Nottingham University Hospitals Nhs Trust

7月的第一天，FDA批准了首款用于治疗特发性震颤的AI+可穿戴设备，为这种顽固性疾病提供了新的个性化解决方案。令人振奋的是，这并非个例，只是近期可穿戴设备连续创新突破的一个缩影。近年来，越来越多的可穿戴设备在AI赋能下开始提供创新解决方案，逐步从单纯的监测向“处方级”的治疗干预迈进。可穿戴的路，正越走越宽。01多个“首款”治疗可穿戴医疗器械密集问世FDA审批通过的这款Felix NeuroAI腕带是由初创企业Fasikl开发。这是一家美国明尼苏达大学孵化的企业，自2019年成立以来分别于2023年和2024年完成两轮规模不大的融资。Felix NeuroAI腕带（图片来自Fasikl官网）其所研发的Felix NeuroAI腕带通过内置传感器实时监测患者的震颤信号，通过连接到云上的AI算法分析患者震颤模式后触发个性化神经刺激，干扰异常神经冲动传导，从而减轻震颤症状。特发性震颤是一种神经系统疾病，主要表现为手部、头部或身体其他部位的不自主震颤，尤其在执行精细动作时加重。《中国原发性震颤的诊断和治疗指南（2020）》显示，特发性震颤在人群中患病率约为0.9%，我国65岁以上人群特发性震颤患病率达4.6%。按此估计我国约有1000万左右特发性震颤患者。特发性震颤治疗主要的治疗手段包括药物治疗与手术干预，存在诸多局限：药物虽可缓解症状，但疗效不稳定且常伴随不良反应；深部脑刺激（DBS）等外科干预虽具有一定效果，但手术风险较高，不适用所有患者。Felix NeuroAI腕带则可全天候缓解患者的症状，对轻度、中度及重度震颤患者均具良好疗效。它可单独使用也可与药物联合应用，治疗方案更灵活全面，为患者提供了一个更安全、有效、便利且依次性更好的替代方案。今年4月，Fasikl公布了临床试验数据。包含125名中美患者的随机双盲假刺激对照的国际多中心临床试验表明，治疗组患者在主要终点和多个次要终点指标上均显著优于安慰剂组，且治疗效果在90天内持续稳定，不受患者年龄、性别、震颤严重程度及是否服用其他药物的影响。当月举行的美国神经病学学会（AAN）年会上，这一成果被作为“突破性科学”发表，并为7月FDA的审批通过奠定了坚实的基础。在Felix NeuroAI问世之前，Cala Health曾在2021年底推出治疗特发性震颤的Cala Trio手环。这款产品曾被FDA授予Cala Trio突破性设备称号，并以等同于创新医疗器械的De Novo路径获批。随后，Cala Health在2022年推出了升级产品Cala kIQ，并在去年将其迭代为第二代。不过，这一系列产品都并未引入AI能力。这不过是最近可穿戴在治疗领域取得的又一个突破。在关注度相对较低的耳鼻喉领域，SoundHealth也在最近两个月连续取得进展，完成其SONU Band头带从软件（自拍扫描）到适应症扩展（可用于12岁以上儿童）的布局。这款创新可穿戴设备此前以De Novo通道成为FDA审批的首款用于无创治疗中度至重度鼻塞的可穿戴设备，并在今年4月正式获批上市。SONU Band头带的工作原理（截图自SoundHealth官网）患者可使用智能手机自拍面部，AI算法将根据自拍创建鼻窦的数字地图并计算最佳的声波振动频率。患者在佩戴可穿戴头带后，头带将据此产生声波轻轻振动鼻腔，可以使鼻腔毛细血管收缩，有助于减少鼻腔肿胀并打开鼻腔，并引流堆积在鼻腔的粘液，使鼻塞症状在15分钟内得到缓解。临床试验证明这种创新疗法起效迅速，在缓解过敏、炎症和充血症状方面等同于或优于领先的鼻用类固醇喷雾剂，超过80%的患者报告说他们的鼻部症状有所改善。更令人振奋的是，可穿戴设备在晚期癌症领域也体现出巨大的潜力。Novocure用于治疗转移性非小细胞肺癌的可穿戴设备Optune Lua在半年内先后获得FDA和CE审批。这一创新设备使用肿瘤治疗电场疗法TFields）破坏癌细胞活力。