Shanghai Hepu Pharmaceutical Co., Ltd.

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。药融圈获悉：上海贺普药业股份有限公司在2025年第60届欧洲肝病学会年会（EASL 2025）上，以大会报告形式公布了乙肝治疗创新药贺普拉肽治疗乙肝II期临床试验结果。贺普拉肽是贺普药业自主研发一款可以特异结合HBV肝细胞感染受体钠胆酸共转运蛋白（NTCP）的多肽类药物。本次大会报告了一项贺普拉抬联合干扰素治疗慢性乙肝患者的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验，共入组96例慢性乙肝患者，随机进入贺普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰剂组，所有受试者均给予PEG干扰素180ug/周基础治疗。研究结果显示，治疗24周结束时，联合治疗显著提高乙肝患者HBV DNA应答率，贺普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰剂组HBV DNA应答率分别为78.3%, 87.5%, 70.8% and 58.3%，其中贺普拉肽4.2mg剂量组较干扰素单药治疗组HBV DNA应答率达到显著性差异（P<0.025）。基线和治疗24周结束时分别获得21例和14例肝穿样本，所有基线肝穿样本cccDNA检测均为阳性，各组基线cccDNA均值分别为3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL，治疗24周结束时贺普拉肽4.2mg和6.3mg剂量组分别有1/3例(33.3%)和2/5例(40.0%)肝穿样本cccDNA低于检测限，贺普拉肽2.1mg组和安慰剂组治疗结束时肝穿样本均为cccDNA阳性。美国肝病研究学会AASLD-欧洲肝脏研究学会EASL按照治愈程度，将乙肝治愈划分为4个不同的标准，分别为程度性治愈（partial cure）、功能性治愈（functional cure）、理想的功能性治愈（idiaelistic functional cure）和灭菌性治愈（sterillising cure），相应地需要达到HBV DNA持续抑制、HBsAg清除、pgRNA转阴、cccDNA清除。其中cccDNA的持续存在被认为是乙肝治愈的根本障碍。贺普拉肽治疗乙肝II期临床试验结果显示，贺普拉肽联合干扰素已经在部分乙肝患者实现了乙肝治愈的最高标准-灭菌性治愈（sterillising cure）。贺普拉肽通过结合HBV干扰受体NTCP阻断HBV感染，进而抑制HBV rcDNA进入细胞核形成cccDNA，阻断cccDNA库的补给；PEG干扰素通过调节免疫系统或激活干扰素受体介导的细胞天然免疫，加速cccDNA的消耗。两种策略的结合，打破cccDNA库的稳态平衡，可能导致cccDNA库的耗竭。贺普拉肽联合干扰素实现cccDNA清除原理图我国目前乙肝感染者8900万，慢性乙肝患者2000万，现有治疗药物无法实现乙肝治愈。cccDNA的持续存在是乙肝治愈的关键障碍，贺普拉肽在临床上的结果显示了对病毒cccDNA的清除作用，该药物即将启动III期临床研究。植根上海、辐射全球,药融圈作为生物医药产业级战略平台,以"让智慧与人脉无界流动"为使命,构建覆盖药物研发、生产、流通、商业化的全产业链赋能体系。通过智能化云服务、精准资源链接、产业智库与生态社群四大核心引擎,打造中国医药价值流动的基础设施。在全球化与数字化双重浪潮下,药融圈正重新定义医药资源的流通范式--这里不仅是信息与人脉的枢纽站,更是催生产业变革的化学反应器。我们以中国为原点,编织全球医药智慧网络,让每一次精准链接都成为企业跨越式增长的催化剂。

2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到 95% 左右。2025年，CROI会议上，RIO和FRESH两项研究公布了关于bnAb在HIV治疗中的重要成果，为HIV功能性治愈带来新曙光。同是令人谈之色变的病毒疾病，随着新药研究的深入，HCV与HIV均已迎来治愈曙光，而更常见的乙型肝炎（HBV）的新药研究却还处于怎样的阶段？乙肝：病毒领域致病机制最复杂的疾病原则上来讲，病毒领域致病机制最负责的疾病，既不是RSV也不是HIV，反而是更常见的乙肝，从最初发现至今的60余年里仍难以治愈，甚至其新药研究的推进也相对困难，这是为何？这主要是因为，乙肝病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除了在常规“中心原则”下可以顺势转录为RNA、形成病毒蛋白，还能通过前体RNA“逆转录”形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染，这就导致病毒源源不断，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。乙肝作为一种严重威胁人类公共健康的疾病，全球约有3亿人携带乙肝病毒，中国作为乙肝高发区，乙肝患者基数庞大。长期的乙肝病毒感染不仅会导致慢性肝炎，还可能进一步发展为肝硬化和肝癌，给患者的健康和生活带来沉重负担。图片来源：盖德视界而对于乙肝的治疗，根据体内HBeAg情况，可分为未治疗阶段、病毒抑制阶段、功能性治愈阶段、完全治愈阶段阶段，而以目前的医疗环境，则多处于第二、第三阶段之间，如恩替卡韦、替诺福韦等药物虽能有效控制病情，但一方面需要患者终身用药，另一方面其也难以彻底清除肝细胞内的病毒“储备库”。