University of Brasília

引言1952年，坦桑尼亚南部丛林里分离到一株后来被命名为“CHIKV”的甲病毒。七十年来，它始终只有一个血清型，却凭借极少的遗传调整，完成了从非洲森林循环到席卷119个国家的跨越。2025年7月，广东省报告了近5000例的输入-本地混合病例，此次疫情的暴发再次提醒我们，基孔肯雅病毒的每一次关键突变，都在改写全球公共卫生版图。病原学基孔肯雅热（Chikungunya fever）是一种由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）引起、经媒介伊蚊叮咬吸血传播的急性传染病。CHIKV属于披膜病毒科甲病毒属成员，病毒基因组长度约为 11~12 kb，主要编码3个结构蛋白（衣壳蛋白C、包膜蛋白E1和E2）和4个非结构蛋白（nsP1、nsP2、nsP3和 nsP4），编码顺序为5′-NS1-NS2-NS3-NS4-C-E2 E1-3′。RNA病毒突变率高，导致病毒在复制过程中易发生突变。在高突变率积累下，病毒基因组发生变异（基因组非编码区及结构蛋白编码区的核苷酸替换），逐渐分化为3个基因型（西非型、东-中-南非型、亚洲型）。突变后蚊媒适应性的改变让不同基因型表现出不同的传播特性，其中东-中-南非型病毒突变形成的印度洋分支(IOL)病毒株，更易于经白纹伊蚊叮咬传播。三大基因型与关键突变E1-226基孔肯雅病毒的早期分化有三种，西非型（WA）：1950–1960年代在西非人群和城市伊蚊间循环，E1-226位点保持丙氨酸（A），传播效率低，疫势局限。亚洲型（Asian）：1958年泰国首次记录，长期徘徊于东南亚城市循环，同样携带E1-226A，疫情呈地方性散发。东/中/南非型（ECSA）：1980年代前后在东非-中非-南非丛林-城市交替循环，E1-226亦为A，但已具备更高的人类适应性。2004年，肯尼亚分离株出现E1-226V（丙氨酸→缬氨酸）。该替换降低E1-E2异源三聚体pH触发融合能障，使病毒在温度较低的亚洲白纹伊蚊中肠高效复制，从而摆脱对埃及伊蚊的单一依赖。ECSA-V自此成为印度洋-南亚大流行的“引擎”。随后几年，CHIKV蔓延至印度洋、印度次大陆、东南亚，甚至传播到欧洲（法国和意大利），导致数百万人感染发病。2005-2007年，印度洋岛屿感染大于270万人。2007-2014年，ECSA-V借白纹伊蚊抵达意大利、法国等温带边缘，完成欧洲首疫。2013年，加勒比海输入ECSA-V，美洲暴发。由于埃及伊蚊和白纹伊蚊分布不断扩大以及白纹伊蚊对CHIKV的适应性增强，加剧了基孔肯雅热的传播流行。近10多年本病仍在亚洲、非洲、美洲及太平洋印度洋地区广泛流行。E1-226V因此被称为“全球化突变”。它后续微进化成E2-I211T、E1-K211E等。为适应不同伊蚊遗传背景，ECSA-V在E2、nsP1、nsP3区域累积5-7个协同突变，形成多个亚支（Indian Ocean lineage、Asian ECSA等）。值得注意的是，这些突变大多不改变血清型，但显著提升传播力或免疫逃逸，使病毒能在不同气候带“落地生根”。国内病毒进化的发展我国大陆CHIKV流行株氨基酸位点研究表明，部分输入性病例或本地病例的CHIKVE1-A226V位点发生了变异。如2019年云南省的缅甸输入性病例10株ECSA基因型 E1蛋白的K211E、E2蛋白V264A位点以及G60D和 I211T 位点发生突变，另 1 株（YN0627）的 E1 D284E、K211E 以及E2 V264A、I211T位点也发生突变；2018年福建省的菲律宾输入性病例亚洲基因型E1 K211E位点突变；2023年浙江温州蚊虫中西非基因型E1三个非保守位点（D45H、70H和V290D）突变，这些变化对该病毒感染蚊虫的意义有待进一步研究。2009~2010年台湾由印度尼西亚输入的病例中检测到6 株CHIKV E1-226V变异体及结构蛋白相关氨基酸变化，对防控本病有重要意义。本次广东疫情发生后，广东省疾控中心对首批病例E1-E2片段测序显示，病毒属于ECSA-V亚支，E1-226V固定存在，并携带E2-I211T、nsP3-S259P两处“印度洋-东南亚”特征突变，与2023年斯里兰卡游客分离株亲缘最近。