Shenzhen Tiandakang Gene Engineering Co., Ltd.

在ADC收购热潮之下，PD-1和ADC的组合开启下一个肿瘤免疫疗法的市场共识愈发得到加强。殊不知，一个“古老”的领域正在暗暗蓄力，同样有望联合PD-1成为下一代肿瘤免疫疗法的领军组合。在大洋的彼岸，美国2024年首个生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅扩大募资规模，发行市值超过10亿美元，并在上市首日1月25日晚大涨95.63%，市值突破22亿美元。CG Oncology的爆火，不仅因为其核心产品已见成药曙光，而且同时反馈了市场对于未来“PD-1+溶瘤病毒”组合的前景期待。01溶瘤病毒的潜力与起落说起来，溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期，距今也有一百多年的历史。溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类，这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身，溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失，最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。尽管溶瘤病毒不损害正常组织，具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点，但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障，仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。值得注意的是，溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”，其可以作为免疫激活和药物递送的工具，目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”（其他抗肿瘤疗法：免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等）来提升抗肿瘤效果。目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个，最早获批的是Latima公司研发的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造问题于2019年停止生产；在国内，2005年批准了安柯瑞 （重组人5型腺病毒），不过由于产品局限性和早年国内临床不完善，未获得市场认可；直到2015年，FDA才批准首个溶瘤病毒药物安进的T-Vec上市（单纯疱疹病毒），随后日本在2021年批准了H101（重组人5型腺病毒）。事实上，当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的T-Vec。（图源：BIG生物创新社）02难治的膀胱癌与闪亮的数据潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性，足以解释CG Oncology炒作的火热。尽管CG Oncology只有唯一一款产品管线CG0070，正是这款管线足够能打，才让投资者趋之若鹜。在这里，不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。膀胱癌是全球第十大常见癌症，膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌，约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤，统称为非肌层浸润性膀胱癌。大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）并配合膀胱内卡介苗免疫治疗，总体预后较好且10年内生存率较高，但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是，对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高，5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%，发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者，一般推荐根治性膀胱切除术，尽管疗效不错，但仍有大量患者不适用或者不愿意采用（影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件）。所以，高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限，目前常用的是化疗药物或K药（PD-1）膀胱内注输。CG Oncology的溶瘤病毒产品CG0070最新的III期BOND-003试验中期分析显示：66例患者中，CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解（CG）率达到惊人的75.7%（50/66）。另外，K药的KEYNOTE-057二期临床显示：96例高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解率达41%。而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期试验数据显示：CG0070治疗组 Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2% VS 40.6%，12个月CR率为29.2% VS 18.7%，CG0070疗效显著优于K药。03PD-1+溶瘤病毒，潜力无限已有充分的临床数据表明，溶瘤病毒联合PD-1组合能够显著的提升某些癌症的抗肿瘤疗效，实现1+1远大于2的效果。众所周知，黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治疗选择十分有限。即便是PD-1单药，二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。已有的一项临床二期数据显示：198名难治性黑色素瘤患者分别接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹单抗（PD-1）、伊匹单抗单药治疗，联用组较单药组疗效明显提升（ORR：39% vs 18%）。