Anwita Biosciences, Inc.

关注并星标智药公会       近日，Citius Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其药物 Lymphir的生物制品许可申请（BLA），用于至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。该申请的PDUFA目标日期为2024年8月13日。       Lymphir是一种将白喉毒素片段与白细胞介素-2（IL-2）受体结合域相结合的重组融合蛋白，其通过与细胞表面的IL-2受体结合，来精确递送白喉毒素，使进入细胞的白喉毒素片段抑制恶性T细胞的蛋白质合成。       此次BLA申请主要基于一项关键性III期研究。该试验结果显示，经独立审查委员会（IRC）评估，Lymphir达到36.2%的客观缓解率（ORR）。研究者进行的效力分析发现的ORR为42.3%。       值得一提的是，Lymphir是抗肿瘤药物Onak的一种纯化重组制剂，通过对Onak的原始配方进行改进，Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。Onak由卫材公司研发，于1999年获FDA批准上市，后来因血管渗漏等安全性问题自愿撤市。       IL-2的双面性       IL-2是免疫系统中一类重要的细胞生长因子，本质上来说，IL-2是一种在维持T淋巴细胞和NK细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。随着研究的深入，人们发现IL-2具有双重活性：在高剂量环境下，IL-2可促进效应T细胞增殖，驱动抗癌活性；低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞（Tregs），从而抑制免疫激活。也正是这个原因，使得IL-2药物研发存在很大困难。其中一个挑战便是如何使IL-2特异性激活一个T细胞群（效应T细胞）而非另一个T细胞群（Tregs）。       后来的研究发现，IL-2的双面性与IL-2结合的受体有着密切关系，IL2的受体复合物有三聚体形式（由α、β和γ链组成）和二聚体形式（仅由β和γ链组成）。其中三聚体主要表达在活化的T细胞与Treg细胞表面，与IL-2的亲和力最强。因此只需低剂量的IL-2即可激活下游信号通路，促进免疫细胞的增殖与活化。二聚体形式的受体复合物存在于记忆性T细胞和NK细胞表面，以中亲和力结合IL-2，因此需要高剂量的IL-2才能激活下游信号通路。       目前，大部分研发者通过改造IL-2结构以改变对三聚体受体复合物的亲和力，导向优先结合二聚体，以激发IL-2的抗肿瘤潜能。BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。       IL-2药物研发进展       Nektar/BMS       Nektar是一家深度聚焦IL-2药物研发的公司。其开发的第一款IL-2药物NKTR-214曾得到BMS的青睐。       NKTR-214是一款新一代PEG化的IL-2药物，创新性地将6个PEG分子与IL-2相连形成NKTR-214前药，在注射入体内后，PEG基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者对IL-2R二聚体受体具有较高亲和力，而对IL-2R三聚体受体亲和力较低，从而在刺激免疫系统的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。       2018年，BMS与Nektar达成协议，将共同挖掘NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力，不过这一合作并不顺利。       2022年3月，Nektar/BMS共同宣布NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT-12研究失败；2022年4月，Nektar/BMS宣布NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究亦失败。至此，两家公司决定终止NKTR-214+Opdivo的全球临床开发计划。       Synthorx/赛诺菲       2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，同时获得了其工程化偏向性IL-2抗体药物THOR-707。对于THOR-707，赛诺菲曾把它看作是"一种有可能成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子"。       