厦门大学附属翔安医院

//   • 许多以上市为目的的临床研究结果并未发布。 • 充分、可靠的试验数据与医生的临床用药决策紧密相关。 • 临床研究发起方在公示平台信息登记的及时性和完善性需进一步加强。 • 数据公开必须与数据保护制度相结合。 药物临床试验数据是否需要充分披露？这个被反复讨论的敏感话题，一直没有实质性推进。就此，研发客从临床端切入，调研了来自全国多个省市三级医院的21位副主任/主任医师。 调研结果显示，其中有9位医生反映目前获取药物临床试验数据的途径不能满足工作需求，难以充分了解同类药物的差异，进而影响到处方决策。受到影响的具体场景还包括：不能全面及时充分地了解药物品性、药物选择不精准、不能预防和有效管理不良反应、不能找到最合适的病人浪费医疗资源、超适应症用药导致严重后果等。 在21位医生参与的企业申办的临床试验或者研究者发起的试验中，试验数据发布比例在80%以上的仅有2位，发布比例在20%~80%的有14位，发布比例在20%以下的有3位。这一定程度上反映了还有许多以上市为目的的临床研究结果并未发布。 调研发现一：缺少法律强制性 获得研究数据的渠道通常包括临床试验数据库、审评报告、学术发表（期刊和会议）、公司财报、企业宣讲、同行交流等。其中，国家的药物临床试验数据登记与公示平台，成为临床试验数据查询的主要渠道。 尽管药物临床试验登记与信息公示平台的建立对于保障公众知情权、促进信息共享、充分整合珍贵的试验证据等均具有重要意义，但从实际使用上来看，仍存在一定的局限性。 杨悦 “通过该平台登记临床试验数据在正常申报注册程序中没有问题，但目前该平台主要靠药企和研究者申报的自觉性，不具有法律强制性，这可能导致许多临床试验数据未公开或公开不充分。”清华大学药学院药品监管科学研究院院长杨悦教授表示。 此外，即便临床试验结果在该平台登记上传，公众也并不一定能查看到。在2020年发布的《药物临床试验登记填写指南中》，临床试验结果摘要在小标题中标注为公示项，而内文又着重提到附件结果摘要和备注说明仅用于监管目的，为非公示项。 只有已公示的内容，公众才可查询和下载。这是否意味着该部分内容公示与否是经过选择的？ “我们有时也只能看到部分研究结果，或只是登记了研究的基础信息，并没有阶段性的更新进展。”厦门大学附属翔安医院药物临床试验机构办公室主任康欣梅表示。 康欣梅 在康欣梅的印象中，前几年有许多临床研究仅通过医院的伦理审查就开始进行，往往在后期学术发表的时候，由于需要备案号才去公示平台补充登记。而有许多项目可能因为安全性、患者招募和资金等原因，中途就终止了。 “临床研究发起方在公示平台信息登记的及时性和完善性需进一步加强。”科伦药物研究院临床中心主任齐伟表示。 除了信息公示平台，药监部门发布的审评报告、学术期刊和会议也是医生和医药研发人员重要的了解渠道，这些渠道也存在不足之处。“如CDE公开的创新药审评报告里面包含部分临床试验结果的数据，但目前公众无法查到所有的创新药审评报告。”杨悦表示。 史冬梅 “对于一些处在开发早期阶段的创新性产品，其试验结果出来后，跨国研发型企业通常会选择等到大型学术会议召开时公布，或者在学术期刊上发表，但是这种‘惯例’同样可能会造成数据公开的滞后性，会影响行业第一时间解读这些前沿产品的安全性和有效性。”默克中国研发中心负责人史冬梅表示。 调研发现二：雪藏阴性结果 研发客了解到，数据未公布的具体原因错综复杂，尤其是部分小型初创企业可能并不完全清楚数据登记与公示平台的规定和要求。 对于一些试验的阴性结果，小型初创企业可能存在信心不足，担心对后续的开发工作产生影响，或者需要更多时间来分析试验结果等情况。然而，阴性结果的不公开或者滞后公开，会影响药物研发的相关工作，可能损害临床研究的整体可信度。 于医生而言，“尤为关注一款产品既往研究中可能被雪藏的阴性结果和相关原始数据，但只能仅凭企业自发公示，并没有完全可靠的了解渠道。即便参与了相关临床研究，也仅能了解自己所在医院的数据，并不能看到全景。