因此，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，成为全球医药领域的重要目标。乙肝治疗的百年历程纵观乙肝治疗的百年历史，从1963年巴鲁克-布隆伯格（Baruch S. Blumberg）和他的同事们在澳大利亚土著人血清中发现了“澳抗（乙肝表面抗原）”，乙肝的神秘面纱开始被揭开，之后历经数年，乙肝病病毒的结构才最终被人类完全破解。但尽管病毒研究顺利，临床上药物来得却比较晚，直至上世纪90年代真正意义上的临床治疗才算开始，并在之后30余年里迅速发展，其整体可分为四个主要阶段，即短效干扰素时代、核苷酸类似物时代、联用时代与新型抗病毒时代。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）阶段一：短效干扰素时代1990年，第一款用来治疗乙型肝炎的药物诞生，先灵葆雅的干扰素α被美国FDA正式批准用于治疗慢性乙型肝炎，是乙肝治疗的一个重要里程碑。干扰素α不仅具有一定的抗病毒作用，且由于具备免疫调节剂特性，导致其抗病毒的同时还能提高患者免疫调节能力，增加NK细胞的杀伤力，具有双重抗病毒机制，并且还具备减轻肝纤维化、降低肝硬化和肝癌的发生率等诸多正向作用。但同时，干扰素也并非完美，其在治疗乙肝方面也同样存在较大的局限性，比如：抗病毒效果弱：对于乙肝病毒载量较高的患者，干扰素α的抗病毒效果较差，难以有效抑制病毒复制。患者顺应性不佳：干扰素α需要注射给药，且由于早期短效制剂特点，往往需要更频繁的注射给药，同时药品还需冷冻保存，极大地增加了患者的使用难度和不便。副作用明显：干扰素α伴随较大的副作用，如肝功能损害、甲状腺功能异常、流感样症状、骨髓抑制等。适用范围受限：干扰素α不适用于失代偿肝病患者（如肝硬化、伴有黄疸的慢性乙型肝炎患者）以及有甲状腺疾病或精神疾病史的患者‌。其中，副作用与频繁注射最令乙肝患者所不能接受，也是导致欧美接受干扰素治疗的患者比例不超过10%的主要原因。为此，开发一款副作用低或能够口服的乙肝抗病毒新药成为彼时最主要的临床需求。阶段二：核苷酸类似物时代1998年，GSK研发出了第一款“口服”抗病毒药物—拉米夫定，这也是历史第一款用于乙肝治疗的核苷酸类似物疗法。图片来源：贝杰医药其治疗上贯彻“病毒欺骗”概念，即通过对脱氧核糖核酸聚合酶产生竞争性抑制，抑制有逆转录活性的乙型肝炎病毒DNA聚合酶，干扰乙型肝炎病毒DNA的合成，从而实现阻止乙型肝炎病毒复制的目的。在其临床数据中，短期治疗阶段（4-12周），即可显著降低血清HBV DNA水平，部分患者达到病毒学应答（VR）‌，而长期治疗（1～5年）则可进一步提高HBeAg血清学转换率，分别为16%（1年）、17%（2年）、23%（3年）、28%（4年）和35%（5年）‌，且副作用与不良反应发生率在可接受范围内。因此拉米夫定一经上市，其“口服特性”就直接导致其卖爆，也因此成功挽救了无数乙肝患者的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。不过，也正是由于核苷酸类似物的治疗理念是“欺骗病毒”，因此其只能缓解症状、延缓病情，却注定无法根治乙肝。通常情况下患者需要终生服药。但随着用药时间的逐渐拉长，拉米夫定最大的问题开始出现，即病毒对药物的敏感性降低，俗称耐药。这对于患者而言无疑于毁灭性打击，因为乙肝治疗一旦耐药也就意味着病毒的迅速反扑，一切也就回到了原点。因此，在该阶段之下，如何应对乙肝药物耐药成为最主要思想，方法也很简单，即一方面积极开发全新种类的核苷酸类似物药物，另一方面则想方设法延缓抗病毒疗法的耐药进展。阶段三：药物联用时代随着拉米夫定的耐药患者越来越多，越来越多全新类型的核苷酸类似物疗法因此诞生：2002年，阿德福韦酯（ADV）问世，其与拉米夫定不发生交叉耐药，因此其成为“拉米夫定”耐药后的最佳替代者，为拉米夫定分担了巨大的压力，但其部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症等副作用，也限制了其发展。2005年，恩替卡韦（ETV）问世，其在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面均优于前两代产品，很大程度上缓解了核苷类药物耐药后无药可医的窘境（治疗5年的累计耐药发生率为1.2%），但缺点在于，其不适宜妊娠期妇女，所以恩替卡韦仍不够完美。2006年，替比夫定（LDT）上市，虽其抗病毒、耐药性，不良反应等虽均不及恩替卡韦，但其却具备两大核心优势，一者是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗；二者是有利于肾功能恢复，可应用于伴有肾脏问题的乙肝患者。2008年，替诺福韦酯（TDF）在欧美上市，其在前几代核苷类药物基础上，具有强效抑制病毒复制的作用，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗还能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。2016年，丙酚替诺福韦（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。2021年，艾米替诺福韦（TMF）上市，是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，艾米替诺福韦通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。