不过在THOR-707联合PD-1抗体Opdivo，治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究中，未达到PFS和ORR的主要终点，赛诺菲宣布终止THOR-707的开发。       罗氏       罗氏在IL-2药物研发方面独辟蹊径。它将偏向性IL-2与一种具有阻断功能的、高亲和力的PD-1抗体融合，产生PD-1/IL-2v抗体融合蛋白。PD-1/IL2v与PD-1和IL-2Rβγ的顺式结合恢复了在没有CD25（IL-2Rɑ）结合的情况下可以将干细胞样CD8+T细胞分化为更好效应器的能力，并提供了更好的疗效。       其开发的PD-1/IL-2v抗体融合蛋白的初步数据显示，该产品不仅能有效解除PD-1免疫抑制，还能够延长IL-2半衰期、激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞，达到强效歼灭肿瘤细胞的效果。       在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药、信达生物、君实生物等为代表。       恒瑞医药有两款IL-2药物在研，分别是SHR-1916和RS2102。SHR-1916采用PEG进行修饰，一方面延长了半衰期，另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用。SHR-1916通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8+T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。恒瑞的另一款IL-2产品RS2102开发的方向则是聚焦于自免疾病。       信达生物的IBI363是一款抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。其IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。       在临床前模型中，IBI363安全性良好。目前正在中国和澳大利亚进行临床I期研究。       在IL-2药物研发领域，君实生物主要依赖外部引进。2020年8月，君实生物以2100万元预付款，9.38亿元里程碑金额，获得志道生物IL-2药物LTC002全球范围内的独占许可。2020年9月，君实生物又从Anwita引进Anti-HSA-IL2Nα系列产品和相关ANWITA技术和知识产权，涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。       IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。随着技术的进步，产业界已经找到了一些方法和途径来增强IL-2对CD8+T细胞的激活并减少或阻断对Tregs的激活，期待IL-2疗法在免疫治疗领域真正发光发热。       主要参考资料：       1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-il-2-legacy-two-sides-failure.       2.H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007.       3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html.       4.PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells.       【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年2月19日，Almirall宣布已与诺和诺德就IL-21单抗NN-8828的权利达成独家许可协议。根据该协议，Almirall将获得NN-8828在某些领域的开发和商业化全球权利，其中包括免疫炎症性皮肤病。Almirall将加速该资产的开发，并负责上述适应症的全球开发和未来商业化。诺和诺德将获得预付款，以及额外的开发和商业里程碑付款，以及基于未来全球销售额的分级特许权使用费。图片来源：Almirall官网这是一个皆大欢喜的交易。NN-8828这款药已被诺和诺德雪藏多年，如今被Almirall买走，算是减负增益。被放弃的药NN-8828是诺和诺德开发的一款靶向IL-21的单克隆抗体，是皮肤病领域的first-in-class药物。NN-8828有可能阻断IL-21下游信号通路的激活，并抑制IL-21在多种免疫细胞中诱导的病理生理功能。单从作用机制来看，NN-8828是治疗炎症和自身免疫性皮肤病的一个不错的选择。早在十年前，诺和诺德就已将NN-8828 的类风湿性关节炎适应症开发推进至Ⅱ期临床阶段。