当前这一阶段，对中国Biotech来说，有一个奇特的现象，即在资本市场上常常出现“定向爆破”的惨剧，一季度的CXO、5月份的康方生物以及近期的荣昌生物。这对中国Biotech的发展极为不利，不过辩证来看，这或许是中国Biotech发展的必经阶段。在三年前经历了一小段时间的泡沫期之后，回归理性回归价值，也是正常现象。最近似乎也在经历同样“惨剧”的迈威生物，能否经受住这样的考验？ 01 重磅ADC即将登场虽然在往后一段时间内主要还得靠生物类似药续命，但不可否认，生物类似药已成为迈威生物的过去式，其以ADC为支柱时代很快就要到来。迈威生物在ADC领域的实力在去年高达三倍的涨幅中得到了充分的体现。目前，迈威生物的ADC项目包括9MW2821（Nectin-4 ADC）、9MW2921（TROP2 ADC）和7MW3711（B7-H3 ADC）。其中，Nectin-4 ADC临床试验结果已表现出极大潜力，目前尿路上皮癌适应症已进入关键临床III期试验，B7-H3 ADC和TROP2 ADC也已开始临床I/II期试验。 9MW2821已开展的临床试验来源：德邦证券研报 Nectin-4又名脊髓灰质炎病毒受体样分子4，是一种I型跨膜糖蛋白，属于Nectin家族的Ig超家族蛋白分子。作为一类新颖的细胞黏附蛋白，与钙粘蛋白一起参与粘附连接的形成和维持，共同作用或者单独调节细胞连接，影响细胞的成型、增殖、异化。作为肿瘤相关抗原，Nectin-4在60%的膀胱癌和53%的乳腺癌患者属于中重度表达，在60%的肺癌脑转移和77%的卵巢癌脑转移患者中表达，而在正常成人组织中几乎不表达（人胚胎细胞中除外），是一种理想的ADC药物靶点。 9MW2821利用迈威生物自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的ADC偶联工艺，将人源化抗Nectin-4单克隆抗体和MMAE定点偶联，抗Nectin-4单抗特异性地与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合，形成ADC药物-受体结合物，经内吞作用进入细胞内，在溶酶体以及组织蛋白酶B的作用下，释放MMAE，促使肿瘤细胞凋亡。 9MW2821结构及作用机制来源：德邦证券研报目前全球共有10款Nectin-4靶向疗法处于上市或临床试验阶段，包括8款ADC和2款多肽偶联药物（PDC）。其中，9MW2821已处于临床III期，开发进度在尿路上皮癌适应症中位列全球第二，国内第一。并且，9MW2821已分别于2024年2月和5月先后获得美国FDA授予“快速通道认定”（FTD）用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌和“孤儿药资格认定”（ODD）用于治疗晚期、复发或转移性食管癌；并于2024年5月获得FDA授予FTD用于治疗既往接受过含铂化疗方案治疗失败的复发或转移性宫颈癌。在临床数据上，9MW2821表现十分优异。在2024年5月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，迈威生物以口头报告形式展示了9MW2821最新进展，包括尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、三阴性乳腺癌等多种晚期实体瘤。尿路上皮癌（UC）适应症方面，37例可评估疗效的患者中，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为62.2%和91.9%，中位无进展生存期(mPFS)为8.8个月，中位总生存期(mOS)为14.2个月。宫颈癌（CC）适应症方面，53例可评估疗效的患者中，ORR和DCR分别为35.8%和81.1%，mPFS为3.9个月，mOS尚未达到；Nectin-4肿瘤细胞染色强度3+的患者中，39例可评估疗效的患者ORR为43.6%。食管癌（EC）适应症方面，39例可评估疗效的患者中，ORR和DCR分别为23.1%和69.2%，mPFS为3.9个月，mOS为8.2个月；其中37例接受过铂类化疗及免疫治疗。