医生与临床用药紧密相关，需要更大的权限查看到更多权威可靠的数据。”康欣梅表示。 齐伟 齐伟认为，在产品研发阶段所获得关键数据应及时登记或更新，及时与监管部门进行沟通交流。 “可以在关键阶段获得监管部门的意见及建议，完善和优化研究方案及策略，有利于降低临床试验风险、提升临床研究效率。”齐伟表示，“也有助于及时了解同治疗领域，特别是同靶点产品的研发状态，以明确产品定位，提高后期临床资源的使用效率。” 此外，随着以患者为中心和聚焦临床价值的新药临床试验模式理念发展，患者对药物临床试验关注程度显著提升。不断探索和深化数据共享符合患者实际的利益需求。 调研发现三：注册药物数据未充分公开 研发客了解到，注册药物也无法做到充分披露数据。比如，生物类似药充分公开数据的比例相对较低，部分改良型新药的数据也没有充分公开。特别是生物类似药说明书中的数据披露，很大程度会依赖原研药的数据。“受到数据保护授权的内容可以相同，否则不应该照搬照抄。”杨悦表示。 “在这样的情况下，原研药企难以充分了解监管机构的审评思路。这对原研药企了解生物类似药是否与原研药可比，改良型新药是否较原研药具有突出优势造成了影响，也会影响相应医疗机构和公众获得相关数据来支持医疗决策。” 史冬梅说。 临床医生获取试验数据很多时候是通过企业宣传推广活动。在调研中，就有14位医生反映，企业推广的生物类似药临床试验数据和真实世界使用的经验有差距。6位医生提到，企业向医生推广产品时出现过夸大宣传的情况。 在医学会议沟通中，经常有医生问询某些生物类似药究竟和原研药有没有差距的的情况，这表明医生在用药选择、药物替换等方面可能需要更多更可靠的临床数据支持。 “这种情况的发生可能是因为生物类似药的审评终点和临床医生关心的临床终点之间存在一定差距。监管的审评理念更看重生物相似度，临床医生则更看重生物类似药能不能获得和原研一样的长期临床获益，尤其是在考虑外推适应症的时候。”史冬梅表示。 不过，随着监管层面对创新药的鼓励和支持力度不断加大，其对生物类似药的要求也在不断提高，这种差距正在弥合。提高数据公开的透明度可以让业界更清晰的看到这种变化。 至于现阶段数据缺少透明度会不会造成严重的用药安全问题，康欣梅则认为不必太过担忧。 因为在临床研究过程中，GCP机构伦理委员会有严格的监管系统，定期开分析会评估临床研究的风险和继续推进的价值。在药品上市后的处方环节，医生会参考治疗指南做决策。不同的药品会进行专家评级，依据已公开的数据进行划分，综合推荐级别太低的，医生实际用药时会慎重选择或者不使用。 数据共享是国际新常态 临床试验数据公开的内容包括注册基本信息、结果摘要、临床研究报告（CSR）和原始数据。它们的性质和敏感性不同，因而数据公开需要循序渐进。参考国际经验，不断探索和深化临床试验数据公开制度符合国际主流的实践。 美国是世界上临床试验数据公开最早的国家。2007年，美国国会通过的《食品药品管理修正案》(FDAAA)扩展了临床试验数据公开的范围。要求所有在美国开展的临床试验都要在Clinical Trials. gov进行注册，须公开临床试验结果摘要，并制定了相应的惩罚措施。 2016年9月，美国健康和福利部和NIH分别发布了临床试验注册和结果信息提交终极规则和终极政策，对FDAAA的药物临床试验数据公开的相关规定进行了补充。 终极规则中规定，即便药品未通过上市批准的也要公开临床试验结果摘要，同时药品不良反应事件发生的时间表、搜集方法、全因死亡率、研究计划、统计分析方案等信息均要公开，且需每年更新。 终极政策进一步将临床试验数据公开的范围扩展到包括1期临床试验数据，并且要求所有的研究项目在提交项目申请书时必须附加详细的临床试验数据共享计划，或解释为何这种数据不可共享。 欧盟于2014年通过了的(EU) No 536/2014号法规，代替了此前的2001/20/EC号指令，创建了单一的临床试验数据提交系统，设置了统一的评估程序、受试者保护和知情同意规则以及透明度要求，在整个欧盟/欧洲经济体境内具有法律强制力。 