3期临床试验结果显示Optune Lua联合PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛的疗法相比单独使用Optune Lua联合PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛可使患者总生存期显著延长，是治疗转移性非小细胞肺癌的创新且急需的疗法，有可能改变晚期肺癌的治疗方式。可穿戴走向“处方级”治疗干预的趋势，已经相当明显。02欧美高度重视治疗可穿戴，我国提升空间较大在欧美各国，可穿戴设备也正被政府寄予厚望，作为卫生基础设施重点推进。6月，美国新任卫生部长小罗伯特·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）在国会听证会上宣布了一项政策提议，希望联邦政府在未来四年内主导实施史上最大规模的市场营销激励措施，从而推动每一位美国公民佩戴可穿戴健康设备。英国NHS则在近日公布了雄心勃勃的十年健康计划，将对英国卫生体系进行前所未有的数字化改革。可穿戴技术被视为5大关键转型技术之一。NHS在十年健康计划中表示，到2035年将使可穿戴设备成为国家医疗服务体系预防、慢性病和急性病治疗后保健服务的标准配置。这一计划将首先在心血管疾病中实施，并计划在2028年将可穿戴设备对心血管疾病远程监测的功能成为NHS护理的标准组成部分。NHS还承诺可穿戴设备将成为常规卫生保健的标准组成部分，通过与企业合作启动可穿戴设备的真实世界评估试验，合作开发下一代可穿戴技术，甚至将通过在卫生需求最大及贫穷地区免费提供设备的激进方式确保所有NHS患者都有机会使用可穿戴设备。相比之下，我国目前尚没有类似的政策规划。在以往，可穿戴主要以监测功能为主，从心率到ECG，从血氧到血压，可穿戴设备已经可以持续以医疗精度监测这些疾病诊断和治疗中发挥关键作用的体征信号。目前，可穿戴设备已可对血压进行持续监测。在可穿戴监测领域，包括华为、华米、OPPO等一众我国消费电子厂商，以及独立的可穿戴医疗器械企业都具备不错的竞争力。不过，在可穿戴治疗方面，国内相关企业寥寥无几，还是有很大的提升空间。北京易刻医疗科技有限公司自主研发用于治疗特发性震颤（ET）和部分帕金森（PD)引起的震颤的易优诺可穿戴低频治疗仪，是国内首款通过外周神经靶向刺激丘脑中枢神经运动环路的非侵入式可穿戴式医疗设备，在2025年4月刚刚获得医疗器械注册证。其创始人夏威认为，可穿戴治疗设备在近来的进展是跨领域多学科融合的成果。一方面，生物医学领域的前沿研究不断深入，为疾病的精准治疗提供了理论基础；与此同时，芯片技术、大数据以及材料科学的应用，共同推动了可穿戴治疗设备从概念走向临床应用。北京易刻医疗科技有限公司自主研发的易优诺可穿戴低频治疗仪他表示，正是因为生理监测技术的不断升级让可穿戴监测设备能捕捉到越来越丰富、越来越精细的生理指标，从而为治疗可穿戴设备提供了坚实的科学依据。其次，物联网、人工智能、大数据、VR/AR等前沿技术与可穿戴设备的深度融合，特别是人工智能算法对监测数据的分析和处理，能够为患者提供个性化的治疗方案和预警。此外，干预技术的日益丰富也让治疗可穿戴设备可以朝着小型化、便携化的方向不断迈进。“目前，国内用于治疗和干预的可穿戴设备正处于一个蓬勃发展的起步阶段。”他表示。夏威认为，治疗可穿戴设备与此前的监测可穿戴设备仍然存在一些根本差异：“在产品设计方面，治疗可穿戴设备本质是医疗器械，其核心在于产品是围绕特定疾病医疗效果展开设计的。相比之下，市面主流的监测可穿戴设备不具备治疗疾病功能，产品外观设计需要追求时尚感和生活化，否则无法吸引普通消费者。”“在商业模式上，治疗可穿戴设备走的严肃医疗路线，专注于治疗某类专病，其价值在于为患者提供精准的医疗解决方案。市面主流的监测可穿戴设备则是一种消费电子品的大众路线，偏向于健康及品质生活路线，面向对自身健康有需求、关注健康数据的人群，通过提醒和数据监测帮助他们保持健康状态。”