NeuDirection Limited

碎碎念： 关于COX-2抑制剂的内容，公众号其实写过不少，比如塞来昔布可能在肝癌和三阴性乳腺癌具有联用的潜力，阿司匹林可以降低降低结直肠癌的复发风险。 但往期内容写得比较模糊，PGE2和COX-2的关系也没有讲得太清楚，这篇文章就一起讲清楚些。 1  抗炎药物 炎症性疾病是指由于机体对感染、损伤或其它刺激产生的过度或持续炎症反应而导致的一类疾病。这类疾病涉及多个器官和系统，包括心血管系统、消化系统、神经系统等。解热镇痛药的作用位点为下丘脑的体温调节中枢，通过抑制环氧合酶（COX）的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，对牙痛、头痛、神经肌肉痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。 前列腺素E2（PGE2）是一类经由肿瘤细胞高表达的COX-2酶产生的代谢物，通过与多种类型免疫细胞的细胞膜表面GPCRs（EP1、EP2、EP3和/或EP4）结合，其可显著压制机体免疫系统对抗肿瘤的能力。这是肿瘤免疫逃逸的重要原因，也是免疫检查点抑制剂广泛耐药的关键因素。 在许多肿瘤组织中，可观察到环氧化酶-2（COX-2）和前列腺素E（PGE）的表达水平升高，这种升高不仅有利于肿瘤的形成与进展，还能促进血管生成过程。研究发现，COX-2/PGE2轴活性的增强不仅存在于间充质干细胞（MSC）中，还存在于肿瘤微环境内的其他细胞群体中，例如髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞。 大多数这些药物均不具有选择性，并且倾向于同时抑制环氧化物水解酶1(即COX‑1)和环氧化物水解酶2(即COX‑2) 如最常见的阿司匹林是一种不可逆的花生四烯酸环氧合酶抑制剂。 多数学者认为非甾体抗炎药（NSAIDs）药理作用和不良反应取决于其对COX‑1和COX‑2的抑制程度：对COX‑1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX‑2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。 昔布类NSAIDs(选择性COX‑2抑制剂)即在此理论背景下应运而生，代表药物为塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，其主要优势为胃肠道不良反应少。 一般认为选择性COX‑2抑制剂，由于不作用于COX‑1，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGE2的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般NSAIDs小。现有的选择性COX‑2抑制剂虽然在一定程度上可以降低胃肠道副作用及肾毒性，比传统非甾体抗炎药物能够带来更多的益处，但也可能带来一些新的问题，例如塞来昔布对慢性炎症的疗效与NSAIDs相当，但它们的急性镇痛效果不及布洛芬，并会产生较大的心血管副作用。因此，仍需开发安全性及选择性更优的COX‑2选择性抑制剂。 2  药企介绍 安炎达医药（“安炎达”或“公司”）是一家专门针对免疫炎症领域的临床阶段的创新药研发公司 安炎达医药创始人兼首席执行官Micky Tortorella教授，现任中国科学院香港创新研究院再生医学与健康中心高级首席研究员、RP3负责人，同时担任广州生物医药与健康研究院首席技术官，长期深耕免疫性、炎症性疾病，以及中枢神经系统、肌肉骨骼疾病的药物发现与开发领域，拥有美国和中国两地丰富的行业经验。 其职业履历丰富，拥有超过25年炎症性疾病药物发现和基础研究经验，成功领导 4 个药物候选物进入临床开发阶段；学术产出丰硕，发表超过75篇高影响力学术文章，持有超过30项美国和国际专利，在药物研发领域兼具深厚的理论积累与实战能力。 1992-1999年：作为高级科学家在杜邦公司炎症疾病部开展研究工作；2001-2003年：任职于Pharmacia炎症疾病部，担任高级首席研究员；2003-2009年：担任辉瑞公司炎症疾病部高级研究总监；2009年至今出任广州生物医药与健康研究院首席技术官，主管药物发现管线，监督GIBH-824、GIBH-130、GIBH-1014三款临床药物的开发，其中GIBH-824已在中国获批（亚盛医药：HQP1351）；2021年至今担任中国科学院香港创新研究院再生医学与健康中心高级首席研究员&RP3负责人，主导中枢神经系统和肌肉骨骼疾病领域多个IND候选药物的开发，搭建了中国大陆和美国药物发现领域的强大合作网络，其也是NeuDirection(神瞻医药)的公司创始人之一 3  药物改良 MAX-001是具备全新化学骨架的新一代高选择性COX-2抑制剂，在较低剂量水平即可显著降低肿瘤微环境中的PGE2水平，进而恢复机体正常免疫功能。