其中明确要求所有在欧盟境内进行的临床试验必须公开临床试验注册信息，临床试验结果摘要和CSR信息。CSR是药品上市申请时提交给药监部门的文件的关键组成部分，常被药企视为商业机密。欧盟是全球唯一强制要求公开CSR信息的地区。 (EU) No 536/2014号法规随着EMA负责的临床试验信息系统（CTIS）搭建完成，于2022 年1月31日起正式开始施行。2023 年1月31日开始，CTIS 成为了提交欧盟法规要求的临床试验相关数据和信息的唯一入口。 除了欧美监管机构的要求，国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）曾提出，在其成员期刊发表临床试验报告需满足一系列的考虑条件。其中包括，试验注册中须包含数据共享计划，相关试验结果的稿件须包含数据共享声明。 他们的一项提案反映了医学界对临床数据共享有更高的要求，包括探索如何合理的匿名分享单独受试者的数据等。 数据公开需配套保护制度 2020年7月，中国国家药监局发布了《药物临床试验登记与信息公示管理规范(试行)》。从相关法规建立方面来看，目前我国还停留在以公共机构和政府部门推动为主的试验注册基本信息公开阶段。 对于如何继续完善数据公开制度，杨悦认为，“数据公开非单一程序，必须综合制定政策。”最显著的问题是数据公开涉及数据保密性，许多药企将药物临床试验数据视为高度机密，保存在公司的数据库中。 拓展阅读 数据保护制度悬在半空：创新药需要怎样的定心丸？ “数据公开可能意味着竞争对手的快速进入，因此，数据公开必须与数据保护制度相结合。” 杨悦呼吁，国内需要尽快公开正式文件，建立公开程序、公开内容要求，异议监督机制以及违反规定的处理方式，并建立了数据保护制度。 目前，美国和欧盟在制定数据公开制度的同时，已配套了相应的数据保护制度，以解决药企公开数据的后顾之忧。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2187期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

编 者 按 干眼是最常见的影响视觉与生活质量的慢性眼表疾病，我国发病率约21%-30%，通常由泪液分泌不足或质量不佳引起。干眼传统治疗方法多限于补充泪膜部分成分，无法实现天然泪液的补充，为此，医学界亟需探索全新机制的治疗方法。鼻外刺激神经疗法因其能够促进自身天然泪液分泌，在干眼治疗领域中备受关注。目前已有相关技术成功转化，如自身泪液促泌仪，有望为患者带来全新治疗体验。 为进一步推广和规范干眼诊疗新技术，海峡两岸医药交流协会眼科专业委员会特举办2024年度“中国干眼临床诊疗指南”系列继续教育活动，海医会联合极目生物诚邀多位眼科领域的权威专家进行系列专访，聚焦鼻外刺激物理治疗的新进展，以期这一全新疗法能够更快更好地服务于临床实践，为广大干眼患者带来更优质的治疗服务。 本期专访特邀厦门大学眼科研究所的刘祖国教授，为我们详细解读干眼的定义、传统治疗方法以及通过鼻部刺激神经治疗干眼的创新疗法，进一步提升广大医生和患者对这一新兴疗法的认识，共同开启干眼治疗的新时代。 Q1 干眼的定义以及它的主要临床症状有哪些呢？ 覆盖在眼睛表面的一层液体，医学上称之为泪液。它对于维持眼球表面，包括白眼珠（巩膜）和黑眼珠（角膜）的健康至关重要。泪液分泌不足或蒸发过快，可导致泪膜稳定性下降，进而影响眼球表面的正常功能，从而可引发眼部不适或视力障碍，医学上称之为干眼。值得注意的是，干眼的症状多样，并非固定不变，包括但不限于干涩感、异物感、黏稠感以及疼痛等，不同患者的感受可能各不相同。由于干眼缺乏特异性症状，当出现眼部不适时，应及时就医检查，医生将通过专业诊断，判断是否患有干眼。 Q2 传统干眼治疗方法有哪些？ 干眼的治疗方法多种多样，主要可分为两大类：药物治疗和非药物治疗。非药物治疗主要是针对睑板腺的治疗，包括热敷、按摩和激光治疗等方法。