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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 聚乙二醇修饰药物非临床研究中聚乙二醇相关组织病理学改变及评价关注点 来源 《中国新药杂志》 2024年 第33卷第19期 作者 戎怿，李浩运，李德利，董田甜，孟李凯，宫新江，张慧，闫莉萍 国家药品监督管理局药品审评中心； 江苏鼎泰药物研究（集团）股份有限公司 摘要 聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是一种生物相容性高、无空间位阻、具有两亲性的高分子聚合物，经过PEG修饰的药物可降低其在体内的清除率和/或改变药物的分布特征，具有提升药物稳定性、延长作用时间、降低给药频率、减弱抗原性等优势，因此PEG化修饰被广泛应用于多种药物制剂中。在该类药物的非临床组织病理学研究中，经常可观察到与PEG相关的组织空泡化现象，而目前对PEG修饰药物引起空泡化的机制与长期安全性影响认识还不充分。基于此，本文总结了PEG修饰药物常见的组织病理学改变的机制及其主要影响因素，汇总了现有诊断标准和在实践中评估该类组织病理学变化的考虑因素，并提出了PEG修饰药物审评角度的关注点，以期为该类药物的非临床和临床安全性评价提供参考。 关键词 聚乙二醇；聚乙二醇修饰药物；组织病理学改变；空泡化；安全性评价 _ 正文 _ 从20世纪50年代开始，聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）化（一个或多个PEG）就作为一种经典的空间稳定剂广泛应用于医疗领域[1]。通过PEG化修饰，可以使部分受限于药动学等特性的分子开发成为有效药物并获批上市[2]。PEG修饰药物（以下简称PEG药物）常适用于多肽、酶等生物制品，该类产品经PEG修饰后可延长其半衰期、增加稳定性，并在某些情况下改善酶等高免疫原性生物制品的相应免疫原性特征[3]。自1990年第1个PEG蛋白质药物Adagen获美国FDA批准上市以来，至今已有27个同类药物获批上市[4-6]，另有近50个PEG药物目前正处于临床试验不同阶段。 生物技术行业组织委员会于2013年进行了一项行业调查，汇总了10家公司正在开发的17种PEG相关生物制品的信息[2]，在10个产品（10/17）的毒理学研究中可见与PEG相关的组织空泡化。在已获批上市的PEG相关生物制品的非临床研究中，超过一半产品可在大鼠和/或猴中（经皮下或静脉给药）观察到PEG相关的组织学变化，且均以某些组织和细胞类型中的细胞空泡化为特征，这些细胞空泡化组织变化与活性药物预期的病理影响（如组织变性、坏死和细胞畸变）或研究终点（包括血液学、临床化学、尿液分析或器官重量）的变化无关。 由于可在实验动物的多个系统中观察到细胞空泡化现象[7]，但未见明确器质性或功能性损伤[5，8]，Rudmann等[9]提出PEG给药后出现的细胞空泡化属于一种适应性反应，与机体清除PEG的功能增加有关，国内外药品监管机构一直密切关注上述多细胞空泡化现象对人体长期用药安全性的影响[10-11]。本文对PEG药物的组织病理学变化及其评价标准进行总结，并结合相关细胞功能学研究新进展，进一步分析这类药物的非临床安全性评价关注点。 1 非临床研究中常见的PEG相关组织病理学改变 1.1 细胞空泡化的类型 在临床前研究中观察到PEG药物相关的空泡化细胞可分为两大类：吞噬细胞和非吞噬细胞。吞噬细胞类型包括肝脏中的枯否细胞、脾脏中的网状内皮细胞、肺脏内的巨噬细胞、皮下的巨噬细胞、淋巴结内巨噬细胞以及组织内的巨噬细胞（骨髓、胸腺、脂肪组织、卵巢、睾丸、膀胱固有层、阴道、子宫颈、子宫内膜间质等）。非吞噬细胞类型包括肾内的近端肾小管上皮细胞、肾小球足细胞和肾小球内皮细胞、肾上腺皮质细胞、脉络丛上皮细胞、大脑皮层毛细血管和主动脉中的内皮细胞等。此外，在肝脏和某些腺体组织的上皮细胞中也观察到了空泡，如胰岛、前列腺、附睾、乳腺、甲状腺等[12]。 