在数项关键理化/药化参数上，MAX-001显著优于老一代COX-2抑制剂如塞来昔布。 该化合物具有较好的COX‑2抑制活性 药物特点 IC50低至28nmol/L，具有较高的COX‑2选择抑制作用，可以降低胃肠道副作用及肾毒性 对PGE2具有优异的抑制作用(全血实验) 报告中的总结性报告多用于提交大会进行讨论，如各级政府向同级人民代表大会所作的“政府工作报告”。 这种报告虽然是代表法定社会组织及其部门的，却是在报告人自身负有全责的情况下运转工作的。 述职报告这种带有艺术性的论说文，正如所有科学文章如议论文、说明文一样。 其；；对hERG通道电流几乎没有抑制作用，心脏毒性低；同时在人和大鼠肝微粒体中均具有较高的稳定性，在口服和注射给药时，均具有较长的半衰期、较快的血药浓度的达峰时间以及较大的血药浓度‑时间曲线下的面积，可通过注射及口服吸收给药用于抗炎止痛类疾病和肿瘤相关疾病的治疗等。 预计实施例2及实施例19为MAX-001的先导化合物。 MAX-001对人的重组COX‑2酶的活性抑制IC50值达到纳摩尔级，其中，实施例1～2、实施例2的钠盐和钾盐、实施例19、实施例29～30、实施例33中的化合物对COX‑2的抑制活性优于GIBH‑1014、塞来昔布及SC‑75416。 MAX-001对COX‑2与COX‑1的选择性比值明显优于GIBH‑1014。 TXB2/PGE2测试实验显示MAX-001对TXB2的抑制活性差，具有良好的选择性，且实施例1～2、实施例18～19、实施例29～30及实施例33对PGE2抑制活性均优于GIBH‑1014。 hERG钾离子通道抑制活性实验显示在30μmol/L浓度下，MAX-001的心对hERG通道几乎没有抑制作用。 MAX-001在人肝微粒体中的稳定性明显优于GIBH‑1014。 在注射给药时，MAX-001比GIBH‑1014和SC‑75416具有更长的半衰期(T1/2 )、更大的血药浓度‑时间曲线下的面积(AUC)、更低的清除率(CL)，且具有良好的药峰浓度(Cmax)。由表7可知，在口服给药时，实施例2及实施例19比GIBH‑1014和SC‑75416具有更长的半衰期(T1/2)、更快的血药浓度的达峰时间(Tmax)、更高的药峰浓度(Cmax)以及更大的血药浓度‑时间曲线下的面积(AUC)，且具有相似的生物利用度(F)。 这药应该不错，比较符合创始人的研发惯性，而且塞来昔布和阿司匹林已经初步拥有抗肿瘤潜力，笔者预计MAX-001联合联合免疫检查点抑制剂推向晚期肿瘤预计可以取得阳性结果——总不至于比阿司匹林还差，NCCN中，早期pMMR/MSS结肠癌在满足部分条件的情况下还建议口服三年呢。 参考资料 1.The Role of COX-2 and PGE2 in the Regulation of Immunomodulation and Other Functions of Mesenchymal Stromal Cells 2.https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/0e587fa80907b908bbb6cb33183051a6 3.https://www.neudirection.com/zh/ 4.一种苯并吡喃类COX-2抑制剂及其应用

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（5月26日~5月31日），有7款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。这些产品涵盖了抗体、小分子药物、细胞疗法等类型，拟定适应症涵盖癌症、肾脏疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等罕见病。图片来源：123RF科兴药业：GB18注射液作用机制：靶向GDF15的纳米抗体适应症：肿瘤恶病质根据科兴药业新闻稿介绍，GB18注射液是一种针对GDF15靶点的创新型药物，拟用于治疗肿瘤恶病质。该分子采用独特的Fc融合纳米抗体结构设计，不仅提高了药物的稳定性和生物利用度，还显著增强了其在抑制信号通路传递中的表现。体内实验表明，通过阻断GDF15信号通路，GB18注射液能够有效逆转肿瘤恶病质导致的体重减轻；能显著提高模型动物的肌肉和脂肪重量，改善肌肉纤维的质量。此外，基于临床前药代动力学（PK）数据，GB18注射液预计可实现每3~4周/次的皮下注射频率，可大幅减少患者的用药负担。神瞻医药：注射用Neu-001作用机制：GPCR创新小分子激动剂适应症：弱视神瞻医药申报的1类新药注射用Neu-001获批临床，拟开发治疗弱视。