当然，随着不同类型的药物逐渐上市，下一步就需要思考如何延缓患者耐药进程，也是这个阶段，药物联用逐渐成为了主流。据研究人员发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，不仅会出现HBsAg的清除，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%～80%，而且耐药性也得到有效缓解。因此，核苷酸类似物+核苷酸类似物、核苷酸类似物+干扰素的治疗逐渐成为彼时乙肝治疗的主要策略，尤其是后者。而药物联用阶段的开始，也标志着临床上要求的“临床治愈”概念有了落实之处，也为后续的创新研究指明了最终方向。阶段四：创新疗法时代2020年之后，乙肝抗病毒的治疗与新药研究手段爆发，除核苷类似物与长效干扰素之外，一系列新型潜在抗病毒创新疗法开始进入临床。截止目前，粗略估计全球在研乙肝新药已超200款，其中绝大部分创新疗法均处于临床前期阶段，临床I期或临床前研究阶段的管线占比66.4%；临床Ⅱ期管线占比31.5%；临床Ⅲ期管线仅2.1%。数据来源：公开数据整理从根据不同乙肝新药的研发策略，临床上的新药在研也分为了两大类，即“靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物”与“靶向宿主免疫系统的间接抗病毒药物”。前者包括衣壳抑制剂、进入抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等；后者包括治疗性疫苗、单克隆抗体、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂、PD-1抑制剂与T细胞免疫调节剂等。数据来源：药智数据、公开数据整理（点击查看大图）从新药数量上看，由于直接抗病毒药物对病毒抑制作用更直接、症状缓解作用更大，故其在新药数量上占主要地位（44.6%），而细分新药类型上，直接抗病毒疗法中新药数量从高到底依次是衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与基因疗法。部分乙肝创新疗法数据对比分类聚乙二醇干扰素α+核苷衣壳抑制剂（AB-729）HBsAg抑制剂（REP2139/REP2165）ASO（GSK836）siRNAVIR-2218临床方案临床方案联用核苷+干扰素联用核苷+干扰素联用Peg-IFN联用干扰素优势患者群体HBsAg低水平HBsAg高水平HBsAg高水平HBsAg低水平HBsAg低水平HBsAg清除率40.98%（48周）35%（48周）40%（48周）35%（24周）30%~40%（24周）HBV DNA的抑制情况无优势显著无优势显著显著耐药性应对弱良良优优注：非头对头对比，入组患者群体、临床时间、HBsAg基线等有所不同，仅作为参考数据来源：公开数据整理在临床优势上，由于各种疗法间的优势目标存在较大差距，比如HBsAg抑制剂联用核苷与干扰素情况下，对于耐药与HBsAg高水平患者的有效性更高，而ASO与siRNA除了可观的HBsAg清除能力外，对HBV-DNA水平降低能力却更强，因此，原则上并不能说ASO、siRNA能完全替代传统疗法，多数只能是选择性替代或直接联用。1. 衣壳抑制剂衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无任何一款衣壳抑制剂获批治疗乙肝。其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，同时其还可以增强核心蛋白二聚体结合力，干扰病毒在肝细胞核的脱壳过程，可以从源头阻断共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。某种层面可以将其简单地看作核苷类药物的补充版，其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。但同时，衣壳抑制剂也同样存在明显的局限性，比如无法有效清除共价闭合环状DNA（cccDNA）、耐药性问题仍在、HBV（DNA/RNA）减少效果有限等，因此其从原理上无法实现乙肝的完全治愈、只能作为联合疗法的一部分使用。数据显示，全球已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研（另一集中适应症为HIV）。其中临床阶段最靠前的为东阳光药业的甲磺酸莫非赛定，目前已进入临床Ⅲ期；其次是8款处于临床Ⅱ期的创新疗法，如广生堂的奈瑞可韦、正大天晴的TQA-3605、Novira的AL-3778等；之后则是18款处于临床I期的管线，包括科伦博泰的KL-060332、西安新通的XT-1061、维申医药的VD-1219、恒瑞医药的HRS5091等。