路径尚有差异，监测+治疗于一身目前难度较大那么，这两种路线在未来有没有可能整合呢？仅就理论而言，这并非不可能。目前被智能手表集成其中的各种监测功能（如血氧），在最初也是以单独的可穿戴设备形式出现。随着技术的进步，这些监测功能的准确性和集成度逐渐提高，成本逐渐下降，被消费品牌整合到智能手表之中也就在情理之中。夏威也对此表示认同：“从技术角度来看，治疗可穿戴与监测可穿戴（消费电子）是有可能结合在一起的。当下，华为、苹果等头部企业已经通过医疗级认证来构建自己的产品壁垒，这在技术和市场上都占据了一定优势。”不过，他认为要实现这种可能有一个非常关键的前提：“无论技术如何融合，如果一个产品要成为真正的治疗可穿戴医疗设备，医疗器械认证是必不可少的一步，也是区分消费电子产品和严肃医疗产品的根本性要求。这个认证过程本身就代表了高昂的研发投入、严格的临床验证和专业的后期维护，这些都构成了行业的高准入门槛。”此外，在后期维护与患者运营方面，专业的医疗企业具有较为明显的优势，可能更能满足患者的需求：“我们不仅提供专业医疗设备，更提供细致和专业的患者运营服务。从个性化的使用指导、定期的效果评估，到患者社群的建立和专业医生的在线支持，我们提供全方位的后期服务，确保患者能够正确、有效地使用产品，并获得持续的治疗支持。这种精细化、专业化的后期运营，也是我们构建高用户粘性的关键所在。”夏威认为，国内目前在治疗可穿戴设备上暂时落后与几方面原因有关。首先，国内治疗可穿戴设备的研发起步相对较晚。不过，从元器件到设计制造，再到临床，我国本身拥有完善的可穿戴设备生态。在完整生态的支持下，随着传感器、芯片、材料科学等关键技术的研发突破，国内在这一领域取得突破的概率不小。其次，由于消费品牌市场营销得力，国内消费者对可穿戴设备的认知主要停留在电子消费品层面，在一定程度上影响了国内企业在治疗可穿戴领域的投入，需要更多时间对市场进行普及和教育。此外，国内治疗可穿戴设备的用户体验亟待提升。目前市面上一些可穿戴设备在佩戴舒适度和操作便捷性上仍有提升空间，这将影响用户的接受度和长期使用依从性。不同年龄段和经济水平的用户群体也需要得到更多关注，从而确保产品能更好地服务于他们。最后，在监管与创新上治疗可穿戴作为严肃医疗产品在国内面临强监管。严格的医疗器械上市流程和相对复杂的审批周期在一定程度上会影响中小企业的产品上市速度。目前市面上的治疗可穿戴设备主要分为疾病治疗、康复辅助以及心理干预三大类。国家药监局对这类设备的医疗级认证要求正日益严格。不过，他同时指出这种高门槛也是重要的护城河，可以筛选出真正有实力、有责任的企业，确保产品质量和患者安全。这不仅有助于规范市场，更是对产品质量和安全性的有力保障。03写在最后随着科技的不断发展，可穿戴设备正迎来颠覆性变革，尤其AI的赋能为其提供了越来越大的想象空间。目前，海外对可穿戴干预技术的需求呈现爆发式增长，近期创新产品的密集问世，以及政策的强化都是这一趋势的体现。越来越多的消费者将借助治疗可穿戴设备解决睡眠障碍、慢性疼痛、焦虑抑郁等健康问题，颠覆当前的卫生保健模式。这一趋势不仅揭示了治疗可穿戴设备的广泛应用前景，预示着巨大的市场潜力。我国拥有可能是全球最完善的可穿戴设备生态，如前述的Felix NeuroAI腕带TRANQUIL临床试验唯一的CRO合作伙伴便是来自国内的泰格捷通。因此，虽然目前暂时落后但有后发超车的可能。另一方面，大力推动可穿戴设备（无论是监测还是治疗）的普及对于卫生保健角度而言也有着显著的价值。未来，该领域或将持续吸引技术与资本的关注，成为全球健康科技创新的核心赛道。动脉网将持续关注该领域发展，也希望行业人士不吝赐教。参考资料：Mary Kekatos，abcnews.go.com：RFK Jr. wants everyone to use wearables. What are the benefits, risks?