弱视俗称“懒眼”，是一种影响儿童视觉发育的神经系统疾病。它发生在一只眼睛的视力比另一只眼睛弱时，导致大脑偏向使用较强的那只眼睛，并抑制较弱的那只。如果不及时治疗，弱视可能会导致受影响的眼睛永久性视力损伤。一种由大脑视觉皮层神经元表达的G蛋白耦合受体（GPCR）最近被确认为治疗弱视的新靶点。Neu-001是一种新型弱视药物候选物，是一种强效、选择性的靶GPCR蛋白激动剂。吉锐医学：REGEND003细胞自体回输制剂作用机制：自体肾前体细胞回输制剂适应症：2型糖尿病合并慢性肾脏疾病（CKD）吉锐医学申报的1类新药REGEND003细胞自体回输制剂获批临床，拟开发治疗2型糖尿病合并慢性肾脏疾病（CKD）。公开资料显示，这是一款自体肾前体细胞回输制剂，为肾脏干细胞产品，利用自体肾脏来源的SOX9+CD73+肾前体细胞（一种肾脏干细胞）肾内移植策略，可实现肾脏组织的再生修复及功能重建，在多种慢性肾脏疾病治疗中具有潜力。 人福药业：RFUS-949片作用机制：Sigma-1受体的特异性拮抗剂适应症：急慢性疼痛人福药业1类新药RFUS-949片获批临床，拟用于急慢性疼痛的治疗。根据人福药业新闻稿介绍，RFUS-949为Sigma-1受体的特异性拮抗剂，主要通过拮抗Sigma-1受体发挥镇痛作用。非临床研究表明，RFUS-949具有明显的镇痛活性，口服生物利用度高，且未观察到明显毒性反应，安全性良好。三生制药：SSS55注射液作用机制：生物制品新药适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）三生制药申报的1类新药SSS55注射液获批临床，拟开发治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款生物制品1类新药。正大天晴：NTB003注射液作用机制：生物制品新药适应症：甲状腺眼病(TED)正大天晴申报的1类新药NTB003注射液获批临床，拟开发治疗甲状腺眼病。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款生物制品1类新药。阿尔法分子科技：Alpha-0261片作用机制：化药新药适应症：特应性皮炎阿尔法分子科技申报的1类新药Alpha-0261片获批临床，拟开发治疗特应性皮炎。从受理号可知这是一款化药新药。期待这些在研新药后续临床研发进程顺利，早日为患者带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved May 31, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(2.24-3.2） 新药上市申请 无 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号注射用Neu-001神瞻医药(深圳)有限公司1CXHL2500232BGB-16673片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHL2500230BGB-16673片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHL2500229BGB-16673片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHL2500228BGB-16673片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHL2500227TCC1727片北京泰德制药股份有限公司1CXHL2500226TCC1727片北京泰德制药股份有限公司1CXHL2500225KH607片成都康弘药业集团股份有限公司1CXHL2500224KH607片成都康弘药业集团股份有限公司1CXHL2500223BGB-45035片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHL2500219BGB-45035片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHL2500218CPD704吸入混悬液北京泰德制药股份有限公司1CXHL2500222X-L177胶囊中国科学院上海药物研究所1CXHL2500217X-L177胶囊中国科学院上海药物研究所1CXHL2500216X-L177胶囊中国科学院上海药物研究所1CXHL2500215BCM995上海云晟研新生物科技有限公司2.2CXHL2500221HKGM-333海南元盈医药科技有限公司2.2CXHL2500220TAP-1503 