全球最高阶段药品名称原研单位管线状态临床III期甲磺酸莫非赛定 Morphothiadine Mesylate广东东阳光药业股份有限公司临床III期临床Ⅱ期奈瑞可韦 Neracorvir上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司活跃TQA-3605正大天晴药业集团股份有限公司活跃HEC-121120广东东阳光药业股份有限公司临床III期ABI-H2158Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期JNJ-56136379（突破性治疗）强生创新制药临床III期AL-3778Novira Therapeutics Inc活跃乌赞色替 VebicorvirAssembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期canocapavir-ZM-H1505R（突破性治疗）上海挚盟医药科技有限公司活跃临床Ⅰ期KL-060332四川科伦博泰生物医药股份有限公司临床III期福瑞赛定 Freethiadine广东东阳光药业股份有限公司活跃XT-1061西安新通药物研究股份有限公司活跃VD-1219维申医药科技（上海）有限公司活跃XTYW-001西安新通药物研究股份有限公司活跃ABI-4334Assembly Biosciences Inc吉利德科学（合作单位）活跃LW-231上海长森药业有限公司活跃VNRX-9945Venatorx Pharmaceuticals Inc临床III期AB-836Arbutus Biopharma Corp活跃ALG-000184Aligos Therapeutics Inc活跃HRS5091江苏恒瑞医药股份有限公司临床III期ABI-H3733Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）活跃EDP-514Enanta Pharmaceuticals Inc临床III期AB-506（终止）Arbutus Biopharma Corp临床III期AB-423Arbutus Biopharma Corp临床III期JNJ-440Alios BioPharma Inc临床III期QL-007齐鲁制药有限公司临床III期RO6889678罗氏临床III期数据来源：药智数据2. 进入抑制剂所谓进入抑制剂，又称为NTCP抑制剂，其主要是通过抑制乙肝病毒进入肝细胞来阻止病毒的复制和传播。这种抑制剂通常通过与乙肝病毒的包膜蛋白结合，阻止病毒与肝细胞表面的受体结合，从而抑制病毒感染细胞。在临床上，乙肝进入抑制剂的开发已取得一定进展。例如，myrcludex b是一种人工合成的多肽，由乙肝病毒的pre S1蛋白的2-48残基组成，它可以与钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）竞争性结合，从而抑制HBV进入细胞。总体来讲，进入抑制剂在乙肝治疗中具有以下优势：源头阻断病毒复制‌：通过阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制病毒复制，减少病毒载量‌。联合治疗潜力‌：与现有抗病毒药物（如核苷类似物）联合使用，可增强治疗效果，降低耐药风险‌。针对合并感染‌：对乙肝合并丁肝感染患者具有显著疗效，填补了现有治疗手段的空白‌。乙肝进入抑制剂的开发和研究为乙肝治疗提供了新的思路和方法，有助于减少病毒对人体的侵害，但目前这类药物仍在研究和开发阶段，尚未广泛应用于临床。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段管线状态布乐韦肽 Bulevirtide生物制品;脂肽NTCPMYR GmbH批准上市（丙肝）注册申请：乙肝活跃Hepalatide化药;蛋白/多肽NTCP上海贺普药业股份有限公司临床Ⅱ期活跃布雷利单抗 Burfiralimab单抗VimentinImmuneMed Inc临床Ⅱ期活跃A-2342化药NTCPAlbireo AB;益普生临床Ⅰ期活跃HH-1270暂无NTCP华辉安健（北京）生物科技有限公司临床前活跃OT-1301多肽CYP;NTCP欧康维视生物医药（香港）有限公司临床前活跃SCY995化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃SCY450化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃N6HB426-20单抗NTCPRiken Corp临床前活跃SCY446化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃数据来源：药智数据当让，无论是新药数量还是研发热度，进入抑制剂都远逊于衣壳抑制剂与miRNA等热门方向，全球仅有10余款管线布局，且进入临床阶段的产品极少，其中MYR GmbH（吉利德收购）的Bulevirtide在丙肝适应症获批上市的前提下，其乙肝适应症也是全球进入抑制剂领域最靠前的新药产品，目前已处于注册申请阶段；其次是贺普药业的Hepalatide、ImmuneMed的Burfiralimab进度也相对靠前，处于临床II期间。3. HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，旨在阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，HBsAg抑制剂的研究和开发相对较少，并非乙肝抗病毒治疗的主力方向，仅有少数几款新药管线的研究推进顺利。管线名称技术分类靶点类型原研企业临床阶段REP-2139核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期REP-2165核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期GST-HG131化药TENT4A;TENT4BHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅱ期LP-128化药HBsAgHBSAg抑制剂广州麓鹏制药有限公司临床Ⅰ期GST-HG121化药HBsAgHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据4. ASOASO（反义寡核苷酸）治疗乙肝的作用机制主要基于其对病毒基因表达的精准调控，通过序列互补性与HBV mRNA结合，形成稳定的DNA双链结构，直接阻断核糖体对病毒mRNA的识别，抑制HBsAg、HBeAg等关键病毒蛋白的翻译过程‌。