药物治疗方面，常用的有人工泪液、抗炎药物、促进细胞生长的药物以及自体血清等等。 然而，尽管干眼治疗方法众多，但并非所有患者都能从中获益。部分患者对现有治疗反应不佳，甚至对所有治疗方法都不敏感。这种情况促使医学界不断探索新的治疗策略，希望能够为那些对传统治疗无效的患者提供新的解决方案。 Q3 干眼治疗领域是否有新的进展？ 近年来，在干眼治疗领域，药物治疗市场也涌现了众多新药，其中一些还处于临床试验阶段。非药物治疗技术也正迅速发展，并且不断有新产品问世。干眼往往与泪液分泌不足有关，因此，能够刺激泪液分泌的治疗方法对眼表健康具有重要意义。值得一提的是，一种新的治疗产品即将进入中国市场，它通过刺激鼻部神经来促进眼部天然泪液的分泌。今年，该产品已获得我国批准，并很快将进入临床应用阶段。我相信，该产品所采用的这一新疗法将为我国干眼治疗提供更多选择。 任何治疗方法都需要通过临床实践来积累经验。因此，我希望医生与患者们，尤其是对传统治疗效果不佳的患者，可以尝试这些新的治疗方法，以提高治疗成功可能性。 Q4 请您简单介绍一下鼻神经刺激疗法在干眼的应用？ 国内有多位专家已经对这种新的治疗方式进行了初步的体验。目前收集到的临床数据表明，它能够迅速刺激泪液的分泌，显著改善许多患者的症状和体征。 实际上，鼻神经刺激疗法相关产品早几年已在国际市场上获得批准，《国际干眼指南第二版》（TFOS DEWS II）也将鼻神经刺激纳入干眼治疗推荐。根据目前国际上的临床数据，以及我国初步的应用结果，我认为这种治疗方法对患者来说是一个不错的选择。首先，与药物治疗相比，这种治疗方法的副作用相对较小。其次，治疗过程是患者可以自行控制的，方便快捷。再者，它可以刺激天然泪液分泌从而润滑眼表，从理论上讲治疗效果更佳，可能会提高某些病人的治疗效果。此外，如果在干眼初期使用这种疗法，可能会对干眼预防起到一定帮助。 因此，我非常期待这种治疗方法能够在我国得到有效推广，并希望患者能够尝试这种副作用小、治疗效果好的新疗法。 专家简介 刘祖国 教授，博士生导师 厦门大学眼科研究所所长，南华大学附属第一医院院长、福建省眼科与视觉科学重点实验室主任，福建省眼再生医学工程研究中心负责人，厦门大学附属翔安医院眼科主任。 教育部“长江学者”特聘教授,国家杰出青年基金获得者，享受政府特殊津贴；卫生部有突出贡献中青年专家，“ 新世纪百千万人才工程”国家级人选，国家重点研究计划首席科学家。亚太眼科教授学院院士，国际泪膜和眼表协会董事会董事，亚洲干眼学会前任主席、亚洲角膜病协会理事、海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会主任委员及眼表泪液病学组组长、中国医师协会眼科医师分会常委及眼表与干眼学组组长、中华医学会眼科学分会常委及角膜病学组副组长、中国中药协会眼保健中医药技术专业委员会主任委员。 《Cornea》杂志中文版主编，《中华眼科杂志》《中华实验眼科杂志》副总编辑，《Ocular Surface》《中华医学杂志》等12家国内外杂志编委。已主编专著及教材9部，发表文章500余篇，其中在SCI收录杂志发表200余篇，三次获得国家科技进步二等奖，九次获得部省级科技进步一等奖。获得中国青年科学奖、中华眼科杰出成就奖、亚太眼科成就奖、吴阶平医药创新奖、药明康德药物化学奖、吴-杨奖等一系列重要的国内外学术奖。 主要研究领域：眼表疾病，干眼，角膜病，角膜组织工程，眼部新生血管，眼科医疗仪器与互联网医疗 关于极目生物 极目生物是一家总部位于中国、专注于眼科创新疗法的生物技术公司，拥有覆盖从早期发现阶段到商业化阶段的一系列突破性眼科治疗技术产品组合。公司的愿景是，通过在中国、亚洲乃至全球提供创新疗法，解决眼科疾病领域未满足的临床需求，惠及广大眼科患者群体。极目生物在生命科学领域专业投资方的支持下创立，并由一支拥有丰富的全球眼科产品研发和商业化经验的行业精英团队管理。有关更多信息，请访问www.arcticvision.com. 声明：本资料旨在传递医药前沿信息和研究进展，其中涉及的疾病信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

