告撰写等，借鉴其成熟经验，尽量统一监管尺度，提高我国监管在国际上的地位。目前，我国监管机构已提供多种途径方便申请人与监管方沟通交流，定期公布一般性技术问题回复、针对性的指导原则等，旨在提高审评审批效率，更好地促进我国医药行业的发展。参考文献［１］　国家药品监督管理局． 药品注册管理办法［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０ －０１ － ２２） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｚｈｅｎｇｃｅ／ｚｈｅｎｇｃｅｋｕ／２０２０⁃０４／０１／ ｃｏｎｔｅｎｔ＿５４９８０１２． ｈｔｍ．［２］　国家药品监督管理局药品审评中心． 药物研发与技术审评沟通交流管理办法［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０ － １２ － １０） ［２０２４ － １２ －１２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／ ｂ８２３ｅｄ１０ｄ５４７ｂ１４２７ａ６９０６ｃ６７３９ｆｄｆ８９．［３］　国家药品监督管理局药品审评中心． 药物研发与技术审评沟通交流会议申请资料参考［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４ －０２ －０７）［２０２４ －１２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍ⁃ｍｏｎ／７７５６ｄｄ４３ｅｆ９６１ａｅ２０５ｆ９ｂａ９６ｄｅ４８０ｅ１５．［４］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《儿童用药沟通交流中Ｉ类会议申请及管理工作细则（试行）》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ －０４ －１８）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｐｏｌｉｃｙ／ｒｅｇｕｌａｔｖｉｅｗ／０５ｂ５５５ｄｅｃａ２４ｆｃｅ５３ｃ６８ｄ７３ｃｃ７７５１２ｃ２．［５］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ －０３ －３１）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｐｏｌｉｃｙ／ ｒｅｇｕ⁃ｌａｔｖｉｅｗ／９ｄｆ１５７４３６ａ２２６２５ａ４８ｄａｃｄ ０ｃ３６０９５６８７．［６］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》（２０２３ 年第６０ 号）［ＥＢ／ＯＬ］． （２０２３ － １２ － ２９） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ．ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／２９ａ３ｆ６３４ｂ５ｅｃｅ６９８ｄ６５ｃ３７２ｃ２８ｅａ５ｆｅ６．［７］　於莲莲， 林琳， 田丽娟． 美国和欧盟的药品沟通交流制度研究及启示［Ｊ］． 中国新药杂志， ２０２４， （２１）： ２１９３ －２２０１．［８］　ＦＤＡ． Ｆｏｒｍａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ＦＤＡ ａｎｄ Ｓｐｏｎｓｏｒｓ ｏｒ Ａｐｐｌｉ⁃ｃａｎｔｓ ｏｆ ＰＤＵＦＡ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ｄｒａｆｔ） ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ － ０９ － ２０）［２０２４ －１２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｓｅａｒｃｈ⁃ｆｄａ⁃ｇｕｉｄａｎｃｅ⁃ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｆｏｒｍａｌ⁃ｍｅｅｔｉｎｇｓ⁃ｂｅｔｗｅｅｎ⁃ｆｄａ⁃ａｎｄ⁃ｓｐｏｎｓｏｒｓ⁃ｏｒ⁃ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ⁃ｐｄｕｆａ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ．［９］　ＥＭＡ． Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｍａｉｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ａｄｖｉｃｅ ａｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ［ ＥＢ／ ＯＬ］． ［２０２４ － １２ －１２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｅｍａ． ｅｕｒｏｐａ． ｅｕ／ ｅｎ／ ｈｕｍａｎ⁃ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｏｖｅｒｖｉｅｗ／ｒｅｓｅａｒｃｈ⁃ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［１０］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０１９ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０ － ０７ － ３０） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／３２７ａ９ｅ４５６９１３６２６８２６ｂｃ４ｃｂｄｆｄ５３５４ｃｅ．［１１］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２０ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０ － ０６ － ２１） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／８７６ｂｂ５３００ｃｃｅ２ｄ３ａ５ｃｆ４ｆ６８ｃ９７ｃ８ａ６３１．［１２］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２１ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２２ － ０６ － ０１） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／ ｆ９２ｂ７ｂｄｆ７７５ｂｂｆ４ｃ４ｄｃ３ａ７６２ｆ３４３ｃｄｃ８．