但NN-8828尽管达到主要终点，但诺和诺德认为，从已有数据来看，NN-8828的疗效并不突出，且不能保证NN-8828在后续研究中能展现出进一步的疾病治疗效果。因此，2013年1月诺和诺德宣布终止 NN-8828在治疗类风湿性关节炎方面的临床研究。在此之后，诺和诺德就NN-8828这款药在不同疾病治疗领域进行了探索，比如克罗恩病、系统性红斑狼疮等。但是，这些探索后来都不了了之。2014年9月，诺和诺德停止了其在炎症性疾病领域的研究，开始专注于其糖尿病领域的预防和治疗。在其官网，目前也并未披露更多NN-8828相关信息。冷门靶点在被诺和诺德放弃的这些年里，NN-8828潜在FIC的地位一直十分稳固。究其根本，是IL-21这个赛道的入场选手实在是寥寥无几。IL-21是近些年才开始活跃起来的一个冷门靶点。该靶点于2000年被首次发现，主要由活化的CD4+ T细胞、NK细胞、TFH细胞、Th17细胞分泌。其主要作用体现在直接调节B细胞的增殖和凋亡，促进免疫球蛋白的产生和同种类型的转换以及增强CD8+T细胞、自然杀伤细胞和NKT细胞的细胞毒性。目前关于IL-21的研究并不多，但已有数据证明IL-21在肿瘤清除方面表现要优于IL-2和IL-15，且其毒性较IL-2要更弱。智慧芽数据库信息显示，目前大多数关于IL-21这个靶点的研究处于临床Ⅰ期以及临床前研究阶段。除了诺和诺德的NN-8828，进展最快的是君实生物的JS014。而JS014最早由Anwita Biosciences公司研发。2019年6月，君实生物以200万美元现金+6450万美元里程碑付款引进该药物的中国权益。能否变“废”为“宝”一款被诺和诺德放弃的药，相关靶点的研究也并未有太多突破。基于这种情况，Almirall买下NN-8828的原因实在是让人疑惑。Almirall首席科学官Karl Ziegelbauer博士表示：“新的合作伙伴关系建立在我们的创新战略之上，我们将针对IL-21进行更多研究和探索，以期NN-8828能够成为有效治疗皮肤病的新选择。”Almirall于1944 年成立，总部位于巴塞罗那，其为数不多的在研管线均为皮肤病治疗领域。图片来源：Almirall官网2023年11月，Almirall宣布其与礼来联合开发的EBGLYSS（lebrikizumab）成功被欧盟委员会批准，用于治疗中度至重度特应性皮炎。根据智慧芽数据库显示信息，lebrikizumab是目前全球范围内唯二上市的以IL-13为靶点的单克隆抗体之一。目前，Almirall拥有lebrikizumab在欧洲开发和商业化的权利，用于治疗皮肤病适应症，包括特应性皮炎。而礼来公司拥有lebrikizumab在美国和除欧洲外其他地区的开发和商业化专有权。但是，深挖lebrikizumab这款药的转让史，其实Almirall并不在其研究开发中担任主要角色。而在Almirall近期发布的2023年年报中提到，其2023年收入同比增长17%，并且这17%的增长主要来自Ilumeri®、Klisyri®以及Wynzora® 这三款皮肤病治疗产品的营收增长。而这三款产品也均非Almirall自主研发产品，Almirall在其中主要起到商业化开发作用。如今，决心致力于皮肤病治疗领域的Almirall买下NN-8828，能否让这款药变“废”为“宝”，药时代团队持续关注......参考资料：[1]Almirall公司官网[2]Novo Licenses to Almirall Potential First-in-Class Antibody Candidate-Biospace[3]其他公开资料免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

8月7日，Nektar Therapeutics宣布，其前合作伙伴礼来对双方合作开发的白细胞介素2（IL-2）疗法Rezpegaldesleukin（NKTR-358，REZPEG)的临床数据统计有误，错误数据来自礼来公司进行的两项关于REZPEG的Ib期特应性皮炎适应症以及银屑病的临床研究。来源：NEKTAR官网REZPEGREZPEG是Nektar通过高聚物偶联技术设计而来的IL-2偶联物。一般来说，传统IL-2半衰期只有1-2个小时，而REZPEG通过将阿地白介素氨基酸序列与PEG片段进行化学偶联，半衰期得到显著延长，每个月只需注射1-2次。REZPEG可以选择性地促进调节性T细胞（Tregs）在体内的增殖与激活，以治疗自身免疫性疾病患者。2017年7月，礼来以4亿美元的总交易额引进REZPEG的全球权益。但是后续REZPEG的研发接连失败，今年4月礼来将该药退回，并将REZPEG临床研究的原始数据归还给Nektar。Nektar拿到原始数据后，第一时间聘请了一家独立的统计公司对数据进行分析，得出了新的结果，并且其中一些结果与礼来公布的结果有所差异。乌龙事件始末此次临床结果差距较大的主要在以特应性皮炎（AD）为适应症的24μg/kg剂量组REZPEG上。