除了安进溶瘤病毒T-VEC这项二期临床，CG Oncology的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床（CORE1）中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+PD-1组合”潜力的认知。2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示：22例可评估疗效的对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中，91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR（完全缓解），87%的患者维持CR超过6个月，80%的患者维持CR超过9个月，75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的CG0070二期单药临床数据，CG0070联合K药的患者完全CR比例数倍提升。更重要的是，无论是“T-VEC+伊匹单抗”还是“CG0070+K药”，联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在PD-1与其他免疫检查点抑制的大量临床中，我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况（如CTLA-4），有一些则是患者没有明显获益（如TIGIT）。04机会：进入三期的溶瘤病毒产品据统计，全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物，除开已经上市的4款产品，大约90款处于临床阶段，不过处于临床三期的仅有6款。国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少，全球最高临床进度处于三期的有四家，国内权益均为引进，分别为乐普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天达康生物（Advantagene）、阿诺医药（Oncolytics）；自研方面，则是以复诺健、滨会生物为首的新兴玩家，处于临床二期。（图源：药渡）CG Oncology的CG0070成药性初步确立，最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的乐普生物。目前，乐普生物不仅开启了CG0070单药治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的I期临床，同时还开启了“CG0070联用普特利单抗（自家的PD-1）”BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌的I/II期临床。恒翼生物、天达康生物目前均未上市（无映射），而引进Oncolytics公司的溶瘤病毒产品Pelareorep国内权益的阿诺医药则去年在美股上市，目前已经失去了流动性，而Oncolytics公司投资者则是在等待Pelareorep转移性乳腺癌的三期确证数据。在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面，滨会生物2023年下半年已启动A股的IPO辅导，其溶瘤病毒候选药物BS001（OH2）注射液获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定，并且公司将其BS001（OH2）推进到了临床III期，成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。结语：随着CG0070后续进入商业化和安进T-VEC更多适应症的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未来市场潜力不可估量，有机构预测2025年和2030年溶瘤病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元，面对当前市场的空白，正是巨大的机会。大胆一点，PD-1肿瘤免疫的最佳搭档，可能不是ADC，而是溶瘤病毒，更有甚者可能探索三者联用，未来谁知道呢？免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

在ADC收购热潮之下，PD-1和ADC的组合开启下一个肿瘤免疫疗法的市场共识愈发得到加强。殊不知，一个“古老”的领域正在暗暗蓄力，同样有望联合PD-1成为下一代肿瘤免疫疗法的领军组合。在大洋的彼岸，美国2024年首个生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅扩大募资规模，发行市值超过10亿美元，并在上市首日1月25日晚大涨95.63%，市值突破22亿美元。CG Oncology的爆火，不仅因为其核心产品已见成药曙光，而且同时反馈了市场对于未来“PD-1+溶瘤病毒”组合的前景期待。01溶瘤病毒的潜力与起落说起来，溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期，距今也有一百多年的历史。溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类，这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身，溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失，最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。尽管溶瘤病毒不损害正常组织，具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点，但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障，仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。值得注意的是，溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”，其可以作为免疫激活和药物递送的工具，目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”（其他抗肿瘤疗法：免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等）来提升抗肿瘤效果。