三阴性乳腺癌（TNBC）适应症方面，20例可评估疗效的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中，ORR和DCR分别为50.0%和80.0%，mPFS为5.9个月，mOS尚未达到；其中，1例完全缓解(CR)患者已持续治疗20个月，目前仍持续完全缓解。 Nectin-4靶向疗法已进入临床阶段的全球管线情况来源：东方证券研报另外两款ADC还处于早期阶段，但自ADC火爆之后，竞争格局发生了重大变化。目前，全球共有16款TROP2 ADC产品处于上市或临床试验阶段，仅有1款TROP2 ADC Trodelvy获批上市，其余产品进度较快的包括科伦博泰的SKB264和第一三共的DS-1062，均已申报上市申请。9MW2921于2023年8月在中美同时开展了I/II期临床试验，临床开发进度位于国内第三梯队。 B7-H3 ADC方面，目前，全球共有11款产品处于临床试验阶段，暂无B7-H3 ADC获批上市，仅第一三共的DS-7300处于临床III期。迈威生物的7MW3711于2023年8月同时开启了两项I/II期临床试验，进度位于国内第二梯队。在ADC进展突飞猛进之时，迈威生物着眼大局，不惜以牺牲净利润为代价，对已授权的项目做了一些有益长期发展的调整，魄力颇大。 02 长远布局，收回权益今年2月，迈威生物与扬子江药业分手，收回了两款肿瘤药权益，一款是9MW1111（重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液），另一款是8MW0511（注射用重组（酵母分泌型）人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子（I）融合蛋白）。针对解除合作协议的原因，迈威生物在公告中解释称，主要系合作期内，市场竞争格局变化较大，PD-1单抗和长效G-CSF产品的市场价格均出现较大幅度的调整。同时迈威生物考虑到以上两款产品均为肿瘤领域用药，未来或可与自身其他产品协同销售或开发联合疗法。 8MW0511可以广泛应用于治疗包括肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等各大肿瘤，能与地舒单抗达成很好的协同效应，且针对未来上市的ADC产品如9MW2821等，可同步做好商业化体系布局。 9MW1111作为一款PD-1，可增加未来联用ADC的选择可能。因收回这两项肿瘤药权益，调整研发费用等原因，使得迈威生物2023年度减少税前利润约1.1亿元。这一决定值吗？ 8MW0511是一款注射用重组（酵母分泌型）人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白，通过人血清白蛋白融合技术对rhG-CSF进行改造，增加了rhG-CSF在人体内的半衰期，延长给药周期，减少给药频次，同时制备过程避免了复杂的PEG化学修饰反应，生产工艺简单成本较低。根据药渡数据，中国已上市的升白药类药物（包括中药制剂、小分子化药等）总市场规模大约为100亿元，其中长效G-CSF产品销售额64.79亿元，短效G-CSF销售额23.04亿元。截至目前，国内长效G-CSF已有7款，新时代药业的PEG-hG-CSF（商品名：申力达）于2021年5月获批；亿帆医药的艾贝格司亭α于2023年5月获批；特宝生物的拓培非格司亭（商品名：珮金）于2023年6月获批；双鹭药业的PEG-hG-CSF（商品名：久立），于2023年9月获批。这其中，只有亿帆医药的艾贝格司亭α为第三代长效G-CSF，8MW0511有望成为国内第二款上市的第三代G-CSF。从这一角度看，收回8MW0511确实可能利益更大。国内已上市或上市申请的长效G-CSF药物概况来源：东方证券研报在中远期，迈威生物还布局了诸多差异化项目。自主研发的双抗产品6MW3211（CD47/PD-L1）采用了差异化亲和力设计的共轻链结构，优先结合到表达PD-L1的肿瘤细胞，在此基础上阻断CD47，以减少有关在靶毒性。这一设计使得6MW3211有效阻断双信号通路杀伤肿瘤细胞的同时未见明显红细胞毒性。目前，全球范围内尚无PD-L1/CD47双抗产品获批上市，共有9款在研，除6MW3211外，还包括信达生物的IBI322、盛禾生物的IBC0966等。6MW3211目前正在开展针对急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）、肺癌、淋巴瘤、肾癌等适应症的临床，开发进度全球领先。 