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猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第二期调研主题为“创新药企进击术”，通过访谈创新药企创始人、CEO、CMO等，解析Biotech在新周期中的差异化竞争力构建，敬请持续关注！在过去的20多年中基于单抗结构（IgG类）的药物在治疗实体瘤时，一直存在着肿瘤组织穿透障碍的问题。也就是说，无论是单抗、双抗，还是基于单抗（IgG）结构的ADC，注射到癌症患者体内的药物，超过99% 的都无法进入肿瘤组织。这些未进入肿瘤组织的药物对人身体正常组织就可能产生潜在的毒副作用。刘树民博士和另外一位合伙人开始思考，简单对单抗结构的修修补补可能不会产生根本的改善，设计一个全新的药物结构或许可以从根本上解决临床中遇到的肿瘤组织穿透障碍的问题。得益于在聚乙二醇化技术（PEG化）领域具有数十年的技术积累及成功的药物开发经验，这个从结构入手改善肿瘤组织穿透障碍的想法一经产生，刘树民博士及其合伙人在美国就设立了公司，开始构想研究使用聚乙二醇多链接技术来开发双抗和双抗ADC。之后在美国融资的过程中与深圳的一家投资基金一拍即合，刘树民博士与其合伙人回国创业，并于2018年成立康源久远。目前该公司虽然只有20人规模，但却是全球唯一一家开发基于PEG的双抗ADC公司。此前，刘树民博士曾在百时美施贵宝（BMS）、安龙（Enzon）等生物制药公司工作十八年。具有在抗体、重组蛋白以及蛋白质的聚乙二醇化等生物药物研发的全面经验。在BMS工作期间曾经负责多个单克隆抗体药物的临床I期的GMP生产和IND申报，在Enzon期间曾带领团队完成两款FDA批准的聚乙醇化蛋白质药物的研发、生产和报批，这包括蛋白质的发酵生产工艺、纯化以及聚乙醇化的研发，跨国的技术转移等。Q=E药经理人 猎药人俱乐部A=康源久远创始人/董事长/CEO 刘树民博士Q：作为全球唯一一家开发基于PEG的双抗ADC公司，请简要介绍一下康源久远。A：在过去多年的研究中，我们观察到一个现象，基于单抗结构抗癌药物，比如说ADC类的药物因为无法有效进入肿瘤组织，在人体内的利用率非常低，有可能超过99%的药物无法穿透肿瘤组织，而在正常的组织器官中带来各种各样的毒性。而我们过去长期研发的一类药物设计是基于聚乙二醇化的抗体片段，这类药物恰恰具有高组织穿透性、低毒性的特点，这就是我们当时创立公司的一个基本点。过去几十年上市的聚乙二醇化蛋白类药物都是基于单连接子和一个药物偶联，我们完全可以设计一个多连接子与多个药物偶联，形成全新的一种抗体药物结构，比如ADC药物结构，以有效攻克肿瘤组织穿透性这个难点，从根本上解决临床上遇到的痛点。基于我们的想法以及初步的实验研究数据，深圳一家基金投了我们，于是我们在2018年7月回国在深圳成立了康源久远。Q：在整个过程中，遇到的挑战有哪些？A：一个新技术用于药物开发，会遇到很多不同方面的挑战。首先从药物设计角度来说，虽然我们把一个药物设计出来了，但技术本身的应用在体内是否如我们设想的那样，需要用大量的数据来验证。因为基于单抗结构的ADC药物已经有大量的数据支持，药物的作用机理大同小异，而我们基于PEG结构的双抗ADC，是否也像传统的单抗ADC那样具用类似的机理，需要很多实验，特别是当大家发现我们的药物无论是在体内还是体外，数据都比单抗ADC更加有效时，无数个“为什么”都来了，甚至有人说我们是“碰巧了”。对每一个“为什么”的回答，都需要大量的实验数据、时间、资金去完成。当然在这个过程中感受最深的，也可以说是最大的一个挑战，就是得到大家对这种新技术的认可。其次，由于PEG化技术开发药物是一个比较成熟的技术，一提到PEG技术，大家想当然地认为这就是一个传统的长效药物递送技术。事实是我们的PEG技术不仅仅是用来实现长效的目的，我们还利用PEG的骨架来克服抗体类药物的一些弊端，实现构建一种新颖的具有优势的双抗类药物。我们已经把这个技术用于双抗药物开发（聚乙二醇化的重导T细胞效应器技术（P-T-BsAb））和聚乙二醇双抗ADC（P-BsADC），但因为这个技术是全新的，过去没有人尝试过，与投资方交谈中，我们会花比较长时间去一一解答他们的关切点。还有一方面是监管机构，比如美国FDA他们也是第一次接触到这种新颖结构的抗体，监管机构需要更详实的数据，比如药物的安全性毒性如何。Q：以您的观察来看，一个良好的有助于药物创新的生态应该是什么样子？