简单来说，将乙肝病毒的mRNA比作制作HBsAg和HBeAg等抗原的“模版”，ASO疗法针对目标不再选择致病抗原，而是这些“模版”，从源头层面试图减少乙肝病毒抗原的产生。相较其他抗病毒疗法，ASO与siRNA被认为是目前最能实现乙肝“功能治愈”的疗法，其不仅具备诸多特异性优势，且临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。针对性强：ASO药物能够特异性地针对HBV的关键mRNA进行降解，减少非特异性副作用。潜在疗效显著：临床试验显示，ASO药物能够显著降低HBsAg和HBV-DNA水平，有望实现CHB的功能性治愈。安全性良好：多数ASO药物在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态GSK836(突破性疗法)HBVIonis Pharmaceuticals Inc;葛兰素史克临床Ⅲ期临床Ⅲ期活跃AHB-137(突破性疗法)HBV杭州浩博医药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃GSK4388067-葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅲ期活跃GSK3389404ASGPR;HBsAg葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ALG-020572HBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期临床Ⅲ期活跃SB 539HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃SB-527HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃数据来源：药智数据其中，GSK的GSK836作为全球ASO乙肝疗法中进展最快的管线，目前已处于临床Ⅲ期阶段，GSK更是在其2024年财报中重点提及该药将于2026年敲定上市，同时公布比较完整的Phase Ⅲ期临床数据。图片来源：肝博士之后，浩博医药的AHB-137、GSK的GSK4388067与GSK3389404也已进入临床Ⅱ期，也是ASO乙肝疗法中备受期待的管线。5. RNA干扰（siRNA）相较衣壳抑制剂等小分子抗病毒疗法而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。同时由于其在作用机制上，与ASO具有相似的药物设计理念，两者均为靶向HBV mRNA降解，不过较ASO疗法，siRNA理论上还具有诸多显著优势：作用机制更高效：‌siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制，直接降解病毒mRNA，显著降低HBsAg和HBV DNA水平，且对cccDNA转录的pgRNA也有抑制作用。而ASO主要通过结合mRNA并依赖RNase H降解病毒RNA，但其对cccDNA的直接影响有限‌。靶向范围更广：‌siRNA可同时靶向多个HBV转录本，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA，实现更全面的病毒抑制‌，ASO通常针对特定mRNA序列，作用范围相对较窄‌。临床疗效更显著‌：临床试验显示，siRNA药物（如Xalnesiran）在联合或不联合免疫调节剂的情况下，显著提高HBsAg转阴率，部分患者实现功能性治愈‌。ASO（如Bepirovirsen）虽能降低HBsAg水平，但其功能性治愈率相对较低，且需长期治疗‌。免疫调节潜力更强：‌siRNA可通过激活TLR7等免疫受体，增强先天免疫反应，促进病毒清除‌；ASO的免疫调节作用较弱，主要通过直接抑制病毒RNA发挥作用‌。给药频率更低：‌siRNA药物通常每4周给药一次，患者依从性更高‌。ASO需更频繁给药，可能增加治疗负担‌。‌而在临床研究层面，siRNA疗法同时也是现阶段乙肝抗病毒新药数量中仅次于衣壳抑制剂的存在，全球约有超20款重点管线涉及，且大部分管线均已进入临床Ⅱ期阶段，比如星曜坤泽生物的HT-101、正大天晴的TQA-3038、腾盛博药的VIR-2218、Arrowhead的JNJ-3989、罗氏的RO-7445482等。