结合入境航班数据，可判定输入来源为南亚-东南亚航线。基孔肯雅热疫苗研发进展疫苗接种是预防基孔肯雅热、提供持久免疫的有效策略。首个疫苗（Ixchiq）于2023年11月获FDA许可。此前研发管线有超35种候选疫苗。本文聚焦截至2024年9月处于临床试验阶段的5种（除Ixchiq外），同时介绍中国同一健康（One Health）LJH团队利用多价、耐热型自组装纳米颗粒平台进行CHIKV-ZIKA 病毒的双联疫苗研发。（一）减毒活疫苗：VLA1553 (Ixchiq) -- ValnevaValneva在CEPI支持下开发。2018/2021年获FDA快速通道/突破性疗法认定，2020年获EMA优先药物资格。2023年11月获FDA、2024年5月获EMA、2024年6月获加拿大卫生部批准上市（商品名Ixchiq）。为单价减毒活疫苗（基于ECSA留尼汪株，删除nsP3基因多个氨基酸），单剂肌注，适用≥18岁人群。I期（120名18-45岁成人）显示接种后14天血清转化率达100%，13个月随访免疫原性维持100%。III期（4115名≥18岁）证实1个月和6个月时血清保护率（μPRNT50≥150）分别达98.9%和96.3%，远超预设70%阈值。5年随访（363人）显示99%在12个月时抗体稳定。2024年5月报告青少年III期数据，拟扩展至12-17岁，已启动1-11岁儿童II期试验。为促进中低收入国家（LMICs）获取，Valneva与巴西Butantan研究所签署技术转让协议。2024年CEPI追加4130万美元支持LMICs获取。ANVISA（巴西）正在审评上市申请。（二）灭活疫苗：BBV87 -- BBIL巴拉特生物技术国际有限公司（BBIL）开发的β-丙内酯灭活全病毒颗粒疫苗（毒株：CHIK/03/06，ECSA基因型，Vero细胞培养），含0.25mg铝佐剂（0.5mL/剂）。I期（印度）评估10-40μg单剂量递增方案，显示安全、耐受、免疫原性良好。联合IVI、CEPI推进全球临床开发计划（GCCDP），在哥伦比亚、巴拿马、泰国等开展II/III期试验。旨在开发可负担、WHO预认证疫苗。II/III期采用两剂（间隔28天），评估20μg和40μg剂量（II期选定40μg）。II期侧重剂量选择与安全（A/B部分），II/III期（C部分，约3000名12-65岁）评估免疫原性（确立保护替代指标）及安全性（III期）。（三）病毒载体疫苗MV-CHIK -- Themis (Merck)：基于减毒麻疹病毒（施瓦茨株）载体平台，插入ECSA留尼汪株结构基因。平台安全有记录。I期（奥地利，42名成人）剂量递增，中剂量组血清转化率最高，加强后达100%。II期（263名18-55岁，奥/德）确认最佳剂量，所有组达中和抗体主要终点。ChAdOx1 Chik -- 牛津大学: 黑猩猩腺病毒载体疫苗，含全长结构多蛋白。临床前（小鼠）提供完全保护，诱导交叉中和抗体（四种谱系），单剂后PRNT50达100%。I期（120名18-50岁）测试三剂量（5×10⁹至5×10¹⁰病毒颗粒），均安全耐受，诱导IgG和T细胞反应（高剂量反应原性更强）。需注意ChAdOx1 nCoV-19疫苗相关血栓风险对平台应用的潜在影响（基孔肯雅热病死率低）。（四）病毒样颗粒疫苗：PXVX0317 -- Bavarian Nordic最初由NIAID开发（VRC-CHKVLP059--00-VP），含塞内加尔37997株E1/E2/衣壳蛋白的铝佐剂VLP。2018年获FDA快速通道，2019年获EMA优先药物资格。Bavarian Nordic于2023年初收购该资产。恒河猴模型显示高免疫原性。II期（50名成人）单剂40μg后2年，中和抗体滴度较基线增19倍。III期（3254名12-65岁）于2023年8月完成，接种后22天98%产生强中和抗体，达所有主要终点（滴度超阈值）。6个月后86%维持抗体。另一III期（413名≥65岁）显示类似安全/免疫原性。计划2024年向FDA/EMA递交申请，预计2025年上市。（五）核酸疫苗：mRNA-1388 (VAL-181388) -- ModernamRNA疫苗，编码西非基因型全长结构多蛋白，脂质纳米颗粒递送。