PEG对神经细胞的影响也受到了关注，在给予40kDa PEG药物后，神经元中存在的PEG在恢复期未见清除，但根据神经传导速度以及体外组织样本中退化神经元标记物的结果，PEG药物的存在并未影响神经元的功能或活力[2]。 1.2 空泡化细胞的病理学表现和机制 空泡通常表现为少量到大量细胞质空泡，体积从小空泡（3μm）到大空泡（30μm）不等。空泡成分对过碘酸希夫（periodic acid schiff，PAS）染色、阿尔新蓝染色以及甲苯胺蓝染色均呈阴性[13]，提示空泡中物质并非糖原或黏蛋白成分。随着抗PEG抗体应用检测的敏感度提升，在多项研究观察到空泡存在抗PEG抗体阳性反应[14]，由于该方法较为敏感，甚至可在无空泡的肾小管上皮检测到抗PEG抗体阳性信号[9]。此外，部分细胞空泡为抗PEG抗体阴性[14]。 目前认为吞噬细胞摄取PEG的机制可能是吞噬游离PEG及附近包含PEG的细胞，是否还有其他机制尚不清楚。这种吞噬作用与药物分子表面的物理化学性质明确相关，如分子大小、表面电荷、官能基团和疏水性等特性[7]。对大于250nm的大颗粒一般通过胞饮作用进入细胞，与溶酶体融合后形成胞内的吞噬体，消化降解吞噬物，不能消化的物质可能被保留在溶酶体中形成残留体。随着PEG药物相对分子质量的增加，通过胞饮清除的比例也随之升高。巨噬细胞的吞噬作用属于正常生理功能，因此PEG药物导致的空泡化被认为是一种适应性反应。 1.3 影响空泡化的因素 一般来说，空泡化的发生率和严重程度与PEG的相对分子质量、剂量、给药频率及持续时间等因素相关。 由于PEG主要经肾小球滤过排泄[12]，PEG的相对分子质量越大，排泄效率越低，药物在体内的停留时间越长。小分子PEG药物（如5kDa）易经肾排泄，全身暴露时间短，空泡化程度轻[2-3，14]；当PEG相对分子质量≥30kDa时，细胞空泡化通常更为常见[3-4，14]。 剂量也是关键因素，连续3个月经皮下注射给予食蟹猴PEG药物，不同剂量组（每周8，24，120，160mg·kg-1）均出现多组织巨噬细胞和上皮细胞空泡化，其严重程度与剂量呈正相关[15]。在160mg·kg-1组中，脉络丛巨噬细胞、垂体巨噬细胞、脉络膜的巨噬细胞及肾小管上皮细胞均出现空泡化现象。由于空泡化程度过高引起细胞肿胀导致原有组织因挤压产生形变，研究人员将这种伴有组织结构改变的细胞空泡化定义为不良反应，因其对脉络丛上皮功能以及室管膜细胞产生或运输脑脊液具有潜在影响[15]。 1.4 空泡化巨噬细胞的功能评估 关于巨噬细胞空泡化对人体免疫功能的潜在风险，研究者开展了不同的体内外研究。一项体外研究观察了含有20kDa PEG的重组凝血因子VⅢ对人单核细胞衍生巨噬细胞（monocyte⁃derived macrophages，MDMs）形态和功能的影响[16]。以10μg·mL-1至10mg·mL-1浓度与MDMs孵育24h，在1mg·mL-1或更高浓度下观察到明显的空泡化，并在胞内检测到PEG的免疫荧光染色。同时，在PEG暴露环境下，巨噬细胞对荧光细菌的吞噬活性与对照组相比未见明显差异；在静息状态和内毒素刺激后，巨噬细胞表面活性标记物以及分泌炎性因子的水平与对照组相比也未见明显差异。该体外试验结果表明，MDMs仅在PEG浓度远超临床相关剂量的情况下发生空泡化，且空泡化不影响MDMs的活力或功能。该结果提示，PEG介导的空泡化是一种适应性细胞反应。 1.5 细胞空泡化的可逆性评估 在已发表的PEG药物的毒性研究中，涉及细胞空泡化可逆性评估结果包括完全恢复、部分恢复和未恢复。评估空泡化可逆性时应考虑剂量、恢复时间以及组织特异性等差异，研究显示如果给予充足的恢复时间，PEG导致的细胞空泡化现象可逆[2]。在某治疗2型糖尿病的PEG药物（40kDa PEG连接19kDa蛋白）的非临床研究（每2周给药1次，持续4周）中，大鼠和食蟹猴在≥30mg·kg-1时均出现细胞空泡化现象，包括脾脏、胸腺、肾脏、淋巴结、垂体、肝脏、脉络丛、肠系膜脂肪组织、肾上腺、骨髓、卵巢、子宫、子宫颈、阴道以及注射部位。