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态HT-101化药;核酸偶联药物;siRNAHBsAg苏州星曜坤泽生物制药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃TQA-3038化药;核酸偶联药物;siRNAASGPR正大天晴药业集团股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃Imdusiran化药;siRNAHBsAgArbutus Biopharma Corp；齐鲁制药（合作）临床Ⅱ期临床申请活跃BW-20507化药;siRNA-ARGO Biopharma Australia Pty Ltd临床Ⅱ期临床Ⅰ期活跃VIR-2218（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc;Vir Biotechnology Inc腾盛博药（合作）临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃JNJ-3989（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRArrowhead Pharmaceuticals Inc;强生创新制药;葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ARC-520生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBV;siRNAArrowhead Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ALN-HBV生物制品;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ARB-1467生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBV;siRNAArbutus Biopharma Corp临床Ⅱ期暂无研发进展活跃RO-7445482化药;siRNA-Dicerna Pharmaceuticals Inc;罗氏临床Ⅱ期临床申请活跃BW-03生物制品;siRNA-上海舶望制药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ALG-125755生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ARB-1740生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBVArbutus Biopharma Corp临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ALG-072571生物制品;siRNAPD-L1Aligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃托立司兰 Tomligisiran生物制品;siRNA-强生创新制药临床前暂无研发进展活跃KW-040生物制品;siRNA-北京凯因科技股份有限公司;北京安龙生物医药有限公司临床前暂无研发进展活跃OLX-703A生物制品;siRNAHBVOliX Pharmaceuticals Inc临床前暂无研发进展活跃STP-155G生物制品;siRNAHBV圣诺生物临床前暂无研发进展活跃CG2021V生物制品;siRNA-上海柯君医药科技有限公司临床前暂无研发进展活跃ALG-125097生物制品;siRNAHBVAligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃HPG6198生物制品;siRNAsiRNA雅创医药技术（上海）有限公司临床前暂无研发进展活跃数据来源：药智数据、公开数据整理从siRNA的开发历程来看，目前该领域主要有两代产品构成，第一代产品以Arrowhead的ARC-520和ARC-521为代表，但由于其HBsAg降低的有效性数据不明显，且有较大的肝脏损伤可能，故最终搁浅；第二代产品则是目前主流的siRNA类型，比如知名的VIR-2218、JNJ-3989等，这些新药不仅临床有效性较好，且安全性数据也不错，往往效果还能持续数月。综合评判之下，腾盛博药的VIR-2218是目前最具潜力的新药管线，其靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。在其联合PEG-IFNα治疗乙肝的Ⅱ期研究数据中其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44）在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且队列4与队列五中15%～16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。而总体而言，虽然siRNA治疗乙肝领域仍有不少问题需要解决，比如长期有效性数据，长期安全性数据以及各类抗病毒药物的用药规划等都尚不明确，不过以其在治疗慢性乙型肝炎上显示出的潜力而言，其仍不失为乙肝治疗领域最受期待的创新疗法之一，尤其是未来与其他抗病毒药物联用方向。乙肝治疗的未来对于目前乙肝治疗的临床需求，以及乙肝新药的整体研发格局，如今仅靠单药疗法应对如此多复杂的需求明显不现实，无论是有效性、安全性、耐药性都很难取得质的突破，因此“联合治疗”或是未来实现功能性治愈的最佳研究方向。目前来看，乙肝联合治疗模式一般是围绕三大策略模式进行：抑制HBV复制（进入抑制剂、核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、siRNA/反义寡核苷酸）。抑制HBsAg产生（SiRNA/反义寡核苷酸、NAP、pegIFNa）。激活对HBV的免疫反应（检查点抑制剂、TLR激动剂或pegIFNa、治疗性疫苗）。目前各类型药物组合方式与方法尚没有明确定义，但多数新药均在以联用的方式推进产品有效性数据突破，比如过去常见的聚乙二醇干扰素α+核苷、衣壳抑制剂+核苷、ASO+干扰素、siRNA+核苷等。