泰格捷通：泰格捷通助力全球首款“AI+”原发性震颤治疗设备Felix™ NeuroAI™腕带获FDA批准Jasmine Pennic，hitconsultant.net：New Android SONU App Turn Selfies into Drug-Free Sinus ReliefSean Whooley，massdevice.com：Fasikl wins FDA nod for tremor-treating wearable wristbandChris Newmarker，massdevice.com：Novocure wins CE mark for its lung cancer treatment wearableNHS：Fit for the future 10 year health plan for England*封面图片来源：壹图网如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台

本文作者：yxtlavi面对没有治疗必要、但却强烈要求积极治疗的患者，医生能否说「不」？医生不仅说了「不」，甚至法院还不让父母将孩子从医院带走。在婴儿生命最后几个月里，患儿的父母和医院多次上诉，各执一词。从医生的角度，婴儿早已没有治疗必要，再折腾只是徒增痛苦；而患儿父母认为，医生是在「合法谋杀」，有方案也不给孩子治。争执 3 个月后，患儿还是去世了。因为「不想治了」，医院将患儿父母告上法庭2023 年 9 月 7 日，英国诺丁汉大学医院 NHS 信托基金发出一个请求：如果他们医院内的 6 个月大的女婴 Indi 病情进一步恶化，他们希望能被允许暂停「剧烈的治疗」，例如呼吸辅助、插管和心肺复苏。图源：新闻报道截图一个月后，英格兰和威尔士高等法院召开了以 NHS 为原告、Indi 父母为被告的听证会，法官批准了医院的计划，授权停止对 Indi 进行侵入性治疗。医院不想治疗了，但是患儿父母不同意，所以医院把患儿父母告了，还告赢了。是不是听起来很匪夷所思？这里先简单说说英国的医疗制度背景。英国国民统一加入英国国家医疗服务体系（NHS），它被誉为「大英帝国的骄傲」，英国国民基本都在使用。不论大病小病，患者来到 NHS 下属的公立医院就诊，NHS 都可以提供全面、免费的医疗服务。图源：NHS 官网但重点在于，医生提供的治疗，是基于医生判断患者当下实际临床需求决定的，而不是患者有没有钱、或者患者自己想怎么治。说回 Indi。Indi 于 2023 年 2 月 24 日出生，NHS 的医生表示，她患有包括代谢、神经和心脏病多方面疾病：1）合并型 D-2、L-2 羟基戊二酸尿症；2）严重的双侧侧脑室扩张；3）法洛四联症；4）中枢性尿崩症。Indi 出生后多次出现心动过缓、氧饱和严重不足，2023 年 6 月被诊断出合并型 D-2、L-2 羟基戊二酸尿症，其特征是癫痫性脑病、呼吸功能不全、大脑异常、发育停止和早期死亡。在出生 7 个月内，她已经心脏骤停 3 次。9 月 6 日，Indi 再次插管，之后再未拔管过（插管时间持续超过一个月）。10 月 9 日，Indi 被诊断出中枢性尿崩症，综上，她一天需要服用 8 种药物。图源：新闻报道截图NHS 的医生得出结论：鉴于 Indi 已经接受全面生命支持一个月了，但没有康复的迹象，继续治疗已不符合 Indi 的最佳利益，建议取消侵入性治疗。换而言之，NHS 认为到了姑息治疗的时候。但没多久，NHS 就和 Indi 的父母闹上了法庭——原因是 Indi 的父母坚持要积极治疗。Indi 父母的理由如下：1）Indi 目前稳定，并显示出微小的改善迹象；2) 患病的确切原因尚不清楚，需要进一步调查；3）Indi 与家人还能互动，她给家人带来欢乐。而且她没有那么痛苦。Indi 的父亲表示，他会为了女儿奋战到最后一刻图源：新闻报道截图10 月 3 日，法庭收集了 5 份来自首席顾问医师（类似国内主任医师）的声明，包括儿科重症监护、呼吸科、遗传代谢。医学证据表明，Indi 几乎肯定将永久插管，目前的侵入性治疗让 Indi 极度痛苦，且预期寿命有限，没有任何治疗疗法。