目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个，最早获批的是Latima公司研发的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造问题于2019年停止生产；在国内，2005年批准了安柯瑞（重组人5型腺病毒），不过由于产品局限性和早年国内临床不完善，未获得市场认可；直到2015年，FDA才批准首个溶瘤病毒药物安进的T-Vec上市（单纯疱疹病毒），随后日本在2021年批准了H101（重组人5型腺病毒）。事实上，当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的T-Vec。02难治的膀胱癌与闪亮的数据潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性，足以解释CG Oncology炒作的火热。尽管CG Oncology只有唯一一款产品管线CG0070，正是这款管线足够能打，才让投资者趋之若鹜。在这里，不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。膀胱癌是全球第十大常见癌症，膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌，约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤，统称为非肌层浸润性膀胱癌。大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）并配合膀胱内卡介苗免疫治疗，总体预后较好且10年内生存率较高，但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是，对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高，5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%，发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者，一般推荐根治性膀胱切除术，尽管疗效不错，但仍有大量患者不适用或者不愿意采用（影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件）。所以，高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限，目前常用的是化疗药物或K药（PD-1）膀胱内注输。CG Oncology的溶瘤病毒产品CG0070最新的III期BOND-003试验中期分析显示：66例患者中，CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解（CG）率达到惊人的75.7%（50/66）。另外，K药的KEYNOTE-057二期临床显示：96例高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解率达41%。而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期试验数据显示：CG0070治疗组Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2%VS 40.6%，12个月CR率为29.2%VS 18.7%，CG0070疗效显著优于K药。03PD-1+溶瘤病毒，潜力无限已有充分的临床数据表明，溶瘤病毒联合PD-1组合能够显著的提升某些癌症的抗肿瘤疗效，实现1+1远大于2的效果。众所周知，黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治疗选择十分有限。即便是PD-1单药，二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。已有的一项临床二期数据显示：198名难治性黑色素瘤患者分别接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹单抗（PD-1）、伊匹单抗单药治疗，联用组较单药组疗效明显提升（ORR：39%vs 18%）。除了安进溶瘤病毒T-VEC这项二期临床，CG Oncology的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床（CORE1）中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+PD-1组合”潜力的认知。2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示：22例可评估疗效的对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中，91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR（完全缓解），87%的患者维持CR超过6个月，80%的患者维持CR超过9个月，75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的CG0070二期单药临床数据，CG0070联合K药的患者完全CR比例数倍提升。更重要的是，无论是“T-VEC+伊匹单抗”还是“CG0070+K药”，联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在PD-1与其他免疫检查点抑制的大量临床中，我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况（如CTLA-4），有一些则是患者没有明显获益（如TIGIT）。04机会：进入三期的溶瘤病毒产品据数据显示，全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物，除开已经上市的4款产品，大约90款处于临床阶段，不过处于临床三期的仅有6款。国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少，全球最高临床进度处于三期的有四家，国内权益均为引进，分别为乐普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天达康生物（Advantagene）、阿诺医药（Oncolytics）；自研方面，则是以复诺健、滨会生物为首的新兴玩家，处于临床二期。