图片来源：医脉通小结其实，从短效干扰素到核苷酸类似物疗法，再到如今比较火热的衣壳抑制剂、ASO与siRNA疗法，不仅乙肝药物治疗的基础策略方案有了诸多变化，比如从“病毒欺骗”到“模版抑制”、比如从部分治愈到临床治愈，而且新时代下，单药治疗不再是唯一选项，反而是不同作用机制的创新疗法联用成为趋势。如今，随着衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与siRNA等创新疗法的临床进展，未来或许也面临着多款新药接踵而至，但从整体却仍难以改变长效干扰素与核苷酸类似物疗法的临床地位。在很多时候，医药创新都是在逐渐满足临床需求的过程中不断推进，至少现阶段而言，乙肝的完全治愈还并非现有哪种新药能办到的，道阻且长，还需努力。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

免费入场券报名明天截止：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： 7月22日，安捷伦科技公司（Agilent Technologies Inc.， NYSE：A）宣布，公司已签署最终协议，以9.25亿美元（67.28亿人民币）收购北美一家CDMO公司BIOVECTRA。 该交易受惯例成交条件的约束，包括获得监管部门的批准，预计将在2025年之前完成。交易完成后，BIOVECTRA将成为安捷伦诊断和基因组学事业部的一部分。 BIOVECTRA总部位于加拿大，生产用于靶向治疗的生物制剂、高效活性药物成分和其他分子。BIOVECTRA在2023年实现了1.13亿美元的收入，预计2024年的收入将实现两位数的增长。 此次收购建立在安捷伦在寡核苷酸和CRISPR疗法的CDMO专业化基础上，涉及三个关键领域： 扩展服务组合。BIOVECTRA 提供无菌灌装服务、pDNA 和 mRNA 功能以及脂质纳米颗粒 （LNP） 配方。 添加快速增长的模式。BIOVECTRA在快速增长的领域拥有专业知识，包括抗体药物偶联物（ADC）、高效活性药物成分（HPAPI）和GLP-1。 带来世界一流的功能来支持基因编辑。BIOVECTRA在生物制剂方面的能力与安捷伦在gRNA方面的专业知识相结合，将为客户提供基因编辑技术的单一来源。 BIOVECTRA和安捷伦都是完全集成的CDMO，拥有最先进的设施，遵循现行的良好生产规范（cGMP），这是对活性药物成分的制造、加工和包装中使用的方法、设施和控制的高标准。 安捷伦总裁兼首席执行官Padraig McDonnell表示：“我们欢迎BIOVECTRA加入安捷伦。该公司有着出色的创新记录，其员工与我们一样致力于提供综合生物制药解决方案，不断为客户提供更多价值。此外，BIOVECTRA的制造能力进一步将安捷伦的端到端生物制药产品扩展到新的增长载体，包括无缝集成分析仪器、耗材和各种实验室服务的工作流程。” BIOVECTRA支持早期临床开发到大规模商业化制造。该公司目前为北美和欧洲的生物技术和制药公司提供服务。 BIOVECTRA首席执行官Oliver Technow表示：“BIOVECTRA很高兴加入安捷伦，安捷伦对员工和客户的奉献与我们非常一致。BIOVECTRA近55年来一直致力于帮助客户解决改善患者生活的复杂问题。我们的能力与安捷伦的能力的协同结合将进一步增强我们为客户提供的价值。” 关于BIOVECTRA BIOVECTRA  是一家全球生物技术和制药 CDMO（合同开发和制造组织），专门从事生物制剂、小分子、生物试剂、脂质、pDNA、mRNA 和 LNP 的临床到商业规模生产能力，以及药品的灌装。灵活性、创造力、流程优化和合规性是我们方法的核心。凭借在爱德华王子岛和加拿大新斯科舍省近 55 年的经验和 cGMP 设施，我们确保我们的项目按时推进并取得最高质量的结果。 关于安捷伦科技 安捷伦科技公司是分析和临床实验室技术领域的全球领导者，提供见解和创新，帮助客户将伟大的科学变为现实。安捷伦的全系列解决方案包括仪器、软件、服务和专业知识，可为客户最具挑战性的问题提供可靠的答案。该公司在 2023 财年的收入为 68.3 亿美元，在全球拥有约 18,000 名员工。 参考资料： www.businesswire.com www.biovectra.com 参考文章： Medaverse、生物药大时代 END 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 报名明天截止！！7月相约苏州，联系电话18116036798 上下滑动查看议程 7月25日上午：主会场 多肽药物蓝海布局 主持人：刘东舟，华东医药首席科学官/创新药全球研发中心总经理 9:00-9:30 李学臣，香港大学化学系理学院副院长 多肽药物和蛋白偶联的新策略 9:30-10:00 王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长 3D结构多肽库的构建和靶向穿膜肽筛选 10:00-10:30 马亚平，深创生物董事长 靶向核素药物研究与开发 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 徐寒梅，中国药科大学教授；南京安吉生物科技有限公司创始人 新靶点多肽药物发现及PDC药物研究进展 11:20-11:50 钱海，中国药科大学 发展规划与学科建设处 处长&多靶标天然药物全国重点实验室 新药研究中心 主任 抗原靶向的多肽偶联药物研究进展 11:50-12:20 圆桌讨论：多肽药物脱颖而出的关键、未来如何保持高热度、内卷何时到来？ 