PD-L1/CD47双抗/融合蛋白全球管线情况来源：东方证券 9MW3811是一款迈威生物自主研发的IL-11单抗，适应症覆盖肿瘤自免两大领域，全球范围内只有2款同类产品进入临床阶段，目前9MW3811处于临床I期；9MW1911是一款自主研发的ST2单抗，研发进度全球第二，国内第一，目前已开展COPD临床I/II期试验；9MW3011是一款TMPRSS6单抗，有望成为全球领先的调节体内铁稳态的大分子药物，最高达4.125亿美元的首付款及里程碑付款的License-out也彰显了其价值；9MW1411为引进的一款靶向α-toxin单抗，全球仅有3款进入临床，目前正在开展针对急性金黄色葡萄球菌感染的临床II期试验。 03 结语从整体发展历程来看，迈威生物与诸多同时代的中国Biotech发展路径十分相似，如复宏汉霖、百奥泰等。先从生物类似药入手，稳住现金流，再着手大力推进创新药研发，战略上讲稳扎稳打没有任何问题。从中国Biotech在世界生物医药发展地位上看，这个发展战略更适合中国国情，毕竟如百济神州一般的融资机器在全球范围内也是少见。如迈威生物这般的长期主义，将更有韧性。后续发展如何，药渡将持续关注。参考资料迈威生物官网、公告、年报等东方证券、广发证券、德邦证券研报等《迈威生物去年净亏损10.53亿，研发团队缩水近30%》，钛媒体APP，2024-04-09 《迈威生物9MW2821将于2024 ASCO年会以口头报告形式展示的临床数据及最新进展》，东方财富证券，2024-05-23

抗体药物偶联物临床3期生物类似药临床1期快速通道

2024-07-10

·药渡

10天2款新药上市，国产新“汀”加速崛起

作者：米朵自恒瑞医药的瑞格列汀片获批上市，打破了国内DPP-4抑制剂被进口药物垄断的局面至今，国产DPP-4抑制剂沉默了一年。 7月4日，信立泰的1类创新药苯甲酸福格列汀片（商品名：信立汀）获批上市，适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。在福格列汀获批上市之前，6月24日，海思科自主研发的超长效DPP-4抑制剂考格列汀（HSK7653）也获批上市用于治疗2型糖尿病。 10天时间内，考格列汀、福格列汀接连获批，国产DPP-4抑制剂正加速崛起。智能的“格列汀类”降糖药物根据《中国2型糖尿病防治指南》，我国成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上为2型糖尿病。尽管传统降糖药物如胰岛素等使用最广泛，且在糖尿病治疗中发挥着巨大的作用，但对于一些对胰岛素产生抵抗现象的患者来说，单纯使用胰岛素不能很好地改善患者病情，需要其他类型的降糖药物来控制血糖。为了满足尚未满足的巨大临床需求，近年涌现出一些与传统口服降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂便是其中之一，且在2型糖尿病患者降糖治疗中的地位不断获得肯定，被统称为“格列汀类药物”，目前已获得众多国内外指南的推荐。 DDP-4抑制剂的发现可以追溯到20世纪90年代，当时科学家们发现了DDP-4酶在调节血糖水平方面的作用，并开始研究如何抑制DDP-4酶的活性。DDP-4抑制剂通过抑制 DPP-4酶而增强肠促胰岛素效应。目前已发现的肠促胰岛素有两种：胰升糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），二者皆可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。GLP-1和GIP在体内很快被DPP-4 降解而失活，其中内源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。 DPP-4抑制剂抑制 DPP-4，可使内源性活性GLP-1水平升高2~3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，进而改善高血糖，且不易诱发低血糖和增加体重，具有口服吸收迅速、半衰期长、作用持久等特点，被称为是智能的降糖药，已经成为目前口服降糖药细分领域的一大热门。进口药及仿制药瓜分数十亿国内市场近年来，DPP-4 抑制剂 (不含复方制剂) 中国市场规模增长迅猛。