评价重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液在中国复发/难治性淋巴瘤患者中开展的多中心、开放、单臂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
I 期剂量递增阶段：
主要目的：
1. 观察重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤患者的安全性和耐受性；
2. 确定Ⅱ期临床推荐剂量（RP2D）和最大耐受剂量（MTD）。
Ⅱ期疗效探索及确证阶段：
主要目的：
1. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤患者的疗效。
次要目的：
1. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的安全性；
2. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的药代动力学特征；
3. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的免疫原性。
重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗晚期实体瘤的多中心II期临床研究
主要目的： 根据独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）评估 HX009 注射液的疗效。
次要目的： 根据研究者评估的 ORR 评估 HX009 注射液在晚期实体瘤患者的疗效； 评价 HX009 注射液在晚期实体瘤患者的缓解持续时间（DOR）； 评价 HX009 注射液在晚期实体瘤患者的疾病控制率（DCR）； 评价 HX009 注射液在晚期实体瘤患者的无进展生存期（PFS）； 评价 HX009 注射液在晚期实体瘤患者的总生存期（OS）； 评估 HX009 注射液在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性； 评估 HX009 注射液的药代动力学（PK）； 评价 HX009 注射液输注后抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab）； 评价 HX009 注射液输注后外周血 T 细胞表面受体占有率（RO）。
探索性目的： 探索 HX009 注射液疗效相关的生物标志物（包括 PD-L1 表达、CD47 表达和外周血 ct DNA）， 以及与不良事件之间的关系。
HX301单乳酸盐胶囊在晚期实体瘤患者中的耐受性及 药代动力学Ⅰ期临床研究
主要目的： 评估HX301单乳酸盐胶囊在晚期实体瘤中的耐受性和安全性。 次要目的： 1.观察HX301单乳酸盐胶囊在实体瘤患者中的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特征； 2.初步评价HX301单乳酸盐胶囊治疗晚期实体瘤的有效性（包括客观缓解率ORR、无进展生存期PFS、缓解持续时间DOR、疾病控制率DCR等指标）。
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导读：2021年2 月 25 日，CDE 官网显示，百奥泰递交了其 OX40 单抗 BAT6026 注射液的临床申请并获承办。5月6日，百奥泰发布公告称， BAT6026临床试验申请已获得NMPA默认许可，拟开展治疗晚期实体瘤临床研究。BAT6026是百奥泰开发的无岩藻糖基化的全人源抗OX40单克隆抗体，增强用于治疗晚期实体瘤。
1. 什么是OX40
OX40全称为Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4，中文全称为肿瘤坏死因子受体超家族成员4。OX40 (CD134, TNFRSF4) 最初被定义为T细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员。OX40基因位于人1号染色体（小鼠4号染色体），编码一种50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外区有191个氨基酸，包含了三个完整的以及一个稍短的富含半胱氨酸结构域（CRDs）。主要在活化的效应T细胞（Teffs）和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。
OX40与配体OX40L（CD252, TNFSF4）结合传递共刺激信号。OX40基因位于人和小鼠的1号染色体，编码34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈细胞（APC），如：B细胞、树突细胞、巨噬细胞上表达；另外在其它细胞类型如Langerhans细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、和NK细胞也可诱导表达。可见OX40和OX40L的结合参与了T细胞与淋巴细胞和非淋巴细胞之间多种生理反应。
来源：Nature Reviews Clinical Oncology
OX40与OX40L的结合可增强效应T细胞、NK、NK-T细胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，既可增强特异性免疫反应，也可增强固有免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫。若将PD-1抑制剂的作用比作为对免疫系统“松开刹车”，那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统“踩下油门”。PD-1/L1赛道已经处于非常拥挤的状况，国内各大药企开发了超过50款PD-1/L1靶点药物；而OX40靶点领域全球没有获批上市药物，国内最高研发阶段为临床一期，一片蓝海。
2. OX40研发管线
目前，OX40靶点药物已经被用于多种肿瘤和自身免疫性疾病的治疗，根据药融云全球研发数据库显示，OX40靶点全球研发管线已经有62条，处于active状态（不包含研发终止和无后续报道）有43条，涉及包括阿斯利康、艾伯维、恒瑞、信达等多家知名大药企。
OX40全球研发管线
（数据来源：药融云全球研发数据库）
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目前国内布局该靶点新药的企业有百济神州、信达生物、迈博斯生物、祐和医药科技、恒瑞医药、百奥泰、康宁杰瑞、翰雄生物、怀越生物、三叶草生物制药、上海挚盟医药科技等企业。其中信达药业的IB-101、科望生物的ES-102均在国内开展了一期临床，百济的BGB-A445在国外已启动一期临床，尚未在国内申报临床。
关于IB-101
信达生物IB-101是国内研发进度最快的OX40 药物，IBI101是信达生物制药研发的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。2018年，IBI101的临床试验申请相继获得中国国家药监局和美国FDA的批准，目前正在开展临床一期试验，用于晚期恶性肿瘤的治疗，试验登记号为CTR20181826。此外还有一款OX40/PD-L1双抗IBI-327 处于临床前研发中。
关于ES-102
ES-102是一款由科望生物公司开发的，具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。其独特设计使得ES102即便在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。据悉，与传统的二价或四价OX40抗体相比较，ES102具有很强的免疫激活能力，并且已经在临床前显示出显著的单药及联合免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗肿瘤药效，同时在临床前安全性评价中也展现了良好的安全性特征。目前该药在中美均开展了一期临床。
关于BGB-A445
百济神州介绍，BGB-A445与其它处于临床阶段的在研OX40抗体不同，BGB-A445不会破坏OX40和配体OX40L结合，它不仅保留了抗原呈递细胞内OX40配体的反向信号，还保留了天然配体的刺激，最大限度地激活了T细胞内的OX40。此外，BGB-A445在临床前模型中还表现出了可以与其他免疫调节剂和化疗很好地结合的潜力。目前该药正在开展一期临床，联合PD-1替雷利珠单抗用药的试验也正在进行中。
结 语
OX40有着巨大的抗癌潜力，国内药企扎堆布局该领域是迟早的事。除去开发OX40单抗，还有多家企业正在开发OX40双抗，包括anti-OX40/PDL1双抗、anti-OX40/CTLA-4双抗、anti- CDw137/OX40双抗等，蓝海一片的现在，正酝酿着一场有关OX40靶点研发的竞争风暴。
参考资料：
--Nature Reviews Clinical Oncology--药企官网/微信公众号等，信达生物、科望生物、百济神州等
--上市公司公告等
--药融云数据www.pharnexcloud.com--药物临床试验登记与信息公示平台 (chinadrugtrials.org.cn)
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