4周恢复期后，空泡化可见减轻趋势[4]。 有学者提出，恢复时间也可能与组织中PEG清除机制和/或细胞周转差异相关。因此，随着研究中设置的恢复时间延长，细胞空泡化的改善程度通常也随之升高[4]。另外，不同类型巨噬细胞寿命差异较大，MDMs在2周内死亡，而组织中的巨噬细胞可以存活数月（如肝脏枯否细胞寿命约5周至4个月）[17]，因此组织中寿命较长的细胞可能在毒理学研究中更易观察到空泡化，且恢复趋势更缓慢，表明在毒性评估和临床监测时需考虑细胞周转的差异性。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 PEG药物相关组织病理学改变的现行实践 2.1 相关术语 PEG药物的同行评阅文献和公开的监管审查表明，在非临床安全性研究中，最常用于描述PEG相关液泡变化的术语是“空泡化（vacuola⁃tion）”，其他术语包括“泡沫巨噬细胞”和“液泡化”。空泡化的巨噬细胞也通常被描述为“组织细胞空泡化”、“空泡化巨噬细胞”或“泡沫状巨噬细胞”。上述诊断词汇很少对空泡化在形态上属于微泡（microvesicular）还是大泡（macrovesicular）进行区分，监管角度认为“泡沫巨噬细胞”一词提示空泡形态上属于“细小的空泡（finely vacuolated）”[13]，这意味着部分情况下，空泡化在形态上可能与“微泡”一致。对于PEG相关的细胞空泡化程度，除肾小管上皮外尚未见其他组织分级评价标准的文献报道。 2.2 评价标准 表1总结了已发布的严重程度评分标准的指标，其中包含3种肾小管上皮细胞空泡化的评分标准，3种标准均以空泡大小作为依据，胞质内空泡越大严重程度越高。此外，还包含1种用于任何组织或细胞类型的PEG相关组织病理学改变评分标准，与毒理试验常见的五分法较为一致，未给出具体参考指标，主要通过病理学家的经验进行分级。 综合以上文献数据，目前尚缺乏评价PEG空泡化程度的统一标准。建立PEG相关细胞空泡化的严重程度分级标准有助于比较不同研究、不同病理学家和不同类型PEG药物之间的差异。同时，如果临床试验中需要进行安全性监测，也可参考临床前病理严重程度的分级标准。 3 PEG相关组织病理学改变的审评关注点 对PEG相关组织病理学改变（空泡化）进行评价时，通常需重点关注以下几个方面：①空泡化出现的细胞类型和空泡化特点，需清楚地描述器官/组织/细胞类型及诊断术语如泡沫状巨噬细胞、微泡、大泡等。如上文所述，空泡结构的差异可能对应不同的严重程度分级结果。②评估空泡化的发生率、严重程度以及对细胞或组织功能的影响。建立空泡化严重程度分级，评估其对细胞功能是否存在影响，尤其在关键组织如肾脏、脉络丛、肝脏等，空泡化带来的潜在功能损伤主要体现在空泡结构影响细胞正常形态，导致组织结构出现变化，继而影响组织/细胞功能，如脉络丛血管周围间质中巨噬细胞空泡化导致间质扩张，脉络丛形态结构改变，带来脉络丛功能损伤的潜在风险。此外，有时需要考虑通过不同给药方案比较空泡化发生的影响因素。③评估空泡化可逆性时应考虑到剂量、恢复时间以及细胞周转等差异。如上文所述，随着恢复时间的延长，PEG相关的空泡化呈现出可逆性，不同组织细胞/巨噬细胞寿命和周转率也会影响空泡化的可逆性。通常长周期的重复给药毒性试验有助于评估空泡化的可逆性及对重要系统的潜在影响，而深入研究空泡化机制对于评估空泡化的产生原因及风险评估非常重要。 4 结语 PEG修饰广泛应用于多肽及酶类等生物制品的研发中，在该类药物的非临床安全性评价中常见多细胞类型的组织空泡化。目前对PEG药物引起空泡化的机制与长期安全性影响认识还不充分，本文通过总结PEG药物非临床试验中常见的PEG相关组织病理学变化，分析现有PEG药物安全性评价实践中存在的不足，并提出了PEG药物审评角度的关注点，包括统一术语、建立分级标准、清晰描述空泡化组织病理变化；深入研究空泡化的分子机制及影响因素；关注关键脏器细胞空泡化对功能的影响，对其预期临床风险进行评估，并建立监管措施。