礼来在2022年欧洲皮肤性病学会（EADV）上披露的数据显示，AD患者在服用12周的12μg/kg 和24μg/kg剂量的REZPEG后，在降低湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分上分别改善了53%和66%，安慰剂组为49%，当时礼来宣称，两个剂量组没有明显优于安慰剂。但是Nektar的校正数据表明，与安慰剂相比，患者接受24µg/kg剂量的REZPEG治疗12周后，EASI评分改善了83%（p=0.002），此外，经Nektar重新分析计算后，EASI-75（即皮损面积及严重程度指数较基线改善75%以上）比例从29%上升至41%。与之前报道的错误数据相比，患者在接受REZPEG治疗后显示出了更快、更明显的EASI评分下降。与安慰剂组之间有显著的统计学差异（P=0.002）。与此同时，在12周的REZPEG治疗后，无需其它药物额外治疗，REZPEG的疗效也能维持36周。来源：NEKTAR官网在另一项适应症银屑病上，礼来在2022 EADV上公布的数据显示，24μg/kg剂量组的PASI评分（银屑病皮损程度评分）改善为40%，Nektar重新分析计算为44%。礼来公布的PASI-50（PASI评分较基线改善至少50%的患者比例）和PASI-75分别为26%和11%，而经Nektar重新分析计算后分别为32%和21%，不过新数据仍然未达到统计学意义。来源：NEKTAR官网从以上矫正后的数据来看，REZPEG在治疗AD上具有非常大的潜力，Nektar表示，有望在今年10月之前将AD适应症推进到IIb期临床研究。礼来在与Nektar的书面沟通中证实了上述错误。据Fierce Biotech报道，Nektar已向礼来提起诉讼，指控其破坏了REZPEG的前景。屡战屡败的Nektar能走出泥潭吗？在IL-2疗法的开发上，Nektar曾经历过多次失败。公司开发了NKTR-214和NKTR-358两款IL-2疗法，其中NKTR-214是Nektar开发的第一款IL-2药物。2018年，BMS以36亿美元与Nektar达成交易，旨在共同开发NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力，NKTR-214是一款偏向性IL-2R激动剂。它是经过工程化改造而来的免疫刺激性IL-2细胞因子前药，由平均与六个PEG链偶联的IL-2组成，旨在通过结合与CD8+ T细胞和NK细胞激活和扩增相关的IL-2Rβγ受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ受体起到抗肿瘤作用。在一线治疗黑色素瘤的早期研究中，NKTR-214的客观缓解率（ORR）为52.6%，但在NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期研究中，NKTR-214+Opdivo相对于Opdivo单药在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、ORR等临床指标上无疗效优势。在NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌（RCC）和膀胱癌的两项临床研究中，结果仍然失败。此后，Nektar又相继公布了4项NKTR-214临床试验失败的结果。由此，公司决定终止NKTR-214项目的研发，并且进行了70%的大裁员，随后向PureTech Health寻求合并的邀约也被对方拒绝，再加上后期与礼来合作的终止，Nektar四面楚歌。目前，Nektar几乎到了生死存亡的关头。尽管此次乌龙事件使Nektar在IL-2管线上看到一丝曙光，但毕竟NKTR-358目前尚处于I期临床研究，后续疗效和安全性如何，还需要打一个大大的问号。IL-2靶点研发进展IL-2是一种重要的免疫细胞生长因子，在先天性和适应性免疫反应的维持和稳态中发挥着不可或缺的作用。在被抗原呈递细胞激活后，效应T细胞（Teffs）会产生IL-2，这反过来又会促进多种淋巴细胞群的生成或增殖，包括效应和记忆T细胞、自然杀伤（NK）细胞和Tregs。IL-2具有双重活性，其表达水平较高时能够结合亲和力较低的二聚体IL-2Rβγc，后者由CD4+和CD8+T细胞以及NK细胞表达，这一过程能诱导T细胞增殖并发挥抗肿瘤作用；IL-2表达水平较低时则会优先结合高亲和力的三聚体IL-2Rαβγc，后者主要由具有免疫抑制作用的Tregs细胞表达。因此，IL-2既可应用于抗肿瘤领域又可应用于自身免疫疾病领域。从临床进展来看，IL-2在抗肿瘤领域的开发度更高。目前全球已有5款IL-2药物获批上市，但均为重组IL-2，这类药物毒副作用大而且半衰期较短，因此临床应用受限。鉴于该缺陷，目前新开发的IL-2药物主要通过修饰IL-2来降低毒性并延长起效时间。从工程化IL-2全球进展来看，安进，艾伯维、赛诺菲、Citius等企业均有布局；而国内企业也不甘示弱，恒瑞、信达、君实、先声药业和迈威生物等企业纷纷加入。