CG Oncology的CG0070成药性初步确立，最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的乐普生物。目前，乐普生物不仅开启了CG0070单药治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的I期临床，同时还开启了“CG0070联用普特利单抗（自家的PD-1）”BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌的I/II期临床。恒翼生物、天达康生物目前均未上市（无映射），而引进Oncolytics公司的溶瘤病毒产品Pelareorep国内权益的阿诺医药则去年在美股上市，目前已经失去了流动性，而Oncolytics公司投资者则是在等待Pelareorep转移性乳腺癌的三期确证数据。在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面，滨会生物2023年下半年已启动A股的IPO辅导，其溶瘤病毒候选药物BS001（OH2）注射液获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定，并且公司将其BS001（OH2）推进到了临床III期，成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。结语：随着CG0070后续进入商业化和安进T-VEC更多适应症的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未来市场潜力不可估量，有机构预测2025年和2030年溶瘤病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元，面对当前市场的空白，正是巨大的机会。文中图片来源：瞪羚社来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

时代的车轮滚滚向前，创新药发展浪潮不可阻挡。从 2015 年开始试点 MAH 制度，到 2018 年港股 18A 政策、2019 年科创板允许未盈利企业上市，再到如今面临的靶点同质化、资本寒冬。国产创新药经历了从无到有、从起步到高潮，再到低潮盘整的发展阶段。目前，国产创新药正处在一个关键分水岭之上。从第一波浪潮，即 me-too 类快速跟进创新，进入到第二波浪潮，即新技术和 me-better。这一过程中必然要经历的就是激烈内卷之下 me too 类创新泡沫消退的低潮期。不过翻越这个分水岭，真正有竞争实力的创新药企必将脱颖而出，带领中国创新药攀登新的高峰。国产创新药发展历史级未来预期资料来源：国盛证券研究所第一波浪潮：从无到有、Me-too 药物引领国产创新药的第一波浪潮，「缘起」于 2015 年 11 月开始在全国十省市试点的药品上市许可持有人制度（MAH）。MAH 制度给医药行业带来的直接影响，就是实现了药品的上市许可与生产许可「分离」，研究者可委托生产、减少自建产品线，大大鼓励了药物研发创新，同时也推动了「卖铲人」医药外包行业的快速发展。之后，国家又在药物的研发、生产、上市等环节出台多项举措，并支持药物创新发展。与此同时，资本也在加速涌入创新药赛道。特别是在港股 18A 和科创板允许未盈利企业上市的政策推动下，众多 Biotech 陆续上市。正是在政策和资本的双重推动下，国产创新药迎来第一波高潮。只不过，由于受当时国内仿制药占比高、国内药企缺乏创新药研发经验、资金不足等医药环境制约，加之新药研发成本高、时间长、风险大，使得药企主要采用跟随式研发策略（Fast-follow），以研制 me-too 药物为主。相较于 First-in-class，me-too 药物虽然是在原研药基础上的创新（对先导化合物进行结构修饰、优化，规避专利），但由于存在疗效相似、研发成功率高、制药成本低等优势，更符合当时我国药物研发水平低的环境。第一波浪潮中的 me-too 药物，具体可分为大分子 me-too（PD-1 单抗、TNF-α 单抗等）和小分子 Me-too（埃克替尼、阿帕替尼等），其中脱颖而出的企业，主要是以恒瑞医药为代表的传统药企，以及君实生物、信达生物、贝达药业为代表的 Biotech。这其中尤以 PD-1 抑制剂为首，其研发热潮由默沙东 K 药带起。自 2014 年 K 药获 FDA 批准后，其潜在适应症之广、覆盖范围不断拓展，带领着销售额连攀高峰，2021 年度已经达到 171.86 亿美元的全球销售额。截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）K 药和 O 药带领全球药企开启了肿瘤免疫疗法研发的序幕，中国企业自然不甘落后，无数新项目如雨后春笋一样接连诞生。以君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州为首的 4 家先行者率先取得监管批准，让中国癌症患者正式进入了肿瘤免疫治疗时代。小分子而言，贝达药业研发的 EGFR-TKI 抑制剂埃克替尼（凯美纳®）于 2011 年 6 月获批，也具有划时代意义，也填补了我国小分子靶向抗癌药物的空白。可以说，第一波浪潮中的佼佼者们为国内创新药开发做出了重要贡献。然而，me-too 类药物本身的特点，又意味着这些药物后续必将面临愈发激烈的市场竞争。仍以 PD-1 为例，据 Insight 数据库显示，截至目前国内已获批 10 款 PD-1 单抗、4 款 PD-L1 抗体，在研管线更是不计其数，仅进入临床的单抗新药项目数就达到 70 个之多，同质化竞争趋于白热化。基于此，部分企业已经开始放弃项目，向更具回报性的下一代新药开始探索之路。全球 PD-1/PD-L1 受批时间表来源：Cancer Research Institute, 公司公告，国金证券研究所第二波浪潮迭起：me-better、联合疗法&适应症拓展不同的发展浪潮有不同的特征，会催生不同类型的公司，也会诞生不同创新层次的产品。在第一波浪潮中，众多 Biotech 如雨后春笋般涌现出来，IND、NDA 品种数量大大增加。但随着热门靶点扎堆、me-too 药物同质化产品批量上市，以及资本泡沫的到来，国内药企陷入了第一波低潮期。不过随着我国创新研发水平的逐渐提高和前期的技术、资金积累，具有高壁垒技术、差异化优势的传统药企和 Biotech 脱颖而出，更关注创新药的质量而非数量。如果说国产创新药的第一波浪潮是 me-too 药物的「集中营」，那么第二波浪潮的研发领域则更加多元，可谓「百花齐放，百家争鸣」。