现实与理想还有哪些差距？A：从药物开发角度来说，我一直觉得需要一个更创新的生态系统。设计出一个新的药物能否将其推向临床，这需要资金以及整个监管机构法规方面的完善。过去很长一段时间内，中国其实没有创新药，大多数药厂生产的都是仿制药，新药的开发在中国过去一段时间内其实还是一个新的概念。不过在中国进入ICH以后，这个系统已经在逐渐完善。特别是近来几年，我们也见证了中国正在逐步与国际接轨。除了法规层面，另一方面是资本市场，资本呈现出来的是趋利且希望回报周期短，但药物本身的特性是一个开发周期长的，所以在这个过程中，我们就注意到这个系统相对来说还没有那么健全。对于药物和新技术的开发，我们明显感觉到国内资本市场更倾向投资后期的，或者说是马上就实现产业化的项目，而且大家过去都不太愿意往前期去投，不过现在好很多了。我们现在已经开发出了一个基于PEG的抗体类技术，但把技术变成产品，中间还需要一些时间，还需要资金投入，我们在2021年也完成了A轮融资。目前正在进行A+轮融资。Q：您刚提到“基于技术平台，将其变成产品”，当时怎样选择的第一个产品？A：第一个产品的选择很有意思，当时我们在做这个技术的时候，一位在美国从事自体免疫多年的专家教授注意到使用传统抗体技术开发T细胞效应器双抗时，有一个非常严重的毒副作用，细胞因子风暴问题，这类药物全都只能治疗癌症，无法用于治疗自体免疫。他看到我们这个结构时，意识到我们的药物JY108可以避免细胞因子风暴，有安全性优势，建议我们先从这个领域着手。从差异化角度考虑，我们在美国FDA申报了针对多发性硬化症治疗的临床申请（IND）。Q：后期若进入商业化阶段，国内外分别是什么策略？A：我的逻辑是“做自己擅长的事情”。我们公司目前有20个人，其中18位从事研发工作，2位员工负责行政等事宜。在这个阶段，我认为我们公司的重心应该在研发上，所以我就把财务、税务、法务都委托给专业机构处理。同样的逻辑，等我们产品上市，组建一个商业运营的团队在短期内实际是很难实现的，它需要大量人力、物力、财力以及经验，所以我个人期望是“短期内合作”，哪怕以后让一些市场出去，让点利润空间给别人，但我会去找一些合作方，利用别人的生产设施，利用别人的销售网络去做，等公司一旦发展到一定程度，才会考虑并购等形式，短期内暂不考虑自建大规模生产和销售团队。Q：您理想中良好的创新生态图景是什么样？可以描述一下吗？A：在我的脑海里，比较倾向于典型的市场行为，也就是资本+研发。这种资本可以是社会资本，也可以是政府资本。政府类的基金一半都有一些额外的要求，比如满足当地招商的要求等。最近政府的各种引导基金比例相对越来越高，私募基金越来越难，这两年表现得更加显著。我个人比较倾向于去接触一些社会资金，按照市场行为往前去推进。Q：关于ADC药物靶点越来越扎堆，您怎么看？   A：ADC药物靶点扎堆现象，其实是一个表面现象。靶点固然重要， 但ADC药物起作用的不只是靶点。同样的靶点，但药物结构不一样，临床效果就有可能完全不一样。当然， 如果ADC结构大同小异，又使用的是同一个靶点，这就有可能浪费资源了。另外一个事实是，找一个全新靶点并不容易，更何况并不是所有靶点都是适合ADC，在这点上，双抗ADC有它的优势。双抗ADC可以将一个不适合单抗ADC的靶点，转化为双抗ADC的靶点，这方面的研究已有文献报道。总之，除了靶点外，ADC药物的开发还应更多的集中在怎么去优化它的结构，通过结构设计出提高肿瘤组织穿透以及更低毒性的药物，为患者造福，这是核心逻辑。刘树民 康源久远创始人/董事长/CEO负责开发出全球首个基于PEG的双抗和双抗ADC技术，此前曾在百时美施贵宝（BMS）、安龙药业（Enzon）等生物制药公司工作近20年。在Enzon工作期间负责多个抗体片段和融合蛋白质聚乙醇化药物的开发，其中两个已经被FDA批准上市。在BMS工作期间负责多个单克隆抗体药物的技术转移、临床生产和IND申报。宾夕法尼亚州立大学食品科学博士。关于猎药人俱乐部猎药人俱乐部是由国内一线基金创始合伙人、企业家、科学家共同发起的一个非营利性质的专业组织机构，于2021年11月5日在上海张江“药谷”成立。我们怀着“做医药人的灵感迸发地”的初衷，秉承“创新、交流、共享”的理念，营造轻松、愉悦、自由、开放的艺术文化氛围，组织策划碰撞灵感、激发创新的话题活动，汇聚志趣相投的新药研发创业者、投资者、研发人员及医药行业精英，分享经验，共享资源。猎取信息、捕捉灵感，让医药人的真知灼见有地可栖。