乳膏上海泽德曼医药科技有限公司2.4CXHL2500231呼吸道合胞病毒mRNA疫苗艾美创新者生物医药研究(上海)有限公司1.2CXSL2500181冻干鼻喷流感减毒活疫苗迪福润丝(合肥)生物科技有限公司1.2CXSL250017624价肺炎球菌结合疫苗苏州聚微生物科技有限公司1.4CXSL2500183冻干二价重组呼吸道合胞病毒疫苗(CHO细胞)广州穗和生物技术有限公司1.4CXSL2500180IMB071703注射液北京免疫方舟医药科技有限公司1CXSL2500189LBM801上海利康瑞生物工程有限公司1CXSL2500188注射用BG-C9074广州百济神州生物制药有限公司1CXSL2500185TQC2731注射液上海正大天晴医药科技开发有限公司1CXSL2500184注射用QLS4131齐鲁制药有限公司1CXSL2500186人脐带间充质干细胞注射液北京拓华伟业生物科技有限公司1CXSL2500187SH009注射液南京圣和药业股份有限公司1CXSL2500179注射用YL217苏州宜联生物医药有限公司1CXSL2500182FG-B901注射液明济生物制药(北京)有限公司1CXSL2500178FG-M108注射液明济生物制药(北京)有限公司1CXSL2500177注射用HDM2005杭州中美华东制药有限公司1CXSL2500175BNT323映恩生物制药(苏州)有限公司1CXSL2500174 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号伊布替尼片重庆华邦制药有限公司3CYHS2500891伊布替尼片重庆华邦制药有限公司3CYHS2500890盐酸丙卡特罗吸入溶液江苏万高药业股份有限公司3CYHS2500889盐酸丙卡特罗吸入溶液江苏万高药业股份有限公司3CYHS2500888聚乙二醇4000散合肥盛秦医药科技有限公司3CYHS2500885琥珀酸亚铁片湖南千金湘江药业股份有限公司3CYHS2500883联苯苄唑溶液唐山红星药业有限责任公司3CYHS2500881苯磺酸氨氯地平口服溶液山东朗诺制药有限公司3CYHS2500880奥沙利铂注射液湖北一半天制药有限公司3CYHS2500879奥沙利铂注射液湖北一半天制药有限公司3CYHS2500878奥沙利铂注射液湖北一半天制药有限公司3CYHS2500877布立西坦口服溶液江苏正大丰海制药有限公司3CYHS2500876复方聚乙二醇(3350)电解质散合肥盛秦医药科技有限公司3CYHS2500872比拉斯汀口崩片江苏和晨药业有限公司3CYHS2500863碳酸氢钠注射液江苏迪赛诺制药有限公司3CYHS2500860复方匹可硫酸钠颗粒山东化药医药科技有限公司3CYHS2500854醋酸钙口服溶液赤峰源生药业有限公司3CYHS2500871甘露醇山梨醇注射液南京恩泰医药科技有限公司3CYHS2500870吸入用盐酸丙卡特罗溶液海南美康达药业有限公司3CYHS2500869吸入用盐酸丙卡特罗溶液海南美康达药业有限公司3CYHS2500868注射用赖氨匹林福安药业集团庆余堂制药有限公司3CYHS2500867注射用赖氨匹林福安药业集团庆余堂制药有限公司3CYHS2500866注射用硫酸多黏菌素B安徽省先锋制药有限公司3CYHS2500852盐酸溴己新注射液重庆药友制药有限责任公司3CYHS2500847盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液四川美大康华康药业有限公司3CYHS2500846盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液四川美大康华康药业有限公司3CYHS2500845聚普瑞锌颗粒烟台万润药业有限公司3CYHS2500839对乙酰氨基酚布洛芬片南京海纳医药科技股份有限公司3CYHS2500835盐酸溴己新注射液湖北民康药业集团有限公司3CYHS2500834卡格列净二甲双胍缓释片浙江华海药业股份有限公司3CYHS2500830地奈德软膏湖南明瑞制药股份有限公司3CYHS2500829铝镁匹林片(II)河北汇德旭盛医药科技有限公司3CYHS2500844氯化钾口服溶液河北华晨药业集团有限公司3CYHS2500843莫匹罗星软膏北京民康百草医药科技有限公司4CYHS2500892间苯三酚口崩片广州帝奇医药技术有限公司4CYHS2500887间苯三酚口崩片广州帝奇医药技术有限公司4CYHS2500886乳果糖口服溶液山东泽宇生物有限公司4CYHS2500875乳果糖口服溶液山东泽宇生物有限公司4CYHS2500874硫酸氨基葡萄糖胶囊翎耀生物科技(上海)有限公司4CYHS2500884多种微量元素注射液(III)合肥市未来药物开发有限公司4CYHS2500882复方氨基酸注射液(17AA-III)武汉滨湖双鹤药业有限责任公司4CYHS2500873瑞格列奈片浙江海翔药业股份有限公