［１３］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２２ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ － ０９ － ０６） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／８４９ｂ５ａ６４２１４２ｆｃ００７３８ａｆｆ２０００７７ｄｂ１１．［１４］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２３ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４ － ０２ － ０４） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／９５０６７１０ａ７４７１１７４ａｂ１６９ｅ９８ｂ０ｂｂｂ９ｅ２３．［１５］　国家药品监督管理局药品审评中心． 临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４ －０６ －１４）［２０２４ －１２ －１２］． ｈｔｔｐ：／ ／ ａｓｓｉｓｔ１． ｃｄｅａｐｐ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｏｆｆｉｃｅ／ ｏｆｆｉ⁃ｃｅＷｏｒｋＮｅｗｓ／ ｓｈｏｗ？ ｃｏｄｅＷｉｄ ＝ ０８ｂ７ｃｅ５２ｅ８１ｆｂ５３２ｆ６８ａ９５ｃ８ｃ１６００２１６＆ｗｔｙｐｅ ＝２．［１６］　ＣＯＲＤＯＢＡ⁃ＲＯＤＲＩＧＵＥＺ Ｒ． Ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｏｆ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． ＰＤＡ ＪＰｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２０１０， ６４（５）： ４４５ －４５０．［１７］　中国药品监督管理研究会． ＲＤＰＡＣ 药品注册检验管理相关问题研究［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ － １２） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｃｎａｄｍｉｎ． ｒｄｐａｃ． ｏｒｇ／ ｕｐｌｏａｄ／ ｕｐｌｏａｄ＿ｆｉｌｅ／１７１５０６５０８０． ｐｄｆ．［１８］　国家卫生健康委员会． 《药品生产质量管理规范（２０１０ 年修订）》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１１ － ０１ － １７）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｇｏｎｇｂａｏ／ ｃｏｎｔｅｎｔ／２０１１／ ｃｏｎｔｅｎｔ＿１９０７０９３． ｈｔｍ．［１９］　ＩＣＨ． Ｑ１０ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２００８ －０６ －０７）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｉｃｈ． ｏｒｇ／ ｐａｇｅ／ ｑｕａｌｉｔｙ⁃ｇｕｉｄｅ⁃ｌｉｎｅｓ．［２０］　ＷＨＯ． Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄ⁃ｕｃｔｓ： ｍａｉｎ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１４ －０６ －０１）［２０２４ －１２ －１２ ］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｗｈｏ． ｉｎｔ／ ｔｅａｍｓ／ ｈｅａｌｔｈ⁃ｐｒｏｄｕｃｔ⁃ａｎｄ⁃ｐｏｌｉｃｙ⁃ｓｔａｎｄａｒｄｓ／ ｓｔａｎｄａｒｄｓ⁃ａｎｄ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ／ ｎｏｒｍｓ⁃ａｎｄ⁃ｓｔａｎｄａｒｄｓ⁃ｆｏｒ⁃ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．［２１］　ＮＭＰＡ． 生物制品稳定性研究技术指导原则（试行） ［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１５ －０４ － １５）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１５０４１５１２０００１１８９． ｈｔｍｌ．［２２］　ＮＭＰＡ． 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１５ －０２ － ２８）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１５０２２８１５５７０１１１４． ｈｔｍｌ．［２３］　国家药品监督管理局药品审评中心． 生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２１ － ０２ － １８）［２０２４ －１２ －１２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎ⁃ｆｏＣｏｍｍｏｎ／ ｄ９２ｃ６５０７ａ５７ｂｅｅ９ｃｃｆｃ５ｂａａ１ｅｅ８７ｆｄａ９．［２４］　国家药品监督管理局药品审评中心． 生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）． （２０２４ － ０９ － ０９）［２０２４ －１２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍ⁃ｍｏｎ／３ｆ４８６ｆｄ６０ｃ１１２８３１１ａｆ３ｄ４ｃ６ｄａｃ５０ｆ６ａ．编辑：刘卓越／ 接受日期：２０２５ －０２ －２５------------THE END------------内容来源：中国新药杂志2025年第34卷点击查看：投稿获丰厚稿费（24年6月起执行）关注药研 一路同行药研论坛：始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办100余期药品研发注册与GMP合规领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2024年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的3000余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作超百期直播课，全网观看突破150万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量5000+。商务合作：15911172616