本文通过对PEG药物非临床安全性评价研究中PEG相关空泡化组织病理学改变进行综述，以期为此类药物的开发应用以及安全性评估提供参考。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第19期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 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//  益杰立科作为表观遗传基因疗法领域首家中国公司，已累计融资超5000万美元。在5月开幕的2024年DJSeedin上，益杰立科将现场路演，敬请期待。撰文 | 陈小娟当大多数人还在钻研如何降低传统CRISPR-Cas安全风险时，一种不改变DNA序列就能长久调控目的基因表达的新一代基因编辑技术——表观遗传基因疗法，在过去三年已合计融资近4.6亿美元。据研发客不完全统计，目前全球开发表观遗传基因疗法的公司仅有5家，且均尚未有产品进入临床。尽管成立时间均在2021年以后，但所有新锐都获得数千万美元及以上的融资。尤其是刘如谦等基因组研究专家成立的Chroma Medicine，累计融资2.6亿美元。其余4家表观遗传基因疗法的公司（见下图），分别是张宝弘博士联合两位科学创始人创立的益杰立科，一群资深科学家联合创建的Tune Therapeutics，CRISPR专家亓磊创建的EPIC BIO，以及基因编辑先驱张锋与他人联合创立的Moonwalk Biosciences。其中，益杰立科作为中国首家表观遗传基因疗法公司，在过去两年多连续完成了超2000万美元天使轮和Pre-A轮融资及约3200万美元A轮融资，投资方包括晨兴创投、启明创投、奥博资本等知名创投机构。“益杰立科的英文名Epigenic表示公司专注于表观遗传学领域，中文名与英文名谐音接近，也表明公司立足科学，致力于为患者带来真正获益的决心和初衷。”益杰立科联合创始人兼CEO张宝弘向研发客讲述了他的故事。张宝弘曾任KBI CEO，Sanofi 亚太地区转化医学总监，Beryl 制药创始人和首席科学家，HD Biosciences 副总裁，美国Metabasis制药公司资深科学家。拥有20多年美国和中国生物医药及外包行业的研发管理经验，以及多个新药早期发现到IND申报和临床开发的经验。机会来了时间拉回2021年11月，在和投资人共同完成昆明科灵生物（KBI）并购之后，张宝弘又开始了他的下一段创业经历，并决定回归新药研发行业。“在KBI任职CEO的5年，也是我个人创业最难忘且有意义的一段经历。在这期间，KBI不仅完成了各平台建设，在慢性肝病、代谢、心血管、眼科等领域建立慢病可转化疾病模型，而且与全球20大药企中的18家开展合作，突破了公司业务未能盈利的瓶颈，并成为国际领先的大动物药理和早期安全性评价临床前CRO。”张宝弘说。离开KBI后，张宝弘与益杰立科的两位科学创始人偶然相识，并相互欣赏，于是便有了后续：三位志同道合的伙伴聚在上海浦西一间租来的会议室促膝长谈，原定1小时的交流持续近3小时才结束。这两位科学创始人来自中国科学院系统，过去在CRISPR-Cas、碱基编辑等方面做了很多国际前沿工作，尝试对传统基因编辑工具进行安全性改进，但都无法完全克服应用在慢病上的潜在风险。后来，他们在深入研究表观遗传基因调控时，发现了一种全新的表观遗传调控工具，不仅克服了安全风险，还突破了一直以来“DNA甲基化与组蛋白修饰难以同时进行”的挑战，这也让高效持久地调控基因的表达成为了可能。“谈完之后，我就觉得机会来了。”张宝弘坦言，从待遇及公司规模与成熟度来看，彼时益杰立科都不是最好的选择，但他还是决定放手试一下，原因有二：一是益杰立科专注的慢性肝病、代谢、心血管等领域，是他最熟悉、工作经验积累最丰富的领域；二是表观遗传基因调控作为一种全新的基因调控技术，有望在常见的慢病领域实现应用。表观遗传基因治疗兴起首次碰面后，三位创始人决定马上采取行动，并在不到一周的时间内就将益杰立科的商业计划书框架确定下来。