10 月 13 日，法院做出批准：允许 NHS 停止侵入性治疗，将时间定于 10 月 30 日。外院方案不完善，不许婴儿转院不过，到了 10 月 30 日，Indi 的父母仍然没有放弃。当天上午 Indi 父亲提出，希望 NHS 同意将 Indi 转移到罗马。由于 Indi 的事情在几周内登上头版，受到广泛关注，也被罗马一家医院注意到了。这家医院提出，可以尝试给 Indi 做个心脏手术，费用由意大利政府负责。他们递交了一个简单的方案，这给了 Indi 父母很强的信心。Indi 和父母，图源：新闻报道截图但是，就算想要带走自己的孩子，也需要 NHS 的同意。为什么？在英国的法律中，孩子自身利益是第一位，不论是医生、父母、法院都没有独立的决定权，需要三者间制衡。而且 Indi 不能离开目前的设备。10 月 31 日，法庭再次审理了此案。这家罗马医院提出的方案是这样的：解除右心室流出道梗阻；持续的实验性治疗合并型 D-2、L-2 羟基戊二酸尿症；维持生命的治疗、姑息治疗。同上次的听证会一样，英国法院找到了专业医生进行评估。「国外提供医学帮助」并不止 Indi 一个例子，2019 年，患有动静脉畸形的 4 岁女孩 Tafida Raqeeb 被伦敦皇家医院判定「没有治疗必要」，将于 2 周内死亡。女孩父母提出诉讼，法官同意将她转移到意大利，女孩最终在 2 年半后脑死亡。Tafida 的父母创立基金会，帮助和他们一样的家庭获得出国治疗的机会，图源：基金会网站截图不过，在 Indi 的事件中，法官认为：其一，罗马医生没有评估过 Indi，对「怎么转运」没提出确切的方案，担心路程中出现危险。其二，就算是做完心脏手术，Indi 仍然需要插管，还是会让她受尽折磨。因此，法官不同意将 Indi 转移到罗马。Indi 的父亲对媒体说，「他们是在合法谋杀我的孩子。」11 月 6 日，意大利政府在紧急会议上授予 Indi 意大利公民身份；但是 11 月 8 日英国法院表示，即便 Indi 获得了意大利公民身份，此前的决定不受影响。11 月 12 日，Indi 的生命支持设备撤除。11 月 13 日凌晨，Indi 死亡。能对患者说不吗？Indi 去世后，意大利总理在社交媒体上发文表示，「我们已竭尽全力，不幸的是，还不够。希望小 Indi 一路走好。」直到今日，围绕在 Indi 身上的讨论仍未停止。其一，什么是「最佳利益」？不论是法院还是医生，反复都在强调，放弃积极治疗符合 Indi 的最佳利益，就算 Indi 的父母希望她能多陪伴几日，NHS 还是会拒绝他们的要求。根据法庭文件，法官表示「父母的意念会被考虑，但这并不是决定性因素。」法庭文件上海邦信阳（杭州）律师事务所高级合伙人吴迪表示，在英国法律中，通常法庭会在尊重医学专业判断的基础上综合多样因素，判断何种方案是最有利于孩子的。法庭文件中多次表示，依据均为「医学证据」。「在判定这个案件时，还要综合英国未成年保护法，因为就算父母也无法对孩子的医疗 100% 负责。『判断何种情形最有利于未成年人』是司法程序的工作，而给法庭提供重要判断依据之一的，是专业的医学人士。」吴迪表示。那么，这牵扯到第二个问题，当医生认为患者没有治疗必要、或者其他原因，他能对患者说「不」吗？即便有 2019 年英国女孩转运意大利并生存的案例在前，法庭仍然批准了医生拒绝积极治疗的诉求。牛津大学医学伦理学教授多米尼克（Dominic Wilkinson）说：「这个案件让重症监护领域的医生感到很担心，认为判决将导致更多冲突，更多的父母和医生会在法庭上对峙。」吴迪律师解释，只要有充分、合理、符合当下诊疗水准的判断、或医生有正当理据认为可能有其他不可控的风险，英国执业医生可以拒绝患者，医生并不需要为患者的预后负责。「此前英国发生过一个案例：医生因为患者迟到了 4 分钟拒诊，患者突发疾病死亡，但这个医生并未受到惩罚，至今还在执业。因为从医生的角度，他无法判定后面的患者是不是也病情紧急。」吴迪表示。