Cogen Immune Medicine, Inc.

导读：新冠疫苗巨头之一——Moderna（莫德纳）的发展离不开Flagship Pioneering（旗舰先锋）这家独特眼光的投资公司的大力支持。Moderna的突然崛起也让Flagship再次走进大家的视野。 Flagship Pioneering是一家生物技术投资公司，以鼓励创新项目的落地和转化。自2000年成立以来，Flagship通过旗下的Flagship Labs部门发起并孵化了超过100家科技企业，包含20多家上市企业。 Flagship具有特色的投资和运营模式，分为四个阶段： nExplorations（探索阶段）：Flagship团队人员就各种前沿技术提出科学假设，并不断的优化迭代，直至产生突破性的想法和技术； nProtoCos（原型公司）：有前景的设想会在Flagship Labs立项，并赋予一个FL/LS编号，也是他们后期成立初创公司的“雏形”； nNewCo（初创型企业）：当设想被验证成功，Flagship会为其投资，该项目将会作为初创公司成立； nGrowthCo（成长型企业）：随着项目的开展，公司逐渐成长，吸引到外部投资者或合作伙伴。 目前，Flagship孵化的企业包括mRNA技术、核酸递送技术和AI药物开发技术。本期文章，菌菌将关注于mRNA领域，盘点顶级风投Flagship孵化的mRNA企业。 01 Moderna：mRNA疫苗/药物 2010年，麻省理工学院（MIT）化学工程学院教授Bob Langer向Flagship的创始人兼首席执行官（CEO）Noubar Afeyan介绍了“mRNA成药”的设想，由此成立了一家概念验证阶段的合资公司，代号为LS18，意为Afeyan创立的生命科学（Life Science）领域的第18家公司。 随后，LS18被重新命名为Moderna（名称来源于modified RNA），他们的核心技术为使用修饰mRNA在体内表达蛋白，潜在应用领域包括传染病和肿瘤免疫疗法等。 自2014年以来，Moderna成立了多家合资公司，分别聚焦于不同的疾病领域，如专注于mRNA肿瘤疗法的Onkaido Therapeutics、专注于传染病mRNA疫苗的Valera、专注于罕见病mRNA疗法的Elpidera、个性化肿瘤治疗的Caperna。Moderna还通过收购日本OriCiro Genomics获得了无细胞合成DNA的技术。 截止目前，Moderna已将2个mRNA热门管线推至上市，包括新冠疫苗Spikevax（mRNA-1273）和RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345），将有效减轻呼吸道疾病带来的社会负担。此外，Moderna多个管线处于后期临床阶段（2期至3期），包括流感疫苗（mRNA-1010、mRNA-1020、mRNA-1030、mRNA-1011、mRNA-1018）、巨细胞病毒CMV疫苗（mRNA-1647）、单纯疱疹病毒HSV疫苗（mRNA-1608）、带状疱疹VZV疫苗（mRNA-1468）、诺如病毒疫苗（mRNA-1403、mRNA-1405）、莱姆病疫苗（mRNA-1975、mRNA-1982）、寨卡病毒疫苗（mRNA-1893）、癌症疫苗（mRNA-4157、mRNA-4359）、蛋白替代疗法（mRNA-3927、mRNA-3705）等。 表1 Moderna临床2-3期管线汇总 02 Sail：环状mRNA疫苗/药物 Sail Biomedicines成立于2023年，由Falgship孵化的两家公司（环状mRNA公司Laronde与纳米颗粒递送 & AI平台型公司Senda）合并而成。 Sail的环状RNA平台依托于原Laronde公司，这一环状RNA平台被命名为Endless RNA（eRNA），最初由Avak Kahvejian博士团队开发。他们的研究起始于天然环状长链非编码RNA（lncRNA）的发现，随后专注于工程化改造的环状RNA和可编码环状mRNA。2021年，Laronde吸引到4.4亿美元的融资，包括Flagship Pioneering以及其他公共和私人投资者。 原Senda公司的最初研究方向为利用微生物组与人的互作实现疾病治疗，公司同时积累了丰富的AI经验。在一轮关键的融资后，Senda的研究转向了天然纳米颗粒的开发，用于RNA等药物的定向递送。 Sail的成立旨在整合平台资源，借助可编程的endless RNA（eRNA）技术、纳米颗粒和新兴独家AI技术，以释放环状mRNA药物的广泛潜力。 2024年1月份，Sail公开了他们近期的管线开发计划： 其一是疟疾预防和治疗，他们将基于创新型Endless RNA（eRNA）平台开发疟疾疫苗、以及编码单克隆抗体的eRNA药物。该项目获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助。 其二是囊性纤维化（CF）治疗，他们设计了一种编码功能性全长囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的eRNA。