据数据显示，2021年中国三大终端6大市场口服降糖药销售规模超过300亿元，其中，DPP-4抑制剂 (不含复方制剂) 销售规模已突破40亿元，同比增长25%，销售占比逐年提升。目前，国内已有10款DPP-4 抑制剂获批上市，除了刚获批的福格列汀片和考格列汀，还包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、曲格列汀、替格列汀以及和瑞格列汀。自2009年默沙东的西格列汀进入中国市场后，虽然国内先后上市了10款DPP-4抑制剂，但70%来自跨国药企，据悉，西格列汀的全球销售额在近年来稳定在35-40亿美元左右，稳居全球DPP-4抑制剂销售榜首。另外，作为中国首款上市的DPP-4抑制剂，默沙东的西格列汀在国内DPP-4抑制剂赛道独占鳌头，2017年进入国家医保（乙类），借力医保快速放量，2020年突破10亿元，2021年增速同样迅猛，销售额超15亿，2022年已接近20亿元大关，据数据显示，2023年西格列汀片在等级医院的销售额近18亿元，默沙东的西格列汀在全国等级医院占据的市场份额达97%，是口服糖尿病用药排行前五的产品。不过，随着专利到期，默沙东独大的地位开始受到威胁，国内仿制药已围攻西格列汀。据悉，自正大天晴拿下首仿之后，国内已有10家的仿制药获批，另有近20家处于审评审批阶段。此外，除了替格列汀（晶型专利、用途专利、制备专利均将于2026年以后到期），其他5款国内上市的进口DPP-4抑制剂都与西格列汀一样，在近几年面临专利悬崖。因此，2019年至2022年，国内药企相继完成了对进口DPP-4抑制剂首仿药的围猎，多款DPP-4抑制剂进入仿制药密集获批期。除正大天晴的首仿西格列汀片，其他已上市DPP-4抑制剂首仿药获批企业有豪森药业（维格列汀片）、奥赛康（沙格列汀片）、亚宝药业（阿格列汀片）、东阳光药（利格列汀片）、科伦药业（曲格列汀片）。纵观当前DPP-4抑制剂国内市场，基本还是原研药及仿制药的江湖，在这种情况下突围的创新自研企业显得更加难能可贵，2023年6月，恒瑞医药推出了国内首个国产自研的DPP-4抑制剂瑞格列汀，实现了“零的突破”。而福格列汀片和考格列汀的加入，国产自研DPP-4抑制剂也在持续扩容。国产DPP-4抑制剂来到爆发前夜背靠广阔的糖尿病市场，作为目前主流的降糖药物，DPP-4抑制剂已成为各大药企眼中的香饽饽，在国内市场日渐火热，为打破进口药及仿制药领跑的局面，创新药企们也纷纷投入创新自研队伍。进入2023年以来，DPP-4抑制剂创新药的研发进入大爆发阶段，多家药企宣布提交上市申请，DPP-4抑制剂新药上市抢时赛升级。除第一个突围的瑞格列汀是2020年提交上市审批，刚获批的福格列汀片和考格列汀于2023年向国家药监局提交上市审批。此外，盛世泰科的盛格列汀及石药集团的普卢格列汀两款国产DPP-4抑制剂正处于上市审批阶段。除3款已上市和2款进入上市审批阶段的产品，国内还有多款国产DPP-4抑制剂1类新药（不含复方制剂）在研，其中苑东生物的优格列汀片已经在Ⅲ期临床；正大天晴的TQ-F3083胶囊、辰欣药业的欣格列汀片、山东百极地长的马来酸博格列汀片处于Ⅱ期临床阶段；华东医药、绿叶制药、正大天晴的DPP-4抑制剂处于Ⅰ期临床阶段。整体来看，当前的国产DPP-4抑制剂研发在热火朝天地推进着，不仅获批药物数量在增加，药物的给药频次也不断取得突破。在海思科的考格列汀上市前，国内上市的DPP-4抑制剂创新药基本都是每日口服制剂，其中维格列汀需每日口服2次外，海思科的考格列汀是首个双周口服超长效DPP-4抑制剂。另外，在研产品中苑东生物的优格列汀（Ⅲ期）、百极地长制药的博格列汀（Ⅰ期）等药物也均为周制剂。长效制剂确实提高患者用药依从性，未来或将逐渐成为新研发趋势。结语未来随着DPP-4抑制剂市场渗透率的增加，国内DPP-4抑制剂市场规模还有望继续扩张，目前国产DPP-4抑制剂赛道已经来到爆发前夜，进口药和仿制药长期垄断DPP-4抑制剂市场的局面正加速被改写。期待更多国产创新DPP-4抑制剂问世。点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

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