张宝弘还总结了公司表观遗传基因调控的三个关键优势：一是利用内源性的基因调控通路，生物学成本低且基因调控效率高；二是不改变DNA序列，安全性很好；三是模拟了“印记基因”生物学调控效应，疗效持久。图片来源｜益杰立科这份商业计划书很快吸引了投资人的关注和支持，益杰立科正式扬帆起航。同一时期，表观遗传基因调控领域还有Chroma Medicine和Tune Therapeutics也获得了恩颐投资（NEA）、Cormorant Asset Management等投资人青睐。“这无疑给益杰立科和业界增添了信心，说明科学驱动下的表观遗传基因调控正在被更多科学家和投资人关注和期待。”张宝弘表示。据文献报道，表观遗传学的概念早在1942年便提出，真正的兴起却是在20世纪80年代。尽管利用表观遗传学设计和开发的药物已成为肿瘤治疗的重要手段，但在慢病领域针对致病基因转录进行高效持久调控的疗法尚未产生。直到2021年以后多家新锐陆续出现。在张宝弘看来，表观遗传基因治疗之所以能在近几年具备商业化疗法开发的可行性，主要得益于基因编辑技术的发展和LNP药物递送系统的成熟。前者允许科学家定点编辑基因组任意位点，后者则突破了传统的病毒载体容量限制，使得目标产品能够高效精准递送到靶器官。拓展阅读  谁能成为基因治疗递送最佳选择？图片来源｜益杰立科他进一步表示：“任何一个科学突破都不完全是偶然，而是必然的过程。特别在制药领域，很多疗法实际上是多个技术应用成熟后共同推动的成果，表观遗传基因治疗也不例外。”有望开展全球首次人体临床试验“目前各家公司的表观遗传基因调控技术在生物学的设计理念上相同，但元件略有不同，且专利壁垒和技术门槛都比较高。”张宝弘说。在他看来，益杰立科的领先优势在于开发了一套表观基因调控工具箱，在AI技术平台的帮助下可以对人体不同的致病基因基于其表观遗传调控特点进行适配，从而找到最佳的应对办法。目前，这套工具箱包含数十种工具，且数量仍在增加，未来不同领域的疾病都可以个性化的订制适配。同时，针对部分肝内致病基因靶点，表观遗传调控技术也有望解决小核酸（siRNA）和反义核苷酸等技术解决不佳的难题。益杰立科已利用这套工具开发了针对乙肝病毒（HBV）感染的候选药EPI-003，并计划于今年底在澳大利亚、新西兰等地开展1期注册临床试验。据益杰立科介绍，EPI-003可长期抑制cccDNA和整合HBV DNA的转录活性，从源头降低HBsAg水平，与其他HBV药物和待开发分子比更具优效性，有望实现乙肝病毒慢性感染患者功能性治愈，甚至完全治愈。拓展阅读  中国乙肝药赛道也有first-in-class另外，公司针对PCSK9开发的降脂疗法也计划在今年4月中旬到5月底之间启动IIT，针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。“益杰立科有望开展全球首个表观遗传基因疗法的人体临床试验，一旦在人体试验上与生物学上的概念验证一致，我们将快速在慢病领域做更多的管线布局和投入。”张宝弘说。他进一步表示，在全球老龄化日趋严重的背景下，慢病将给整个社会带来沉重的负担。凭借“一次给药、终身获益”以及同时操控多个基因表达的优势，未来表观遗传基因疗法的最佳应用场景在慢病。不过，要把这项技术真正开发成疗效精准、安全可控的革命性疗法仍面临诸多挑战，比如载体给药的递送效率，肝脏之外其它组织器官的递送，LNP的工艺开发、放大和质量控制等。拓展阅读  基因疗法商业化因何滞后？在张宝弘看来：“新药研发本身就很难，需要时刻怀着敬畏之心。只有真正热爱和坚持初心，创业才会成为美好的事。”“同时我也觉得应该肩负起培养下一代人才的责任。未来中国的新药想在世界立足，除了要把科学做扎实，还需要一批在制药领域实战经验丰富的有志青年。”他说。编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2084期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com