AMG592安进的AMG592（Efavaleukin alfa）是一款靶向IL-2的Fc突变体融合蛋白。它将携带特定突变的IL-2与抗体的Fc端融合在一起，构成的融合蛋白不但具有更长的半衰期，而且倾向与高亲和力受体相结合。这让它能够促进Treg细胞的增生，从而恢复自身免疫疾病患者的免疫平衡。2020年，安进启动了一项研究以评估该疗法在系统性红斑狼疮（SLE）中的疗效和安全性，最终因疗效不达预期终止研究。不过安进将继续在溃疡性结肠炎的中期试验中评估AMG592的疗效。AMG592简介来源：安进官网CUG-252艾伯维/Cugene的CUG-252是一款潜在的同类最佳Treg选择性IL-2突变蛋白，旨在选择性地激活和扩增免疫抑制性Treg细胞，同时降低其他IL-2受体表达细胞上不需要的IL-2活性，以治疗自身免疫性疾病。临床前研究中，CUG252展示出强大的抗炎和抗抗体产生功效，显著提高了治疗指数，而且耐受性良好。目前CUG252正在针对健康受试者进行I期临床试验。SAR444245赛诺菲的SAR444245（曾名为THOR707）是一款PEG修饰的IL-2疗法，它通过在IL-2蛋白与CD25结合的界面上引入非天然氨基酸，将PEG链精准连接在IL-2表面，阻断IL-2与CD25的结合。目前SAR444245在多项II期临床试验中接受检验，与PD-1抑制剂或其它抗癌疗法联用，治疗多种不同的癌症类型。SAR444245简介来源：赛诺菲官网SHR-1916恒瑞的SHR-1916是一款PEG修饰和位点突变的IL-2分子，可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8+ T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。2020年底，恒瑞收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准SHR-1916开展晚期恶性肿瘤的临床试验，目前正在I期临床研究阶段。Anti-HSA-IL-2Nα系列君实生物于2020年9月，与Anwita Biosciences签署协议，获得后者Anti-HSA-IL-2Nα系列产品，这是Anwita公司自主研发的IL-2的系列产品，此类产品以该公司拥有的AWT-P1790为基础，去除CD25结合力，进一步优化CD122结合力，且利用Anti-HSA纳米蛋白延长体内半衰期，这一系列的改善使之成为下一代高效、低毒的IL-2产品。为此，君实生物将向Anwita公司支付200万美元首付款，及将根据研发及商业化进度向Anwita公司支付累计不超过8600万美元的里程碑付款。此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正，为IL-2领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性，但现在已有多种策略改造IL-2，未来将为抗肿瘤和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。结语此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正，为IL-2领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性，但现在已有多种策略改造IL-2，未来将为抗肿瘤和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。参考来源https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-announces-promising-new-and-corrected-rezpegaldesleukin.Hernandez et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-022-00680-w.http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01877&announcementId=1208516195&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2020-09-30.Kolios, A.G.A., Tsokos, G.C. & Klatzmann, D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases. Nat RevRheumatol (2021). https://doi-org-443--bjmu.99rl.xyz/10.1038/s41584-021-00707-x.END👇关注药渡数据媒体矩阵