刘东舟，华东医药首席科学官/创新药全球研发中心总经理 容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长 马亚平，深创生物董事长 王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长 郑庆泉，广州同隽医药科技有限公司创始人、董事长 12:20-14:00 午餐&休息 7月25日下午：论坛一 多肽药物研发进展 主持人：张晓君，石药集团北京研究院制剂四所所长 14:00-14:30 李子刚，北京大学深圳研究生院，化学生物学与生物技术学院执行院长/深圳湾实验室，坪山生物医药研发转化中心主任 新颖稳定多肽方法学开发及其在多肽药物开发中的应用 14:30-15:00 容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长 基于生存策略的动物毒素多肽新药开发 15:00-15:30 冯浩，江苏万略医药科技有限公司副总经理 多肽类创新药体内ADME研究策略考量 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 韩俊峰，上海贺普药业股份有限公司总裁 贺普拉肽研究进展 16:20-16:50 方小翠,国家纳米科学中心,高级工程师 肿瘤免疫治疗用靶向溶瘤多肽的药物转化 16:50-17:20 张晓君，石药集团北京研究院制剂四所所长 多肽药物长效递送研发进展 7月25日下午：论坛二 多肽药物质控与生产 主持人：刘磊，江苏大学材料科学与工程学院副院长 14:00-14:30 邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官 多肽类药物工艺与质量控制 14:30-15:00 陈烨，江苏诺泰澳赛诺生物制药有限公司BD总监 多肽偶联药物靶在整合素靶点的研究概述 15:00-15:30 大西 弘晃，三菱化学株式会社 Purification of Cyclic Peptide and Its Analogues with Polymeric Separation Media 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 刘磊，江苏大学材料科学与工程学院副院长 多肽基功能生物界面用于肿瘤细胞的捕获与分离 16:20-16:50 郑庆泉，广州同隽医药科技有限公司创始人、董事长 创新EMPHASES多肽合成技术及在药物多肽生产的应用 16:50-17:20 刁星星，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长/苏州锐迪欧医药科技有限公司创始人 新类型药物PDC LN005体外、体内代谢研究策略 7月26日上午：论坛一 多肽药物研发进展 主持人：温晓芳，浙江道尔生物科技有限公司副总裁 9:00-9:30 陈小新，广东众生睿创生物科技有限公司联合创始人、董事、总裁 GLP-1RAS“降维打击”NASH新药研发 9:30-10:00 谢天，甘李药业股份有限公司，医学事务部负责人 GLP-1研发的挑战与布局 10:00-10:30 温晓芳，浙江道尔生物科技有限公司副总裁 GLP-1/GCG/FGF-21三靶点激动剂在NASH中的临床前开发 10:30-10:50   茶歇&交流 10:50-11:20 宋艳瑞，鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司研发高级总监 GLP类药物开发进展及商业化前景 11:20-11:50 夏帅，复旦大学基础医学院青年研究员 广谱抗冠状病毒多肽类融合抑制剂的研究 11:50-14:00   午餐&休息 14:00-14:30 张传亮，青岛科技大学化工学院，副教授 长效降糖减重药物的差异化开发：基于BH3模拟肽的PTP1B/TC-PTP抑制剂/降解剂的设计与研发 14:30-15:00 韩智豪，中国药科大学特聘副研究员，硕士生导师 基于仿生多肽的放射性药物研究 15:00-15:30 杨浩哲，香港交易所，环球上市服务部助理副总裁 香港交易所助力医药企业融资上市 7月26日上午：论坛二 多肽药物质控与生产 主持人：郭建，上海胜普泽泰医药科技有限公司副总裁 9:00-9:30 丁伟，南京知和医药科技有限公司副总，多肽首席科学家 多肽药物质量研究中的常见问题与解决方案 9:30-10:00 朱勍，浙江工业大学，生物制药与生物材料研究所所长 C-C键环肽及其偶联药物新进展 10:00-10:30 曹宇，重庆派金生物科技有限公司生产总监 长效胰岛素结构相关杂质控制和表征 10:30-10:50   茶歇&交流 10:50-11:20 赵军锋，广州医科大学教授 无保护氨基酸合成多肽 11:20-11:50 郭建，上海胜普泽泰医药科技有限公司副总裁 多肽偶联药物CMC要点分享 11:50-14:00   午餐&休息 7月26日下午：论坛二 PDC药物研发 14:00-14:30 张普文，浙江汉鼎医药有限公司总经理 多肽糖胺聚糖等新型PDC药物的研发 14:30-15:00 张富尧，上海弼领生物创始人、董事长&CEO 纳米PDC：用于药物高效递送的纳米列车 15:00-15:30 马步勇，上海交通大学药学院教授 蛋白质动态结构的AI预测与应用 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧！