Zymenex A/S

辉瑞在2022年成为首家年收入破千亿美元的生物制药公司，2023年又成为获FDA批准最多的公司，新产品涵盖多领域。现任RallyBio联合创始人、曾在辉瑞指导研发工作的马丁·麦凯博士十年前的预测得到了验证，整个行业处于“药物研发的黄金时代”。2023年FDA新药批准丰收2022年FDA批准新药数量最少，为37个，为自2016年以来最少。但2023年回升至55个，仅次于2018年的59种最高记录，包含生物制剂则共计有69 款。麦凯预计未来批准数量将继续增长，对今年的疗法多样性感到惊讶。小分子药物仍占多数，但技术已有所改进。2022年和2023年批准数量差异的原因可能是COVID相关检查延迟和FDA对Aduhelm的批评。2023年，癌症领域仍获得最多批准，共16个，其中有4种双特异性药物在数月内连续获批的：包括针对多发性骨髓瘤的Talvey和Elrexfio，以及针对B细胞淋巴瘤的Columvi和Epkinly。Talvey和Epkinly被认为具有巨大的畅销潜力。基因疗法12月8日，两种针对镰状细胞贫血的基因疗法获批：Casgevy由Vertex和CRISPR推出，成为首个CRISPR基因编辑上市药，定价为220万美元；bluebird bio的Lyfgenia也同时获批，定价310万美元，但随后迅速与保险公司达成报销协议。另有两种高价基因疗法获批：BioMarin的Roctavian，单剂治疗A型血友病，售价290万美元；Sarepta的Elevidys治疗杜氏肌营养不良，定价320万美元。RSV疫苗通过审批2023年，期待已久的RSV疫苗终于问世，GSK、辉瑞、赛诺菲和阿斯利康先后获得批准。然而，推出并不顺利，Beyfortus短缺引发生产压力和美国立法者的指责。预计到2028年，各产品销售额将达13-17亿美元。其他关键批准在阿尔茨海默氏症领域，Biogen和Eisai的Leqembi获FDA批准，尽管之前FDA拒绝了Aduhelm。Leqembi试验结果优异，有望全面批准。礼来公司的donanemab被拒绝，但有望2024年获批。2023年的其他大赢家GSK、Biogen、Chiesi和UCB在2023年各获三个FDA批准。UCB的批准包括治疗银屑病和重症肌无力的药物。Biogen的批准包括治疗ALS、AD和产后抑郁症的药物。GSK获骨髓纤维化、肾脏疾病和RSV疫苗批准。Chiesi的批准包括罕见皮肤病和酶替代疗法药物。安施乐的突破性批准包括治疗潮热和地理性萎缩的药物。2023年FDA批准的68款新药及生物制剂（本统计不包含诊断显像剂）在2023年，生物药的批准数量和多样性成为了制药行业的亮点。生物药的研发与生产已经成为医药行业的重要组成部分，尤其是在新药开发和治疗领域。这些药物包括抗体、重组蛋白、基因疗法和细胞疗法等。基因疗法（5款）1Vyjuvek活性成分：Beremagene geperpavec-svdt（HSV载体的基因疗法）适应症：营养性表皮溃疡性水泡病（Dystrophic epidermolysis bullosa）销售预估：2.73亿美元（2024年）批准日期：5月19日制造商：Krystal Biotech简介：Krystal Biotech的Vyjuvek是第一个用于罕见且具有毁灭性的皮肤疾病营养性表皮溃疡性水泡病（DEB）的治疗方法，也是FDA首次批准的局部基因治疗药物。该药物以凝胶形式提供，DEB患者可以在家中使用，治愈由COL7A1基因突变引起的皮肤层分离。Evercore ISI的分析师预测Vyjuvek在2024年的销售额将达到2.73亿美元。Krystal在去年第三季度完成了284份治疗开始表格，预计85%的转化率将转化为处方。该药物在第三季度实现了860万美元的销售额。欧洲和日本的市场也在计划中，预计将在2024年下半年获得欧洲批准，并在2024年初提交日本批准申请。2Elevidys活性成分：Delandistrogene moxeparvovec适应症：杜氏肌营养不良症销售预估：10亿美元批准日期：6月22日制造商：Sarepta Therapeutics简介：在经历了六年的艰难发展期和安全问题困扰后，Sarepta的DMD基因疗法终于获得加速批准，用于治疗行走能力受限的DMD患者。在咨询委员会紧急投票后，FDA批准该药物用于4至5岁的患者。Sarepta并未止步，计划提交扩展标签申请，将所有DMD患者纳入批准范围，并将临时批准转为正式批准。这一扩展将得到一项未达主要终点的3期研究的支持。尽管如此，Sarepta的首席执行官Douglas Ingram表示这项研究达到了证明有效性的标准。该基因疗法一次性花费320万美元，第三季度销售额达到6900万美元，Ingram称其为“出色的推出”。RBC分析师估计，如果FDA扩大标签，该药物年销售额可能达到10亿美元，峰值可达34亿美元。3Roctavian活性成分：Valoctocogene roxaparvovec-rvox适应症：A型血友病销售预估：22亿美元批准日期：6月29日制造商：BioMarin制药（BioMarin Pharmaceutical）简介：BioMarin为使Roctavian通过FDA审批进行了长期斗争，经历了2020年的拒绝和2023年初的审查延迟。该批准是在Hemgenix（售价350万美元）获得批准后几个月获得的。Roctavian的批发收购成本为290万美元，并设有基于结果的保修计划。在美国，估计有6500名患有严重血友病A的成年患者，其中约2500名符合接受Roctavian治疗的条件。与大多数基因疗法不同，BioMarin的药物获得了针对已有多种治疗选择的疾病的批准。这意味着Roctavian的初始销售增长可能会缓慢。4Lyfgenia活性成分：Lovotibeglogene autotemcel适应症：镰状细胞病（SCD）销售预估：3.79亿美元（2029年）获批日期：12月8日制造商：Bluebird bio简介：FDA在同一天批准了两款镰状细胞病基因疗法，分别是Vertex和CRISPR的Casgevy以及Bluebird bio的Lyfgenia。这两种基因疗法都适用于12岁及以上的患者。尽管Lyfgenia（310万美元）价格高于Casgevy（220万美元），但Bluebird迅速与一家覆盖美国约1亿人口的保险公司签订了大规模的报销协议。Lyfgenia的批准是基于一项试验，该试验中有30名患者在治疗后6到18个月内完全缓解了血管闭塞事件。这两种镰状细胞病基因疗法的另一个区别是，Bluebird的产品有一个黑框警告，详细说明了造血系统恶性肿瘤的风险。5Casgevy活性成分：Exagamglogene autotemcel适应症：镰状细胞病（SCD）销售预估：39亿美元获批日期：12月8日制造商：Vertex Pharmaceuticals&CRISPR Therapeutics简介：CRISPR基因编辑系统赋予Casgevy强大的吸引力，因为它是使用这一革命性技术的首款药物，其发明者因此获得了诺贝尔奖。这种药物有望治愈其他缺乏有效治疗方法的疾病，展示出巨大的潜力。Casgevy的批准是基于一项试验，该试验中有15名患者在至少12个月内完全缓解了血管闭塞危机所导致的疼痛。此外，Casgevy还有望在2024年3月获得治疗依赖输血型β地中海贫血（TDT）的潜在批准。细胞疗法（2款）1Omisirge活性成分：取自脐带血的人类同种异体干细胞适应症：计划进行脐带血移植的12岁及以上血液系统恶性肿瘤患者，经过清髓性调理以减少中性粒细胞恢复时间和感染发生率销售预估：无数据批准日期：4月17日制造商：Gamida Cell简介：Omisirge是由Gamida Cell公司研发的静脉注射疗法，其活性成分来源于脐带血，属于同种异体干细胞移植疗法。该疗法旨在恢复患者免疫系统，减少感染。作为首个基于全球随机3期临床研究获批的同种异体干细胞移植疗法，Omisirge获得了FDA的突破性疗法、优先审查和孤儿药认证。该疗法利用烟酰胺技术增强和扩大祖细胞数量，相较于标准脐带血，能更快地恢复中性粒细胞。开发商Gamida Cell表示，该疗法有助于保持干细胞特性、归巢到骨髓和保留植入能力。2Lantidra活性成分：Donislecel适应症：1型糖尿病销售预估：2亿美元（2029年）批准日期：6月28日制造商：CellTrans简介：Lantidra是首个获FDA批准的1型糖尿病细胞疗法，通过从捐赠胰腺组织提取胰岛β细胞，注入成年患者肝脏。在30名临床研究参与者中，21名至少一年内无需额外胰岛素，其中11名五年以上无需使用。CellTrans公司击败Vertex和Sernova等大牌公司。伊利莎白·莉莉宣布以低价收购Sigilon。但Lantidra需肝脏注射和免疫抑制药物，导致至少一种严重不良反应，竞争仍在进行中。Fc融合蛋白（1款）1Altuviiio活性成分：重组Fc-VWF-XTEN融合蛋白适应症：A型血友病销售预估：11亿美元（2028年）批准日期：2月22日制造商：Sanofi&Sobi简介：Altuviiio是Sanofi和Sobi推出的新型血友病A疗法，旨在与罗氏的畅销药Hemlibra竞争。该药物已获批准，可用于预防性治疗、出血事件即时治疗以及成人和儿童的手术管理。其独特之处在于具有延长半衰期，Sanofi称其是竞争对手的三到四倍。该药物第三季度销售额为4,600万欧元（5,000万美元），帮助抵消了Aubagio面临的仿制品竞争。虽然已获日本批准，且欧盟正在考虑申请，但尚不清楚该疗法是否能像Hemlibra一样成为畅销药。单抗（4款）1Leqembi活性成分：Lecanemab适应症：阿尔茨海默病销售预估：47亿美元（2028年）批准日期：1月6日制造商：Eisai&Biogen简介：Eisai和Biogen的Leqembi在2023年年初迅速获得阿尔茨海默病（AD）的批准，并在7月份获得全面批准，被评为时代杂志年度最佳发明之一。Eisai希望该药物能达到超级畅销的地位，弥补Aduhlem的失败。Aduhlem在2021年获得AD领域批准，但商业上失败了，因疗效、安全性和定价问题被搁置。Leqembi前景更明朗，预计在2028年前实现129亿美元销售额。Eisai将缓慢稳定推出该药物，逐步积累畅销销售额。2Rystiggo活性成分：Rozanolixizumab-noli适应症：全身性重症肌无力（gMG）销售预估：9.9亿美元（2031年）批准日期：6月26日制造商：UCB简介：Rystiggo是一种靶向新生儿Fc受体的皮下注射单克隆抗体。这是第一种批准用于治疗gMG的两个主要亚类的疗法，即抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的疗法。每瓶价格为6,050美元，剂量根据患者体重和症状程度确定。该药正在日本和欧洲审查中。由于阿斯利康的Ultomiris已获批，以及Argenx的Vyvgart Hytrulo也得到FDA批准，gMG领域的竞争日趋激烈。3Beyfortus活性成分：Nirsevimab-alip适应症：呼吸道合胞病毒（RSV）销售预估：30亿美元批准日期：7月17日制造商：赛诺菲和阿斯利康简介：在今年夏天，辉瑞和GSK的新RSV疫苗崭露头角。但在疫苗获批之前，Beyfortus于2022年11月成为欧洲首个获批的婴儿季节性疾病疫苗。7月，赛诺菲和阿斯利康的药物也获得FDA批准。Beyfortus对赛诺菲计划到2030年每年实现超过100亿欧元的免疫收入至关重要。但上市初期的供应成为问题。23年10月，疾病预防控制中心建议医生优先为高风险婴儿提供Beyfortus，赛诺菲称供应不足是由于需求增加，并制定了积极的供应计划。4Izervay活性成分：Avacincaptad pegol intravitreal solution疾病：地理性萎缩症（GA）销售预估：24亿美元（峰值）批准日期：8月4日公司：安斯泰来简介：在以59亿美元收购Iveric Bio不到四个月后，安斯泰来获得了FDA对Izervay的批准，收购旨在减轻Xtandi专利失效的压力。这项批准是继Apellis成为首个获批的GA治疗药物后的六个月获得的。七月，Syfovre因严重炎症病例受到质疑，失去市场优势。安斯泰来对Izervay每月剂量收费2100美元。C5抑制剂在两项三期试验中显示12个月后可显著减少GA进展，但标签中存在眼内炎症、感染和眼压的警告。双抗（5款）1Epkinly活性成分：Epcoritamab适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤销售预估：27.5亿美元批准日期：5月19日制造商：AbbVie&Genmab简介：在5月份获得FDA批准后，Epkinly与罗氏的Columvi在B细胞淋巴瘤领域展开竞争。Epkinly不仅早获批一个月，而且适应症更广泛，包括高级别B细胞淋巴瘤。与Columvi相比，Epkinly具有更高的总体反应率（61% vs 51.6%），尽管Columvi有更长的反应持续时间。Epkinly的安全性也更好，具有较低的细胞因子释放综合征发生率。此外，Epkinly作为皮下制剂具有便利性优势，而Columvi正在改变其静脉输注途径。Epkinly的治疗持续时间无限，而Columvi有固定疗程。Jefferies预测Epkinly的销售峰值可达27.5亿美元。2Columvi活性成分：Glofitamab适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤销售预估：20亿美元批准日期：6月15日制造商：罗氏（Roche）简介：Columvi是罗氏的第二个CD20xCD3 T细胞结合剂，继Lunsumio之后。FDA批准后，杰富瑞预测其峰值销售额为20亿美元。罗氏希望通过固定疗程改善患者生活质量，减少副作用。罗氏还在研究将双特异性抗体制剂转为皮下注射形式。最近的2期试验显示，55%的患者在使用Columvi两年后仍保持缓解状态。真正的战斗发生在早期治疗环境中，罗氏已开始3期SKYGLO试验，将Columvi与Polivy-R-CHP方案用于未经治疗的DLBCL患者。3Talvey活性成分：Talquetamab适应症：多发性骨髓瘤销售预估：50亿美元（峰值）批准日期：8月9日制造商：强生简介：在八月，Talvey成为首个针对GPRC5D的治疗药物获得FDA批准，是该公司第二个获批的多发性骨髓瘤双特异性抗体。该药物获批作为第五线治疗，与BCMA CAR-T药物Carvykti和双特异性抗体Tecvayli在同一线。在32名已接受治疗的患者中，72%有反应，其中35%达到完全缓解或更好。未接受BCMA药物治疗的患者总体反应率相似。强生预测Carvykti、Tecvayli和Talvey的销售额可能超过50亿美元。其他开发GPRC5D疗法的公司包括百时美施贵宝和罗氏。4Elrexfio活性成分：Elranatamab适应症：多发性骨髓瘤销售预估：5.36亿美元（2029年）批准日期：8月14日制造商：辉瑞简介：辉瑞进入BCMA多发性骨髓瘤市场，与强生的Tecvayli竞争，还有百时美施贵宝的CAR-T疗法。六月更新显示，Elrexfio使一组患者肿瘤缩小61%，其中35%达到完全缓解。数据与Tecvayli相似，但辉瑞进展时间短。强生的产品组合很难被超越。GlobalData预测Elrexfio到2029年销售额5.36亿美元，辉瑞预计峰值40亿美元。5Bimzelx活性成分：Bimekizumab适应症：银屑病销售预估：43亿美元批准日期：10月17日制造商：UCB简介：UCB的银屑病药物Bimzelx克服制造问题并首次被拒后，在10月获得FDA批准，11月向患者开放。COVID相关的旅行限制导致制造检查延迟，但长时间的延迟为UCB收集数据支持进一步适应症提供了时间，并使其能迅速进行额外申请。CEO Jean-Christophe Tellier赞扬了Bimzelx在银屑病和银屑病性关节炎方面的最佳治疗效果，指出该药物具有巨大的价值优势。临床试验中，85%至91%的患者在第16周时皮肤明显或几乎完全清晰。UCB还计划在全身性脓疱病和非放射性轴索关节炎方面争取FDA批准，与国外适应症认可相匹配。疫苗（5款）1Arexvy活性成分：RSVPreF3适应症：呼吸道合胞病毒（RSV）销售预估：36亿美元批准日期：5月3日制造商：GSK简介：GSK的Arexvy成为世界上首个获批用于RSV的疫苗，预防病毒在幼儿和老年人中可能导致的严重感染和死亡。几周后，辉瑞的Abrysvo也获得批准，并获得孕妇使用标签，这是Arexvy所没有的。赛诺菲和阿斯利康的抗体疗法Beyfortus直接给予婴儿使用。GSK的Arexvy在2023年第三季度销售额达到7.09亿英镑（8.6亿美元），超过了辉瑞疫苗的3.75亿美元。GSK预计其疫苗的销售峰值年销售额约为30亿英镑。2Abrysvo活性成分：RSVPreF2适应症：呼吸道合胞病毒销售预估：20亿美元批准日期：5月31日制造商：辉瑞（Pfizer）简介：Abrysvo在2023年获得两项FDA批准，一项针对60岁及以上人群，另一项针对怀孕32至36周的妇女，以保护即将出生的婴儿。这是在赛诺菲和阿斯利康的RSV疫苗获批一个月后。RSV是导致婴儿住院和死亡的主要原因。Abrysvo对RSV相关的下呼吸道疾病的保护率达到67%，对更严重的疾病为86%。第三季度，辉瑞报告了3.75亿美元的Abrysvo销售额。3Cyfendus活性成分：炭疽疫苗吸附剂，佐剂适应症：炭疽杆菌后暴露预防销售预估：无数据批准日期：7月20日制造商：Emergent BioSolutions简介：在开发新炭疽病防治药物的15年，并与BARDA首次合作4年后，Emergent宣布其两剂疫苗Cyfendus获得FDA批准，用于暴露后接种。作为生物武器，炭疽病原体长期构成威胁。此前，Emergent已向美国国家储备库提供数百万剂疫苗。Cyfendus旨在成为BioThrax的升级版，后者自上世纪70年代以来一直在使用。去年11月底，BARDA购买了更多Cyfendus剂量以取代BioThrax储备。Emergent还生产天花和埃博拉疫苗。4Penbraya活性成分：Trumenba & Nimenrix适应症：脑膜炎球菌病销售预估：无数据批准日期：10月20日制造商：辉瑞简介：FDA批准了辉瑞公司的五价脑膜炎球菌疫苗Penbraya，用于10至25岁的青少年和年轻人。Penbraya结合了Trumenba和Nimenrix的成分，成为第一个预防五种最常见血清群的疫苗。该疫苗得到了随机III期试验结果的支持，该试验在2400多名参与者中比较了Penbraya与目前许可的脑膜炎球菌疫苗。2022年，辉瑞报告称该试验在所有主要和次要终点上均取得成功。5Ixchiq活性成分：减毒CHIKV病毒适应症：基孔肯雅热销售预估：无数据批准日期：11月9日制造商：Valneva简介：FDA批准了首款基孔肯雅热疫苗Ixchiq，这是针对CHIKV的活体病毒减毒疫苗。其有效性基于18岁及以上个体的免疫反应数据，几乎所有受试者接种后都能达到保护性抗体水平。3期试验显示，受试者在接种后28天表现出高血清反应率，且这种免疫反应在年轻人和老年人中均相似。在临床研究中，约3500名受试者接受了疫苗，1000名受试者接受安慰剂，最常报告的副作用包括头痛、疲劳等。Ixchiq在2018年、2021年和2023年分别获得了FDA的快速通道资格、突破性疗法认定和优先审评资格，还在2020年被EMA授予PRIME资格。小核酸药物（3款）1Qalsody活性成分：Tofersen适应症：肌萎缩性侧索硬化症（ALS）销售预估：3亿美元批准日期：4月25日制造商：Biogen&Ionis简介：没有一场Biogen的批准是不带点争议的。Biogen与Ionis合作的肌萎缩性侧索硬化症（ALS）药物tofersen获得加速批准，用于携带SOD1基因突变的患者。尽管3期临床试验失败，FDA仍同意咨询委员会的建议。SVB Securities的分析师估计该药物的峰值销售额可能达到3亿美元。Biogen首席执行官Chris Viehbacher认为该药物是科学的重大里程碑，但表示它可能不会为公司带来巨大收入。该疗法尚未列入Biogen的销售细分数据中，而是归入“其他”产品收入类别，其中包括Aduhelm。该类别在第三季度末的全球销售额为370万美元。2Rivfloza活性成分：Nedosiran适应症：1型原发性高草酸尿症销售预估：无批准日期：10月2日制造商：Novo Nordisk简介：尽管主要关注糖尿病和肥胖市场，诺和诺德也并未忽视其他适应症。其Rivfloza药物已获FDA批准，用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1），这是一种每月一次的皮下RNAi疗法。这是第二种获批治疗PH1的药物，计划在2024年初推出。诺和诺德估计美国有约2000名PH1患者，其中许多人未被诊断。该药物是收购Dicerna时获得的。Oxlumo是Alnylam的竞争对手药物，在2023年第三季度实现了2900万美元的销售额。3Wainua活性成分：Eplontersen适应症：遗传性转甲状腺多发性神经病变（ATTRv-PN）销售预估：7亿美元获批日期：12月21日制造商：Ionis&AstraZeneca简介：Wainua是首个获批用于治疗遗传性转甲状腺多发性神经病变（ATTRv-PN）的自动注射器，该疾病会导致周围神经损伤和运动功能障碍，诊断后五年内发生，十年内致命。Ionis和AstraZeneca计划扩大到更广泛的ATTR心肌病患者群。分析师预计Wainua在ATTRv-PN适应症中的销售额将达到7亿美元的峰值。该领域还有Onpattro和Amvuttra等竞争药物，但市场足够大，可以支持多个选择。其他（4款）1Lamzede活性成分：Velmanase alfa适应症：α-甘露糖苷酶缺乏症（AM）销售预估：无批准日期：2月16日制造商：Chiesi简介：在三个月内，Chiesi获得了两种酶替代疗法的FDA批准。其中，Lamzede是首个用于治疗AM非中枢神经系统表现的儿童和成人的酶替代疗法，AM是一种罕见的遗传病。患有AM的人缺乏分解糖的酶，导致糖在多种组织中积累。症状多样，包括听力、语言和认知障碍。Chiesi在2013年收购Zymenex时获得了该药物。五年后，Chiesi在欧洲也获得了批准。Lamzede是一种每周注射的药物，价格昂贵，年度费用高达22万美元。2Elfabrio活性成分：Pegunigalsidase alfa适应症：法布里病（Fabry disease）销售预估：无批准日期：5月9日制造商：Protalix&Chiesi简介：Elfabrio由Protalix开发，Chiesi负责商业化。Elfabrio被批准用于成人法布里病，这是一种罕见的遗传性疾病，会导致溶酶体中脂质沉积物的积累。该药物在欧洲获得批准后四天，也获得了FDA的批准。虽然FDA在2018年加速批准了Elfabrio，但由于疫情相关的检查延迟和完全回复信函，其上市进程被推迟。该药物需要通过输注给予患者，售价为4364美元/10毫克小瓶。3Ngenla活性成分：Somatrogon-ghla适应症：生长激素缺乏症（GHD）销售预估：2.78亿美元批准日期：6月27日制造商：辉瑞（Pfizer）和OPKO健康（OPKO Health）简介：Ngenla被批准用于因内源性生长激素不足导致生长受阻的3岁及以上儿童。FDA要求辉瑞和OPKO提供长期数据，因此推迟了每周注射药物的决定。Ngenla的安全性和有效性得到了与Genotropin的比较研究的支持，该药物与Genotropin相比在一年后的身高增长方面达到了非劣性。辉瑞与OPKO合作开发了这种疗法，并支付了首付款。对于体重为75磅的儿童，Ngenla的月价为8300美元。4Vowst活性成分：粪便菌群适应症：难辨梭菌感染（Clostridioides difficile infection）销售预估：1.12亿美元（2024年）批准日期：4月26日制造商：Seres Therapeutics&Nestlé Health Science简介：在2023年，FDA批准了Vowst作为首个口服粪便菌群产品。Vowst是一种基于粪便的产品，旨在恢复肠道健康以对抗难辨梭菌感染。对于肠道菌群治疗领域和Flagship Pioneering来说，这是一个重要时刻。Flagship之前的尝试不尽如人意，包括关闭的肠道菌群生物技术公司Kaleido。Vowst是继Moderna的COVID疫苗成功之后，来自Flagship公司的第二个获批产品。来源：整理自Fierce Pharma，人工整理，如有错漏还请指正！识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

当卫材/渤健的阿尔茨海默病新药Lecanemab获FDA全面批准的消息传来，除了对其光辉一幕的赞美，更不能忘记登上这座高山的那群幕后英雄。7月6日，等待数月的好消息终于传来，卫材/渤健联合开发的Lecanemab（以下简称“L药”）用于治疗阿尔茨海默病（AD）的加速批准已成功转为完全批准。二十年来，这是首款获FDA完全批准的阿尔茨海默新疗法。攻克阿尔茨海默病领域这块骨头有多难啃，曾经罗氏的折戟，礼来和卫材的屡次落败，阿斯利康、GSK和BMS曾在这方面的“退却”，足以见得。但败和难，是胜的起点，至少已经有L药在极力证明。站在AD治疗的领域这无疑是一款里程碑式的新药。但在见证历史的时刻，不要忘记了是谁成就了这款药。在L药研发接力赛上，如果错失一个坚持者，或者一个机会，也就不可能有它引领阿尔茨海默病药物走到台前的今天。而不管是L药还是曾经的Aducanumab，从早期研究到成药，到上市，都是众人拾柴的结果。没有Lars Lannfelt，也就没有LecanemabLecanemab的前三个英文字母，来源于Lannfelt-Eisai（卫材）-Collaboration的三个首字母。如果没有这位名叫Lars Lannfelt的内科医生，没有他与瑞典生物化学家 Pär Gellerfors 创立的BioArctic公司，那便没有L药，更不用提如今这振奋人心的一幕。上个世纪80年代初，在瑞士斯德哥尔摩某医院的地下实验室里，Pär Gellerfors第一次见到了Lars Lannfelt。Pär刚从美国做了两年客座研究员回来，并带回了一本《分子克隆:实验室手册》。这本书现在已成为分子生物学的经典著作，但在当时，里面提到的“克隆基因”和“发现突变”等概念，几乎是全新的。虽然常年在医院工作，Lannfelt却对这些一无所知。对此，他感到震撼，也是从那时候开始，他与Pär试图一起绘制间歇性卟啉症(一种遗传性疾病)背后的遗传学和生物化学图谱，并决定深扎实验室，研究罕见早发性疾病。他们探索的开始，为后面合作创立Bioarctic和研发L药的故事，书写了序言。在实验室里一起工作了多年之后，Pär进入制药行业，而Lannfelt开始在卡罗林斯卡医学院的本特·温布莱德实验室工作，该实验室以研究阿尔茨海默病而出名。不久之后，Lannfelt得知在瑞典北部，有许多人在较年轻的时候便患有该疾病。其中一个含11个成员的家庭，他们在平均年龄57岁时便患病。基于在实验室多年对疾病背后突变的钻研，他决定对此展开调查研究。1992年，Lannfelt先是发现了“瑞典突变”，这种突变使淀粉样β蛋白聚集形成聚集体（即斑块），这在患者身上被清楚地观察到，当时瑞典很多一流的科学出版物均刊登了这项发现，但彼时的Lannfelt错失了申请专利的机会。不过，这并不是L药的开端，真正的开始，源自1999年，Lannfel研究小组发现并命名的一种“北极突变”。这种突变导致淀粉样β蛋白错误折叠并呈现出不同的形式，后也会发生聚集。彼时科学家的注意力都在“斑块”这一原因上，但淀粉样蛋白有多种形式，如从微小的可溶蛋白质碎片到患者大脑中杂乱的大斑块。Lannfelt则坚持认为，大脑中可溶性形式淀粉样β蛋白的堆积是真正的病因，Lannfelt团队将其称为“原纤维”。随后，Lannfelt欲对其进行专利申请。不过，由于经验尚缺，Lannfelt花了数月的精力去修改专利申请。所幸在同期，原伙伴Pär离开了HemeBiotech公司，并同样看好Lannfelt发现的靶分子潜力，两者新的伙伴关系正式开始，后找到了专业的专利顾问，解决了申请专利的问题。2001年，“北极突变”这一发现被刊登发表。至此，淀粉样蛋白-β低聚物/原纤维这个治疗阿尔茨海默病的靶点，注定要在史上留名。但起初，推进研究需要钱。21世纪初，IT行业股市的大崩盘波及到生物技术，某段时间里寻求外部资本甚至如天方夜谭。第一批专利发票被塞进Lannfelt和Pär的家庭财务中，由于发票金额太大，只能设法延期付款。“没有人想在我们身上投资一分钱。”Pär曾道出了最初的窘迫，“为了解决问题，我们决定寻找一家可以提供资金帮助的公司。”那时候，Lannfelt和Pär看到了同样在阿尔茨海默领域倾心研究的日本卫材，与其合作之心十分强烈。2003年6月，当在卫材的研究人员面前作出演讲后，Lannfelt和Pär原以为会很久才会收到结果，但谁曾想，就在会面第2天，卫材来电：“您们是否愿意来东京详谈？”也就是在与卫材逐步接洽的那一年，2003年，Lannfelt和Pär共同成了Bioarctic公司，2005与卫材正式开发针对淀粉样蛋白原纤维的抗体。2006年，Pär成为全职CEO，Bioarctic聘请了首批研究人员。一拍即合，“L药”背后的卫材18年2005年，卫材与BioArctic的命运正式交织在了一起。卫材的首席执行官Haruo Naito亦是双方合作中的“关键先生”。他在制药行业工作了几十年，关注阿尔茨海默病的研究时间不亚于BioArctic的两位创始人，并与阿尔茨海默病药物研发做了多年斗争。算起来，卫材从1983年首次进入阿尔茨海默病领域，至今在这条路上已跑了40年。第一次取得突破是于1997年成功开发了Aricept，作为阿尔茨海默病的标准疗法，能够暂时改善认知功能的对症疗法，但其无法从疾病本身成因方面治疗，且可用药期间较短。Haruo Naito并不放弃，曾将为阿尔茨海默病患者提出一种新的治疗方法作为卫材的首要任务。此后多年来，卫材一直致力于研发下一代阿尔茨海默病药物。而BioArctic抛出的橄榄枝迅速吸引了Haruo Naito。“当时BioArctic最吸引我们的便是淀粉样蛋白的发现，特别是原纤维，当时没人知道。”借此，他激动地看到了一种可能性，并由衷感叹“我们可以把这种神奇的药物作为一种治疗阿尔茨海默病的新药物提出来了。”很快，双方一拍即合，BioArctic和卫材在2005年就阿尔茨海默病的疾病修饰治疗进行了研究合作。也是在同一年，BioArctic候选药物mAb158（mAb158是BAN2401/lecanemab的小鼠前体类抗体）在瑞典乌普萨拉大学分离。这只是双方合作的开始。2007年，BioArctic和卫材就抗体BAN2005作为阿尔茨海默病疾病修饰治疗的许可协议签订了许可协议，与此同时提交了关于抗体BAN2401的专利申请；2008年，BioArctic和卫材就BAN2401的后备抗体进行了第二次研究合作；2013年，卫材在美国启动了一项关于候选药物BAN2401的临床2b期研究，并在日本开始了备份临床开发；2014年，BAN2401在阿尔茨海默病中的临床开发在欧洲开始。而卫材和渤健的缘分也始于2014年，双方就BAN2401在阿尔茨海默病中的持续开发和商业化达成协议，这也为三年后加大合作埋下了伏笔。研发仍在紧锣密鼓推进。2015年，BioArctic和卫材加大了合作力度，签订了关于BAN2401备份的许可协议，BAN2401的后续项目，以及关于阿尔茨海默病新疾病修饰疗法的第三项研究合作协议。在卫材的助推下，BAN2401也开始陆续摘得果实。2017年，BAN2401的专利在美国获得授权；2018年，早期阿尔茨海默病的BAN2401 2b期临床研究结果较为优异；2019年BAN2401在早期阿尔茨海默病患者中的3期研究启动，BioArctic与卫材发起了一项进一步研究合作。直到2020年，BAN2401有了一个新名字，被赋予国际非专利名称lecanemab，前三个字母便取自于BioArctic创始人Lannfelt -卫材（Eisai）- Collaboration首字母。更大的进展则来自于2021年，FDA授予L药在阿尔茨海默病中的突破性疗法和快速通道指定。卫材开始向FDA提交申请，以加速途径批准L药在早期阿尔茨海默病中的市场批准。卫材较为丰富的经验助力了L药在后续开发和商业化。Thomas D. Fagan Jr.于2022年7月任命为美国阿尔茨海默病商业化副总裁，负责领导公司阿尔茨海默病业务在美国商业化战略的制定和实施，同时加速团队的成长和扩张。卫材副总裁Alex Scott也是一个关键人物。其父母因患上阿尔茨海默病而离世，他长期关注于阿尔茨海默病药物的研发，并致力于将药物推上市。而今，L药正式上市，成为了20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。不过，关于阿尔茨海默病新药的研发还远未结束。即使淀粉样蛋白的堆积是阿尔茨海默病的第一个迹象，也有其他目标需要解决，比如在患者大脑中堆积的被称为tau的蛋白纠结。而今，卫材已在测试将L药与一种针对tau的药物相结合。A药背后“关键先生”们除了L药，渤健和卫材还合作推出了AD领域的里程碑新药Aducanumab（以下简称“A药”）。尽管该药有争议，但不可否认它曾是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新疗法，也是首个针对该疾病明确病理机制，减少AD患者大脑中的淀粉样蛋白斑块的治疗方法。