早期研究数据显示，eRNA介导产生的CFTR蛋白表达水平和持续时间比线性mRNA更高、更长。该项研究由囊性纤维化基金会（CF Foundation）资助。 环状RNA专利方面，Flagship/Sail在circRNA结构设计、递送方案和circRNA应用等多个方面均有布局。 表2 Flagship/Sail在circRNA领域的专利组合布局 03 Omega：mRNA表观遗传疗法 Omega Therapeutics成立于2017年，是由Flagship孵化的一家临床阶段药物研发公司。Omega公司开创性地将mRNA用于靶基因的表观遗传调控，有望用于治疗或治愈多种疾病。 基于mRNA的OEC表观基因组控制子（OMEGA Epigenomic Controllers）是Omega公司的核心技术。OEC是一种模块化、可编程的mRNA疗法，其中mRNA编码一种由DNA结合域和表观遗传效应子蛋白组成的融合蛋白。该效应子能够通过多种表观遗传机制来控制基因表达的各种调节因子，例如 DNA 甲基化/去甲基化和控制染色质状态的机制（例如组蛋白修饰、乙酰化等）。 OTX-2002是Omega公司的代表性管线之一，利用mRNA表达靶向MYC基因的两个表观遗传控制子，目标适应症是肝细胞癌（HCC）。Omega此前公布了OTX-2002的临床前数据，揭示了OTX-2002在多种体外和体内模型中的作用机制和抗肿瘤活性。OTX-2002被FDA授予孤儿药称号，目前在开展1/2期临床研究。 图1 Omega公司OEC表观基因组控制子的结构特征 04 Tessera：mRNA基因编辑疗法 Tessera Therapeutics是由Flagship投资的另一家生物技术公司，此前已完成超5亿美元的融资。Tessera的技术特色在于一种新型基因治疗平台——“Gene Writing”（基因编写），利用该平台能够实现任何基因的删除或插入，具备治愈遗传病的潜力。结合脂质纳米颗粒（LNP）这一新型递送系统，Tessera正在探究该平台用于体内基因编写、体内基因重编写和体外基因编写的应用潜力。 2024年，Tessera在多个学术会议上公开了最新研究成果。借助T细胞靶向性LNP，他们将基于RNA的基因编写器直接递送至体内，并且在体内生成CAR-T细胞。造血干细胞（HSC）靶向的LNP能够将靶向镰状细胞突变的RNA基因编写器递送至体内，完成了RNA基因编写器治疗镰状细胞病（SCD）的体内概念验证。Tessera的另一研究项目是一种肝脏单基因遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），Tessera平台优化后的RNA基因编写器成功校正了肝细胞中的基因组DNA。目前该项目已完成非人灵长类动物（NHP）的体内概念验证。 05 Repertoire：mRNA自免耐受疫苗 与Sail的成立类似，Repertoire也是由两家初创生物技术公司合并而成——Cogen Immune Medicine和Torque Therapeutics。其中Cogen专注于开发T细胞和免疫分析技术，随后衍生得到DECODE平台；而Torque聚焦于新型细胞免疫疗法。 Repertoire的成立，建立了一个T细胞受体（TCR）表位发现平台“DECODE”以及基于mRNA-LNP平台，专注于开发自身免疫性疾病的替代疗法。 2024年4月份，Repertoire宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作协议，开发针对自身免疫性疾病的耐受疫苗（Tolerizing vaccine）。耐受疫苗由编码抗原表位的mRNA和编码免疫调节因子的mRNA组成。耐受疫苗的作用机制是：通过触发机体内抗原特异性调节性T细胞的扩增，从而抑制免疫反应，恢复体内平衡，直接解决自身免疫疾病的真正驱动因素。耐受疫苗的成功有望在低给药频率下实现持久的效应，将改变自身免疫性疾病的管理模式。 06 结语 总体而言，Flagship Pioneering投资模式无疑鼓励了前沿性生物科技的成果转化，其孵化的mRNA创新企业均具备特色的技术风格。Moderna基于修饰mRNA，深耕于mRNA疫苗和蛋白替代疗法；Sail搭建了mRNA的2.0版本——环状RNA平台，将基于这一更稳定的结构释放RNA疗法的广阔潜力；Omega、Tessera和Repertoire则将mRNA-LNP技术应用于更前沿的基因疗法或细胞免疫疗法，期待改善遗传性疾病和自身免疫疾病的治疗模式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024年4月29日，Repertoire Immune Medicines宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作，开发针对多达3种自身免疫性疾病的耐受疫苗。BMS将向Repertoire支付6500万美元的预付款，以及高达18亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。根据协议，Repertoire将负责领导所有关于疫苗的活动，直至开发提名阶段，候选药物被BMS选中。