这也正是目前国产创新药所处的阶段：第一波浪潮（创新 1.0：me-too 类快速跟进创新）与第二波浪潮（创新 2.0：me-better、联合疗法&适应症拓展和新技术）的分水岭。创新研发不同类别和不同阶段的企业投资侧重点不同 资料来源：各公司创新药研发管线，国盛证券研究所以创新层次为例，目前已有部分创新药企实现了从 Me-too 药到 Me-better 药，甚至到 Best-in-class 的跨越。例如，贝达药业通过开展埃克替尼与一代 EGFR-TKI 产品吉非替尼的随机、双盲、多中心、头对头试验（ICOGEN 研究），证明了埃克替尼与吉非替尼对比，治疗效果非劣，不良反应发生概率更小，安全性耐受性更好，使得埃克替尼成为了 me-better 药物，而且是一代 EGFR-TKI 中的 me-best 药物。同样地，在直接挑战标准疗法伊布替尼（强生和艾伯维共同研发）的头对头 ALPINE 试验中胜出的泽布替尼（百济神州），也真正展现了其 Best-in-class 底色，为国内和全球的市场拓展提供了有力证据。除此以外，PD-1/PD-L1 单抗们对联合疗法的探索和对适应症的拓展，也是当下热门研发方向。联合疗法的优势使其有潜力解决 PD-1/PD-L1 药物单药治疗响应率低的问题，提高疗效。据统计，2019 年 PD-1/PD-L1 的联用治疗方案数量就已经超过了单药治疗方案的 3 倍，并且不断增多。目前开展较多的联合疗法临床试验，联用对象以 TIGIT 抗体药物、VEGF/VEGFR 靶向药物或 CTLA-4 靶向药物等为首。适应症拓展方面，百济神州日前刚刚在国内申报了第 12 项适应症，恒瑞的卡瑞利珠单抗也已经申报 9 项适应症。新技术「百花齐放」：双抗、ADC、CGT……目前，国产创新药正逐渐迈入第二波浪潮，除了前文提到的 me-better、联合疗法和适应症拓展以外，双抗、ADC、基因和细胞治疗（CGT）等新技术同样是当下热门研发方向，而且还出现了形形色色的创新药企。   2022 年度成为双抗爆发之年双抗领域方面，目前布局的药企大体分为三类：一是此前已布局单抗药物并以合作引进方式搭建双抗平台的药企，例如信达生物、君实生物等；二是拥有自研类双抗平台的 Biotech，例如康方生物、康宁杰瑞制药、友芝友生物等；三是只开发相关技术，通过对外授权双抗技术平台或者提供相关服务获益的 CDMO 公司，例如药明生物、金斯瑞生物科技。根据 Insight 数据库，目前全球已有 10 款双抗获批上市，其中 5 款都获批在 2022 年，使这一年真正成为了双抗药物的爆发之年。从国内而论，首款国产双抗新药诞生于康方生物之手。而安进的贝林妥欧单抗中国权益则归属于百济。全球/境内外双抗获批趋势截图来自：Insight 数据库网页版另外，在研管线方面，截至 2022 年 12 月，全球共有 11 款双抗产品处于 Ⅲ 期临床，其中有 6 款产品的开发中出现了中国企业的身影，占比达到 55%。其中，康宁杰瑞的 KN046（CTLA4 x PD-L1）、康方生物的依沃西单抗（PD-1 x VEGFA）、智翔金泰的 GR1801（狂犬病双抗）这 3 款由中国企业自主研发。而信达生物的 IBI318（PD-1 x PD-L1）、百济神州的 Zanidatamab（ZW25，HER2 D2 x HER2 D4）、再鼎医药的 Odronextamab（CD3 x CD20）则通过合作引进。全球临床阶段双抗新药布局情况 截图来自：Insight 数据库网页版   ADC 研发热情持续高涨从 ADC 赛道看，目前国内布局的药企也大体可以分为两类：一是通过并购、自研或 License in 等模式布局 ADC 管线的传统药企，例如恒瑞医药、华东医药、科伦博泰、百奥泰等；二是拥有自研类 ADC 技术平台的 Biotech，例如荣昌生物、乐普生物等。根据 Insight 数据库，国内在研 ADC 管线数量靠前的企业为恒瑞医药、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团等。不过，目前研发进度靠前的靶点主要集中在 HER2、TROP2、EGFR 等，其中以热门靶点 HER2 竞争最为激烈。在这一靶点之上，以突出疗效数据引爆 ADC 赛道的 Enhertu（德曲妥珠单抗）已经在中国申报上市，而国产而言，首款 HER2 ADC 维迪西妥单抗已经率先出线，III 期临床中也有恒瑞、浙江医药、东曜药业的身影。国内各企业在研 ADC 管线 来源：Insight 数据库，2022 年 6 月数据另外，基因和细胞治疗（CGT）也是目前国内创新药企布局较多的领域，涉及传奇生物、药明巨诺、科济药业、复星凯特（复星医药与吉利德旗下公司 Kite 的合营企业）等。根据药监局数据，截至 2021 年 3 月，我国 CGT 管线共有 953 个，其中 CAR-T 疗法有 418 个，占比最高（约 44%），其次为 CAR-NK 疗法、TCR-T 疗法等。不过，目前国内 CAR-T 疗法管线主要扎堆在 CD19 靶点，其次 BCMA、CD22 靶点布局也较多。除了细胞治疗以外，国内也有部分药企进军基因疗法领域，例如人福医药、信立泰、天达康基因、博雅辑因等。展望第三波浪潮：全新靶点、First-in-class经过前期的资金积累和研发水平的逐渐提高，国内已有部分创新药企拉开了第三波浪潮的序幕，也就是创新 3.0：全新靶点、First-in-class。其中，First-in-class（同类首创）是指同类治疗药物中具有新结构、新靶点、新机制的首个药物。例如，专注研发原创新药的微芯生物，就拥有包括西达本胺（已上市）、西格列他钠（已上市）、西奥罗尼（临床 Ⅲ 期）和 CS12192（Ⅰ 期临床）在内的多个原创新药产品线；荣昌生物自主研发的双靶点新型融合蛋白泰它西普（RC18）、康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗药物卡度尼利单抗（开坦尼），都属于具有新机制、新靶点、新结构的 first-in-class 药物。此外，还有部分药企涉猎研发小核酸药物（ASO、siRNA）、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）药物、新型偶联药物（XOC、PDC、RDC 等）。总结来看，国产创新药的研发水平正在不断提升，未来也将诞生更多创新层次高的产品，以及有能力研发出 BIC 药物甚至 FIC 药物的创新药企。我们期待着国内创新药企能够走出寒冬，走向世界。参考资料：1.  各公司财报、公告、官网2. 《创新药行业实用投资手册 2021：持续进化中的中国创新药大时代》，国盛证券免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！