「就我国而言，应当慎重对待拒诊事宜，有别于英国 NHS 的分级诊疗，我国政治体制和医疗体系，决定了原则上医生均应当积极履行救治义务，对待拒诊事宜需要审慎考量。如果医生选择拒绝接诊，必须有合理、合法的理由，遵循职业道德和规范，不伤害患者的生命和健康安全。」吴迪表示。致谢：本文经 浙江大学医学院附属妇产科医院 新生儿科主治医师 张奇、上海邦信阳（杭州）律师事务所高级合伙人 吴迪 专业审核策划：yxtlavi｜监制：gyouza题图来源：视觉中国丁香园招聘新媒体运营（丁香园公众号）点击直接投递也可将简历投至邮箱 niyj@dxy.cn邮件标题：新媒体运营 - 姓名，请将既往作品附在邮件中丁香园社区运营（点击直接投递）也可将简历投至邮箱 niyj@dxy.cn邮件标题：社区运营 - 姓名，请将既往作品附在邮件中丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

近年来，罕见病的研究成为医学界的重要方向，揭示其遗传相关病因不仅具有理论价值，还能直接影响患者的诊断和治疗。然而，目前已知的约1万种罕见病中，超过一半的遗传相关病因尚不明确。在这一背景下，以英国科学家主导的由英国、美国、沙特、日本、比利时五国科学家组成的跨国联合科研团队在 Nature Medicine 上发表了一项重要研究成果，文章题为Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies。这项研究通过对77539个基因组进行分析，试图揭示罕见病的致病基因。以标准化的基因组测序技术为基础，结合Bayesian遗传关联方法，推断269种罕见病类别与相关基因的关联。研究背景罕见病是指患病率极低但对个体有重大健康影响的疾病，尽管被称为“罕见”，但集合在一起，它们影响着全球约五分之一的人口。这些疾病往往具有高度异质性，临床表现复杂且差异较大，使得诊断和治疗都面临着显著挑战。当前的医学研究表明，罕见病多因为单基因突变引发，但往往不足以完全解释其在不同个体间的表现差异。尽管目前医学界已经收录约一万种罕见病，但在这些疾病中，超过一半的遗传病因还未被确切识别。这不仅限于具体的基因识别，还涉及与不同表型关联的精确性和可靠性。缺少充足的病例样本、更复杂的遗传背景及少量的发病率都进一步限制了科学家们揭露这些疾病的遗传秘密。这类研究的复杂性使得解决方案需要先进的技术和创新思维。近十年来，基因组测序技术取得了显著进展，为罕见病的研究带来了新的契机。通过高通量的基因组测序，科学家能够在分子水平上更深入地探索这些病症的真正起因。研究者们将这一技术应用于具有多样化临床表现的庞大患者群体，使得大规模遗传病因分析成为可能。在英国，由国家卫生服务局（NHS）支持的“10万基因组计划”是其中的佼佼者，该项目对罕见病患者和家属以及癌症患者的10万个基因组进行全基因组测序（WGS），采用Illumina PCR-Free Prep和因美纳测序平台，平均测序深度达到32×。高深度的WGS测序不仅为部分罕见病患者提供了全新的诊断结果，也为罕见病的遗传学研究打开了一扇新窗口。研究团队应用先进的数据处理和分析工具，结合Bayesian遗传关联方法，甄别与罕见病关联的致病基因及其突变类型。这不仅解决了数据处理的复杂性问题，也使得罕见病的基因组数据具有更高的可解析性和诊断精度，为未来的罕见病治疗研究奠定了基础。通过这些努力，科学家们希冀能够为那些等待解答的罕见病遗传病因提供清晰的答案。方法样品来源及方法在这项研究中，科学家利用了来自“10万基因组计划”的数据，进行罕见病遗传病因的深入研究。该项目由英国国家卫生服务局（NHS）支持，是迄今为止对罕见病患者进行最大规模基因组测序的项目之一。研究数据来自包括34,523名英国NHS的罕见病患者以及43,016名未受影响的亲属的全基因组测序数据库，相关基因测序平台由项目合作方因美纳提供。