Owkin, Inc.

2025年4月17日，专注于调研生物医药行业趋势和创新的BioPharmaTrend发布文章：Beyond Legacy Tools: Defining Modern AI Drug Discovery for 2025 and Beyond。以下是作者的核心观点：AIDD的核心理念并非通过使用更优模型或高级机器学习等技术来改进现有药物研发流程。虽然业内大多数公司目前确实专注于此类局部优化，但更好的筛选模型或分子对接技术只能带来边际效益提升，无法根本解决药物研发的核心痛点：从假说到临床结果的转化率低下，以及因意外毒性或疗效不佳导致的临床高失败率。AIDD的真正创新性与战略雄心在于：将现有主流药物研发范式重构为全新模式。作者建议将其命名为"整体药物开发（HDD）"。该模式从患者全维度数据建模出发（涵盖生物标本、分析样本、电子健康档案等现实世界数据），整合所有可用临床前数据和经验，在分子层面建立科学假说。继而逆推实施：沿着新构建的科学假说路径，通过药物设计与开发回归患者治疗场景，最终提升临床成功率。本报告目录引言：新框架AI药物发现：强调整体性AI药物发现：以构建软件为核心数据获取为王验证对AI药物发现平台至关重要2025年及以后的AI药物发现愿景引言：新框架2025年，对于新兴的一类由人工智能驱动的药物发现公司（以下简称“AIDD公司”），似乎仍缺乏一个完善可靠的定义。 本报告的目的是提出一个用于对AIDD公司进行分类的定性框架，该框架综合了定义这一领域领先企业的四个关键属性： 1. 在生物学研究中侧重于整体论还是还原论；2. 创建强大的人工智能平台（软件）；3. 数据获取的优先级；4. 技术验证（通过展现出发现新靶点的能力、快速发现和开发临床级候选药物的能力、平台合作的过往记录、科学出版物、专利等方面来体现）。我们将在下文深入探讨这一框架，但简而言之，其核心要点如下：核心价值点可归结为三个问题：计算平台是否足够扩展性强且稳健，能够通过改善研发流程、协作模式和日常决策来提升生产力？能否对生物学进行深度和广度的建模，以支持超越传统方法的科学决策？能否以可重复、稳定的标准化方式在全研发流程中实现上述两点？AI药物发现：强调整体性在我们探索新提出的理论框架时，一个关键区别逐渐显现：在当下人工智能驱动的技术背景下，我们在尝试建模和计算表征的对象，与早期计算工具通常处理的内容存在本质差异。理解这种转变的一个有效切入点，是思考传统软件与现代AI平台之间的概念鸿沟。那些开发于数十年前的传统软件至今仍在药物发现中承担特定任务，而现代AI支持的平台越来越被定位为端到端解决方案。尽管两类工具都发挥着重要作用，但它们的基础理念却大相径庭。简而言之，"传统"的化学信息学与生物信息学采用人工驱动的研究范式：化学信息学通过预定义的化学描述符（如分子量或logP值），结合统计方法和部分机器学习模型，应用在QSAR建模和分子对接等任务中；而生物信息学则运用包括降维技术在内的统计方法，来分析复杂的生物数据集（如基因组学、蛋白质组学），进而挖掘潜在药物靶点。这些方法以假设为导向，采用模块化设计，适用于规模较小、结构良好的数据集。从理念层面看，传统计算系统和简单机器学习方法在"生物学还原论"框架下表现出色（即使在今天其价值依然显著）。典型的还原论研究案例当属基于结构的药物发现，该范式主张通过调控特定蛋白质来破解药物研发难题（这一思路在某些情况下确实有效）。其对应的计算建模主要聚焦于单一任务场景，例如将配体置入蛋白质结合腔（分子对接），或者通过计算方法识别针对给定靶点的新型化学结构（基于配体的虚拟筛选）。Laozhengzz的“基于结构的药物设计流程图”，通过维基共享资源（CC by-SA 3.0）与之形成鲜明对比的是，当今最前沿的人工智能驱动型药物发现公司正在将研究提升至系统生物学层面。这类公司采用不依赖预设假设的研发范式，通过基于深度学习的分析系统整合多模态数据（包括表型数据、组学数据、患者数据、化学结构、文本及影像等），最终构建出复杂而完善的生物学表征体系（如"知识图谱"）。例如，美国波士顿英矽智能公司Pharma.AI计算平台的科学基础源于基于策略梯度的强化学习（RL）与生成模型的新型融合，由此实现多目标优化，以平衡效力、毒性和新颖性等参数。该公司表示，其靶点识别模块PandaOmics整合了来自超1,000万份生物样本（包括RNA测序和蛋白质组学数据）和4,000万份文档（如专利与临床试验）的1.9万亿个数据点，通过自然语言处理和机器学习技术发掘并优先排序新型治疗靶点。化学生成模块Chemistry42应用深度学习技术（包括生成对抗网络和强化学习）设计具有优化结合亲和力、代谢稳定性及生物利用度的新型类药分子。在临床开发阶段，临床试验预测系统inClinico利用历史与进行中的试验数据预测结果，为患者筛选和终点优化提供洞见。在算法层面，Pharma.AI采用先进的奖励塑造技术，可根据特定靶点特征或多药理学靶点对生成分子进行微调。