而BMS则将在全球范围内获得耐受性疫苗许可，负责其临床开发、监管事务和商业化工作。Repertoire成立于2020年，位于美国马萨诸塞州，致力于T细胞创新疗法开发，以预防、治疗或治愈癌症、自身免疫病和传染病。该公司由知名生物医药投资机构Flagship Pioneering孵化的两家初创公司Cogen Immune Medicines和Torque Therapeutics合并后成立。其中，Cogen致力于研究破译T细胞免疫突触（immune synapse）的技术，而Torque则致力于创新抗癌疗法的开发。通过融合两家公司的技术平台，Repertoire可以从健康或病变的组织中破译人体中抗原和T细胞受体（TCR）之间的相互作用。具体来说，该公司的DECODE平台可发现引起疾病的抗原以及识别这些抗原的T细胞，而DEPLOY平台则能够够创建具有针对性的免疫药物，这些药物利用高特异性T细胞免疫靶向并清楚疾病。其中，DECODE平台能够绘制免疫突触的全貌，以分析TCR如何识别与其对应的独特抗原，通过分析得到的不是预测性表位抗原，而是可以与TCR结合的真正表位抗原。据Repertoire表示，本次与BMS的交易就将使用其DECODE平台来寻找候选疫苗。BMS免疫学和心血管主题研究中心负责人Francisco Ramírez-Valle在一份声明中表示，“我们与Repertoire的合作旨在选择性地重置免疫系统，反映了我们免疫学研究策略的一个关键组成部分，我们认为这可能会提供长期益处，同时减轻与广泛免疫抑制相关的意外后果。”BMS最近在交易领域一直很活跃。4月22日，百时美施贵宝BMS与制造商 Cellares 签订全球产能预订和供应协议，以加强公司的CAR-T细胞疗法生产。作为回报，Cellares 将获得总额高达 3.8 亿美元，折合人民币27.5亿元（1美元=4.2411人民币）的预付款和里程碑付款。回看过去6个月，BMS还先后收购了Karuna Therapeutics（140 亿美元）、RayzeBio（ 41 亿美元） 和Mirati Therapeutics（48 亿美元）。实际上，4月25日，BMS在其2024年第一季度的财报中表示，将实施一项全面的“战略生产力计划”，该计划包括组织管理结构重组和优化产品管线。这项举措旨在到2025年底节省约15亿美元，预计裁员6%，影响约2200名员工。而本次合作应该也是其优化管线的一环。附录：BMS最新管线一览参考资料：[1]BMS, Repertoire Ink Potential $1.8B Deal to Find Vaccines for Autoimmune Diseases.BioSpace.Published: Apr 29, 2024 By Tyler Patchen.[2]千亿巨星Moderna缔造者Flagship Pioneering，今年将哪些潜力股纳入投资版图？.创鉴汇.2021-11-18.[3]3.8亿美元，BMS 与 Cellares 签订CAR-T 细胞疗法生产协议.药融圈.2024-04-24.[4]BMS关闭湾区细胞疗法中心！.MedTrend医趋势.2024-04-28.[5]Repertoire Immune Medicines官网、BMS 2024一季报材料.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024年4月29日，Repertoire Immune Medicines宣布与百时美施贵宝达成合作协议，开发针对3种自免疾病的“耐受疫苗”，百时美施贵宝支付6500万美元预付款，最高18亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。 Repertoire将利用其TCR表位发现平台DECODE，和LNP递送技术来开发自免疾病的耐受疫苗。 通过DECODE技术平台确定TCR表位以后，通过LNP递送编码相应表位的mRNA来治疗自免疾病。 Repertoire已经在开发针对一型糖尿病、多发性硬化症等自免疾病的耐受疫苗。 Repertoire由Flagship孵化，2020年由其孵化的两家公司Torque Therapeutics和Cogen Immune Medicines合并而来。目前自免疾病药物开发，多从细胞因子或免疫细胞的调节角度入手。Repertoire的思路则是从引起自免反应的T细胞表位入手，用类似于过敏原脱敏的方式来治疗自免疾病，理论上更具有特异性。不过显而易见，这种治疗方式也存在极大的挑战，过敏疾病本质上可以看做一种特异性极强（过敏原高度特异）的自免疾病，而一般的自免疾病实际上是高度异质性的，不仅仅涉及诸多免疫细胞和细胞因子，T细胞表位理论上也会具有很大的异质性。针对不同的自免疾病，能否找到疗效足够好的T细胞表位存在很多挑战。尽管如此，如果看到肿瘤新抗原疫苗（本质上也是希望锁定一组几十个个性化的T细胞表位，来激活肿瘤特异性的T细胞）的发展历程，从多肽疫苗多年探索到mRNA的阶段性突破，相信自免疾病的治疗也存在类似的想象空间。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。