司4CYHS2500856盐酸贝尼地平片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2500865盐酸奥洛他定滴眼液亚邦医药股份有限公司4CYHS2500864注射用头孢呋辛钠山东鲁抗医药股份有限公司4CYHS2500862注射用头孢呋辛钠山东鲁抗医药股份有限公司4CYHS2500861氟伐他汀钠缓释片北京四环科宝制药股份有限公司4CYHS2500859二甲双胍恩格列净片(I)南昌立健药业有限公司4CYHS2500858二甲双胍恩格列净片(VI)南昌立健药业有限公司4CYHS2500857依达拉奉右莰醇注射用浓溶液九华华源药业(桂林)有限公司4CYHS2500855普拉洛芬滴眼液江苏福邦药业有限公司4CYHS2500853蔗糖羟基氧化铁咀嚼片南京正大天晴制药有限公司4CYHS2500851达格列净片浙江京新药业股份有限公司4CYHS2500850达格列净片浙江京新药业股份有限公司4CYHS2500849丙戊酸钠缓释片(I)燃点(南京)生物医药科技有限公司4CYHS2500848磷酸芦可替尼片江西科伦药业有限公司4CYHS2500842碘佛醇注射液成都天之翼尚品医药科技有限公司4CYHS2500841聚乙烯醇滴眼液四川好医生攀西药业有限责任公司4CYHS2500840恩格列净片山东丹红制药有限公司4CYHS2500838甲磺酸沙非胺片华润赛科药业有限责任公司4CYHS2500837盐酸缬更昔洛韦片仁合益康集团有限公司4CYHS2500836格列吡嗪控释片天津力生制药股份有限公司4CYHS2500833达格列净片海南倍吉康医药科技有限公司4CYHS2500832达格列净片海南倍吉康医药科技有限公司4CYHS2500831盐酸帕罗西汀片深圳市新阳唯康科技有限公司4CYHS2500828布洛芬缓释胶囊河北山姆士药业有限公司4CYHS2500827复方氨基酸注射液(18AA-VII)湖北津药药业股份有限公司4CYHS2500826利丙双卡因乳膏南京瑞捷医药科技有限公司4CYHS2500825人细小病毒(B19)核酸检测试剂盒 (PCR-荧光法)苏州华益美生物科技有限公司2CXSS2500033甲硝唑阴道凝胶华控创新(北京)药物研究院有限公司3CYHL2500053盐酸毛果芸香碱滴眼液鲁南贝特制药有限公司3CYHL2500052贝美前列素涂剂海南斯达制药有限公司3CYHL2500051克霉唑阴道片浙江华海药业股份有限公司4CYHL2500054 进口申请药品名称企业注册分类受理号瑞米布替尼片Novartis Pharma Schweiz AG1JXHS2500034那米司特片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHS2500029那米司特片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHS2500030恩考芬尼胶囊PIERRE FABRE MEDICAMENT5.1JXHS2500033比美替尼片PIERRE FABRE MEDICAMENT5.1JXHS2500032注射用醋酸瑞扎芬净Mundipharma Corporation (Ireland) Limited5.1JXHS2500031盐酸非索非那定口服混悬液Sanofi-Aventis Healthcare Pty Ltd.5.1JXHS2500028盐酸非索非那定口服混悬液Sanofi-Aventis Healthcare Pty Ltd.5.1JXHS2500027度伐利尤单抗注射液AstraZeneca UK Limited2.2JXSS2500018度伐利尤单抗注射液AstraZeneca UK Limited2.2JXSS2500017特泽利尤单抗注射液AstraZeneca AB2.2JXSS2500020特泽利尤单抗注射液AstraZeneca AB2.2JXSS2500019CHF5993-IIChiesi Farmaceutici S.p.A.2.2JXHL2500032盐酸奎扎替尼片Daiichi Sankyo, Inc.5.1JXHL2500031盐酸奎扎替尼片Daiichi Sankyo, Inc.5.1JXHL2500030注射用MK-2400Merck Sharp & Dohme LLC1JXSL2500028 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号半夏泻心汤颗粒山西广誉远国药有限公司3.1CXZS2500010二冬汤颗粒上海津村制药有限公司3.1CXZS2500009 注：绿色字体部分为潜在首仿品种； 不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。