近日，厦门大学附属翔安医院肿瘤诊治中心主任、乳腺甲状腺外科主任、福建省乳腺癌精准诊治重点实验室主任、长江学者特聘教授 近日，厦门大学附属翔安医院肿瘤诊治中心主任、乳腺甲状腺外科主任、福建省乳腺癌精准诊治重点实验室主任、长江学者特聘教授张国君团队在国际知名学术期刊 BBA - Reviews on Cancer 上发表了题为：Clinical Applications of Deep Learning in Breast MRI 的综述论文。 该综述回顾了基于乳腺磁共振（MRI）的深度学习（Deep Learning）技术及其在乳腺癌临床诊疗中的应用研究概况，总结了该领域面临的问题与挑战，提出了未来研究的可能方向。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，自2000年以来，女性乳腺癌症的发病率每年缓慢增长约0.5%。多种成像技术可用于乳腺癌症的诊断和筛查，包括超声成像、乳腺钼靶、CT和磁共振成像（MRI）等，其中乳腺MRI是检测早期浸润性乳腺癌症最敏感的方法。 深度学习（Deep Learning，DL）是最强大的数据驱动人工智能技术之一，其模型的基本结构为类似于人脑神经元的神经网络结构，它可以从原始数据中自动学习，而无需手动特征选择。深度学习在医学图像分析和疾病诊断方面已取得了重大进展，尤其是在放射学、病理学、皮肤病学和眼科学等领域。 近年来，将人工智能（AI）技术结合医学成像的研究在乳腺癌领域同样迎来了暴风式的增长。相对于乳腺超声和钼靶而言，MRI检查对乳腺癌的检测更加敏感，而且其检查结果常常包含多个序列及上千张图片。海量的图片十分考验影像科医生的读片技术，也会耗费医生大量的时间。然而一旦将其与AI技术相结合，这些图片就会提供十分丰富的信息供模型学习。 该综述总结了近6年来所有将深度学习技术和乳腺磁共振相结合的研究，并以临床应用为导向进行了统计和分析。结果显示，近年来，通过乳腺MRI图像构建深度学习模型并用于乳腺癌临床应用的研究呈现出直线上升的趋势，且针对的临床应用场景越来越多元化。除了乳腺癌的病灶识别和良恶性诊断外，还包括乳腺实质背景增强评估、乳腺癌分子分型、组织病理学分型的判别、新辅助化疗反应预测以及淋巴结转移预测。各种各样的深度学习模型均被证实在乳腺癌相关的诊断和预测任务中具有良好甚至超越影像科医生的表现，同时可以大大减轻医生的工作量并节约时间成本。 此外，该综述还对所有相关研究所使用的深度学习模型以及MRI序列进行了对比分析，结果发现，目前研究者们用于乳腺MRI分析的深度学习学习模型以CNN为主，其中VGG-Net和ResNet的使用最为常见，分别占比20.0%和18.2%；所使用的MRI图像以DCE-MRI序列为主。 值得一提的是，通过对比分析，论文作者发现使用深度集成模型（Ensemble Model）和多参数磁共振（mpMRI）序列的研究具有相对更高的性能表现，为后续研究提供了参考和优化方向。 然而目前已有的研究仍面临许多问题，如数据量不足、多中心数据格式不统一、磁共振序列参数不一致、使用的DL模型不够先进、缺少对一些重要临床场景的应用等。因此，该领域的研究和探索仍有很长的路要走。未来，研究者需要同时在技术和临床应用方向上进行更深入的探索和创新。 论文作者认为，后续研究应尝试采用更先进的深度融合模型并更好地落实结果的可视化。此外，在临床应用方面，建议将对保乳手术切缘状态、患者预后或复发转移情况和免疫治疗疗效的智能预测等应用作为重点研究方向。相信随着人工智能和深度学习技术的发展以及医工交叉研究的深入，基于乳腺MRI的深度学习技术有望更早更准确的检测出乳腺癌，并帮助患者制定个性化治疗方案甚至改善患者的预后，从而实现乳腺癌患者在诊疗全过程中获益。 基于乳腺MRI的深度学习模型在乳腺癌中的应用流程