A药的研发历程比L药更加曲折，因而涉及的关键人物更多。Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm共同创办了Neurimmune Therapeutics，确定了研究思路和技术路线，最终成功筛选出抗体NI-101，这便是A药的“雏形”。在Neurimmune创立初期，最需要资金的时候，Karsten Henco投了500万美元的种子基金。而能将A药推向临床及之后的关键源于一起与渤健的合作，给合作牵线搭桥的是渤健当时的首席医疗官以及主管神经病学研发部门的高级副总裁Alfred Sandrock。在抗体NI-101更早前，还有Dale Schenk对AD免疫治疗的研究，他启动了AN-1792的研究，这一研究是A药的“源头”。故事最早要追溯到1995年。第一个出场的人是Dale Schenk，他当时正在美国加州的Athena Neurosciences公司当神经生物学部的主任。当时AD新药开发的主流方向是寻找抑制淀粉样蛋白产生的化合物。Schenk提出了相反的研究思路：激发患者清除多余淀粉样蛋白的抗体。这个想法一提出便被大家认为不可能，在Schenk的坚持下，被放到了待做试验清单的最后一项——第30项。后来随着该实验的成功，AD免疫治疗的研究时代也开启了。2000年前后，Elan Pharmaceuticals（1996年了收购Athena）启动了AN-1792的临床试验。并在次年9月开始AN-1792的2期临床试验。在此期间，Schenk还因此获得了2001年的Potamkin奖（由美国神经病学学会颁发，授予在脑退行性疾病研究领域中做出卓越贡献的学者）。之后因安全性时间激增，Elan于2002年3月宣布永久暂停AN-1792的临床试验。研发的企业放弃了，但承接AN-1792临床的PI们却坚持了下来。故事的主角也随之变成了Roger M. Nitsch和Christoph Hock，他们两人当时在瑞士苏黎世大学精神科医院分别担任精神病学研究部主任、主任医师，而该医院承接了AN-1792多中心临床的部分。Nitsch和Hock在患者免疫AN-1792一年后又进行了下一步研究，结果显著。2003年Nitsch在神经科学顶级期刊《Neuron》上发表相关文章，重燃起大家对AD抗体的研发热情，Nitsch也因而获得了2004年的Potamkin奖。文章发表后Schenk的团队重返，先进一步明确了免疫AN-1792后产生的靶向Aβ抗体的抗原表位。Nitsch选择了独辟蹊径。并找到当时在美国Rinat Neuroscience当AD研发主管的Jan Grimm帮忙，他在AD的单抗研发方面很有经验，辉瑞后来AD研发管线里的Ponezumab就是在他手下开发出来的。最终他们有了在当时还是“非主流”但成熟的技术实现路线，并且筛选出了初步看着理想的抗体。之后三人在Karsten Henco的建议下，创立了Neurimmune Therapeutics。Henco是EVOTEC BioSystems的创始人，在Neurimmune创立初期提供了种子资金。Nitsch与Henco的缘分在于，之前Nitsch与后者的公司合作注册了一家叫EVOTEC Neurosciences Gmbh的公司，这家公司主要致力于寻找AD的诊治方法，并寻求与制药公司的合作。Nitsch对药物开发有清晰的认识，他认为开发药物并不简单，必须寻找制药公司的合作。而此时A药的关键人物也跟随一个人、一笔交易发生了变化。当时渤健正在为近乎“枯竭”的研发管线而焦急，2004年Biogen Idec为了拓展合作在苏黎世成立了全球总部，地点正好在Nitsch他们所在的小城。天时地利有了，只欠牵线搭桥的人。现今被行业尊称为全球神经科学领域思想领袖的Alfred Sandrock就是这个关键人物，他当时是渤健的首席医疗官以及主管神经病学研发部门的高级副总裁。而他与Nitsch是“老相识”，当时两人都还在学术界，Nitsch在哈佛大学麻省总医院和MIT当博士，而Sandrock在哈佛大学麻省总医院当助理教授。2007年11月，Nitsch和渤健达成最终合作，由Sandrock监督治疗A药的开发。之后的故事便不再赘述。值得关注的是，A药背后的“关键先生”们如今也在自己的征程上继续发光发热。Sandrock在渤健工作了20多年后，去了一家叫Voyager Therapeutics的公司，并被任命为首席执行官。Voyager专注于开发神经系统疾病AAV疗法。而Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm三人分别担任Neurimmune公司的CEO、CMO、CSO。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元