基于“10万基因组计划”的测序数据，研究团队构建了一个名为“Rareservoir”的精简数据库，该数据库包含了77,539名参与者的罕见变异基因型和表型数据，并采用了贝叶斯遗传关联方法BeviMed，对参与者所患的269种罕见疾病分类与基因之间的关联进行推断。此外，研究团队还通过在其他队列中寻找家系数据，并结合生物信息学以及实验验证方法，对筛选出的三个最可信的既往未知关联进行了验证。结果图1：10万基因组计划（100KGP）数据的BeviMed分析结果图1展示了使用贝叶斯统计方法BeviMed对“10万基因组计划”数据的遗传关联分析结果。1a条形图展示了在遗传关联分析中使用的病例集规模，这些病例集按疾病大类分组并按类型（疾病亚类或具体疾病）进行颜色标记，所有病例共分为20种不同疾病大类。1b部分则显示了通过BeviMed分析得到的关联后验概率（PPA）大于0.95基因-疾病关联结果，确定了 260 个显著关联，其中 241 个已被 PanelApp 基因面板数据库收录。总体而言，图1非常有效地总结了贝叶斯统计方法BeviMed在识别罕见病遗传关联变异基因中的应用成效，使得读者对病例集规模、分析覆盖范围以及识别的基因-疾病关联有了直观认识。表1：BeviMed鉴定的19个既往未知遗传关联的可信度评分表 1 总结了通过贝叶斯遗传关联分析（BeviMed）识别出的19个既往未知的基因-疾病关联，并对这些关联进行了可信度评分。表格中的每一行代表一个新识别的基因-疾病关联。可信度评分基于三种独立的额外证据来源：纯化选择证据、共分离数据和文献支持。每个关联的总评分为三个证据来源的贡献之和，得分为3的关联通过补充实验验证并在其他罕见病测序队列中寻找重复证据以开展深入研究。表中有3个关联得到了最高的可信度评分，为进一步研究提供了有力的支持。这种基于多种线索的评分方法强调了这些新识别遗传关联的潜在重要性，并为未来研究的优先事项提供了指引。图2：ERG基因功能缺失型变异是原发性淋巴水肿的致病原因图2展示了ERG基因中的功能缺失型变异与原发性淋巴水肿之间的关联，并通过多种实验手段提供了验证。首先，2a部分展示了ERG基因存在功能缺失变异的四例先证者家系图，每个家系中都有携带ERG功能缺失变异的成员，包含受影响和未受影响的家属基因型信息，说明该变异的遗传模式以及与疾病的关联。2b部分则特定展示了p.S182Afs*22变异等位基因在“10万基因组计划”队列和两位患病家系成员中的测序读数支持情况，通过比较该家系和项目中其他基因组在该位点同类读段覆盖情况，表明该变异位点在此患者家系中确实存在，且先证者的父亲存在体细胞嵌合现象。随后，2c提供了不同变体在cDNA、氨基酸和蛋白水平上的影响示意图，显示了功能缺失变异可能影响ERG蛋白不同结构域。紧接着，2d和2e分别通过实时定量PCR和免疫印迹分析了ERG在原代人类皮肤真皮淋巴管内皮细胞（HDLECs）和人类脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞中的mRNA和蛋白表达情况，结果显示在两种细胞类型中ERG的表达无显著差异，支持ERG在淋巴系统中的功能假设。2f和2g通过免疫荧光显微镜进一步展示了ERG在HDLECs和小鼠耳皮肤组织中的定位，与淋巴管内皮细胞核标记物PROX1的共定位表明其在淋巴管形成中的重要性。而2h和2i通过过表达实验表明，突变型ERG可能影响ERG的核内定位和功能，支持其通过蛋白质定位改变的方式使其无法结合DNA并发挥转录因子功能，导致淋巴水肿。这些数据共同揭示ERG变体可能通过改变表达和蛋白功能定位来引发淋巴管发育异常，从而导致原发性淋巴水肿。通过家系分析和一系列分子生物学实验，图2为ERG在淋巴管系统发育中的作用提供了全面的支持。图3：PMEPA1中的截断变异导致Loeys–Dietz综合征图3展示了PMEPA1基因中的截断变异与Loeys–Dietz综合征（LDS）之间的关联，并提供了多层面的数据支持。首先，3a部分展示了多个家系的家谱图，先证者均携带PMEPA1基因的移码突变，如p.S209Qfs3、p.S209Afs61和p.P207Qfs*3。