I期（60名成人）评估25μg, 50μg, 100μg两剂方案（间隔28天）。中和/结合抗体滴度呈剂量依赖性上升，100μg组第二剂后血清转化率达100%。需进一步评估交叉保护及持久性（初步随访显示1年内持久反应，但需更长期数据，参考新冠mRNA疫苗抗体衰减）。防控重心基孔肯雅病毒未来的监测重心应该在E1-226与E2-211双位点，荧光RT-PCR结合Sanger测序可快速诊断CHIKV，应将E1-226V、E2-211T设为哨兵突变，一旦在中国境内伊蚊分离株中出现，即触发二级预警。E2-E1融合肽及E2-A域在三大谱系中高度保守，是广谱疫苗和单抗首选靶点。陆家海团队的双表位纳米抗体已验证跨型中和活性，为后续人源化抗体和重组蛋白疫苗提供骨架。白纹伊蚊对E1-226V株的适应性优势，提示传统埃及伊蚊控制策略必须升级。广东已启动Wolbachia带菌蚊释放计划，利用共生菌抑制病毒在蚊体内复制，降低突变株的种群扩散速率。结语从E1-226A到E1-226V，仅一个氨基酸的替换，便让基孔肯雅病毒走出非洲丛林、跨过印度洋、登上跨洲际航班，最终在2025年的岭南点燃新的疫情。CHIKV的进化史告诉我们：单一血清型并不等于单一威胁，病毒只要找到合适的突变-媒介-人群组合，就能迅速“出圈”。在陆家海团队等中国科研力量的技术储备之上，建立以关键突变监测、广谱抗体诊断与共生菌媒介干预为核心的“三位一体”防线，方能真正将下一次突变遏制于萌芽。参考文献[1] Li Q, Zhang F, Lu Y et al. Highly potent multivalent VHH antibodies against Chikungunya isolated from an alpaca naïve phage display library. J Nanobiotechnology. 2022 May 14;20(1): 231.[2] Li Q, Dai J, Shi Y et al. IgM-specific linear epitopes on the E2 protein for serodiagnosis of Chikungunya. Virus Res. 2024 Jan 2;339: 199292.[3] Li Q, Zhang J, Deng Q et al. A Divalent Chikungunya and Zika Nano vaccine with Thermostable Self-Assembly Multivalent Scaffold LS-SUMO. Adv Healthc Mater. 2024 May;13(13): e2303619.[4] 冯云,张海林.中国基孔肯雅热流行病学和病原生物学研究进展[J].中国热带医学,2025,25(05):582-587.[5] Nasif MAO, Haider N, Muntasir I et al. The reappearance of Chikungunya virus in Bangladesh, 2024. IJID Reg. 2025 May 8;16:100664.文献原文链接：Highly potent multivalent VHH antibodies against Chikungunya isolated from an alpaca naïve phage display library.pdfIgM-specific linear epitopes on the E2 protein for serodiagnosis of Chikungunya.pdfA Divalent Chikungunya and Zika Nanovaccine withThermostable SelfAssembly Multivalent Scaffold LS-SUMO.pdf中国基孔肯雅热流行病学和病原生物学研究进展_冯云.pdfThe reappearance of Chikungunya virus in Bangladesh, 2024.pdf文章来源：同一健康OneHealth识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！