这些家系展示出显性遗传模式，存在不完全外显性，并伴随完全外显的骨骼特征包括胸骨畸形、脊柱侧弯和蜘蛛指（趾），表明这些突变与LDS表型可能存在关联。3b部分通过分析人体表型本体（HPO）术语频率，比较PEMEA1变异携带患病家系与其他FTAAD家系分布频率，突显了PMEPA1变异家系在这些肌骨系统相关特征上的显著富集，支持其与Loeys–Dietz综合征患者表型的相似性。3c部分通过蛋白-蛋白相互作用网络图展示了PMEPA1与其他已知的FTAAD相关基因的相互关系，强调PMEPA1可能通过TGFβ信号通路对主动脉病变产生影响。最后，3d部分通过示意图展示了这些变异在cDNA、氨基酸和蛋白质水平上的具体影响，提示截短效应可能改变蛋白质的相互作用，尤其是可能影响与信号传导路径关键性蛋白之间的结合。这些数据共同表明，PMEPA1的截断变异在LDS发病机制中起着重要作用，并提供了对其复杂病理机制的深入理解。通过遗传学、表型分析和分子生物学的整合，图3为PMEPA1在Loeys–Dietz综合征中的作用提供了全面的见解。图4：GPR156功能缺失型变异导致隐性先天性听力损失图4描述了GPR156基因中的功能缺失型变异如何导致隐性先天性听力损失，并通过多项分子实验提供了验证。4a展示了了三个家系中受影响成员的详细基因型，这些成员为GPR156基因功能缺失型变异的纯合子或复合杂合子，揭示了该变异的遗传模式及其与疾病的潜在关联。4b直方图比较了不同基因集在小鼠毛细胞与周围细胞中的表达倍数变化，显示了GPR156在毛细胞中的高表达，这与静纤毛相关的听力损失机制相一致。4c部分通过最大强度投影展示了GPR156蛋白在小鼠耳蜗和前庭系统的免疫染色结果，显示GPR156蛋白在外、内毛细胞的顶端表面与肌动蛋白的显著共定位，提示其在听觉系统中的重要功能。4d的示意图进一步展示了每个GPR156变异对cDNA、氨基酸序列和蛋白产物的具体影响，说明这些突变如何导致蛋白质截短和表达缺失。最后，4e部分通过Western blot分析表明，转染有GRP156野生型和突变体Cos7细胞中，突变体的GPR156蛋白表达显著下降，提示截短蛋白可能发生降解。结合遗传学、组织学以及分子生物学的数据，图4详细揭示了GPR156变体对听觉功能的影响，说明GPR156基因的双等位基因截短变异通过阻碍GPR156蛋白表达，进而破坏听觉上皮细胞中静纤毛的形成，最终导致先天性听力损失，为理解相关遗传性听力损失提供了新视角。总结这项研究在大规模基因组测序和标准化表型分类的基础上，使用贝叶斯方法进行的遗传关联分析，识别出241种已知的基因-疾病关联，以及19种新的关联。其中，研究团队对与ERG、PMEPA1和GPR156基因相关的三种未确认的关联进行了验证，发现这些基因的功能缺失型变异分别与原发性淋巴水肿、Loeys–Dietz综合征和先天性听力损失存在显著关联。这表明，新的关联不仅为未解决的罕见病提供了解释，还为了解这些疾病的潜在分子机制提供了新的视角。这一研究不仅提升了遗传学诊断的准确性和效率，还表明大规模的遗传关联研究可以有效地识别罕见病的新致病基因。此外，研究结果也表明，该研究使用的模式：全基因组测序结合强大数据处理框架的标准化，在寻找罕见病遗传病因中的潜力。这种研究方法在特异性上相较于以往的方案显著提高，有助于降低误报率。当然研究人员也表示此研究结果也存在一定的限制，比如参与者绝大多数为欧洲祖先，这限制了对其它族群特异性致病变异的识别能力。此外，当前研究未涵盖结构变异及非编码区域，这些也是未来探索的潜在领域。对此，研究者指出未来的研究可以通过更精细的表型分类和更大规模的疾病患者募集来实现对罕见病未解成因的进一步探索。本论文的原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02211-z本文转自解螺旋公众号订购Genomics England同款.