此外，英矽智能重点应用知识图谱嵌入技术，将基因-疾病、基因-化合物及化合物-靶点相互作用等生物关系编码到向量空间中。这些嵌入特征通过受Transformer模型启发的注意力神经网络架构增强，聚焦生物学相关子图结构，优化靶点识别与生物标志物发现的假说生成。该平台实施持续主动学习与迭代反馈机制，通过新实验数据（包括生化检测、表型筛选和体内验证）对模型进行再训练，快速剔除次优候选分子并加强先导化合物发现，从而加速"设计-合成-测试-分析"（DMTA）循环。此外，平台的多模态数据融合技术整合了来自文献、专利和临床试验的文本信息，以及多组学洞见与化合物库资源。为此，自然语言处理（NLP）模型从文本源中提取相关生物学背景与副作用注释，并辅以表型筛选数据，实现对药物发现过程的全方位把控。读者可通过近期发表的论文《A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models》深入了解Pharma.AI平台的部分核心技术。另一个可归类为人工智能药物发现方法的典型案例是Recursion的OS平台。Recursion OS是一个整合多种技术的纵向平台，使该公司能够利用约65PB的专有数据，绘制并探索数万亿级生物、化学及以患者为中心建立的关系网络。根据Recursion官方说明，该平台将湿实验室自主生成或精选合作方提供的"真实世界"数据，与公司内部构建的人工智能计算模型集合"世界模型"相结合。目前，其规模化产生的湿实验室生物学、化学及面向患者的实验数据，为干实验室计算工具提供燃料，用以识别、验证和转化治疗发现洞见，这些成果又可返回湿实验室进行验证。Recursion OS由BioHive-2超级计算机驱动，该公司宣称这是目前生物制药企业全资拥有并运营的最快速超级计算系统。尽管在模型架构和工作流程上与英矽智能存在差异，但Recursion同样专注于核心目标：构建完整的生物学数字化表征体系，以此挖掘药物开发的关键洞见。递归操作系统平台的概念化表示Recursion OS的关键模型包括Phenom-2，这是一个拥有19亿参数的ViT-G/8掩码自动编码器（MAE），在80亿张显微图像上进行训练，据该公司称，在基因扰动可分性方面实现了60%的提升。MolPhenix是2024年神经信息处理系统大会（NeurIPS）最佳论文奖得主，它能预测分子-表型效应，相比基线模型有显著提升。MolGPS是一个拥有30亿参数的模型，在分子性质预测方面表现出色，并且整合了专有的表型组学数据，在22项药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）任务中的12项上超越了基准模型。MolE在8.42亿个分子图上进行训练，在22项ADMET任务中的10项中处于领先地位。Recursion OS的一个有趣组件是一个知识图谱工具，该工具通过生物学和药物发现领域一系列复杂的相关主题视角，对Recursion OS发现的潜在信号进行评估，这些主题包括全球趋势评分、蛋白质口袋和结构、竞争格局以及临床试验等。这个知识图谱使研究人员能够进行“靶点解析”，即识别和验证小分子表型反应的分子靶点，从而将数百种可能性缩小到最佳靶点机会。一个较新的例子来自总部位于加利福尼亚州的Iambic Therapeutics公司，该公司成立于2019年。Iambic的团队开发了一个药物发现平台，该平台将三个专门的AI系统——Magnet、NeuralPLexer和Enchant整合到一个统一的流程中，从计算层面涵盖了分子设计、结构预测和临床性质推断等方面。Magnet通过利用受Iambic自动化化学基础设施约束的反应感知生成模型，产生可合成的小分子。这些分子随后被输入NeuralPLexer——这是一种基于多尺度扩散的生成模型，仅需以蛋白质序列和配体图为输入，即可直接预测蛋白质-配体复合体中原子的配体诱导构象变化。所得结构复合体能够反映靶向参与度和结合特异性。最终，Enchant采用经过多样化且噪声丰富的临床前数据集训练的多模态变换器架构，通过迁移学习预测人体药代动力学和其他临床效果，即便在临床数据有限的情况下仍能保持高预测精度。该架构实现了迭代式的模型驱动工作流程：候选分子在合成前即可通过计算机全流程完成设计、结构评估和临床优先级排序。最后值得注意的是神经退行性疾病领域的Verge Genomics案例。该公司开发的CONVERGE®平台是一套端到端闭环机器学习系统，将大规模人类来源的生物数据与预测建模相整合。该系统核心利用高维度多模态数据集，包括：超过60TB的人类基因表达和推断的基因关联数据、数千项基因扰动和ChIP-seq研究、数百万个蛋白质互作，以及来自渐冻症、帕金森和额颞叶痴呆等疾病患者的直接人类临床样本。这些数据用于训练机器学习模型，以识别和优先考虑具有更高转化相关性的药物靶点，避免依赖那些难以模拟人类生物学的动物或人工细胞模型。通过Verge自有的湿实验室设施，对这些模型的预测结果进行内部实验验证，形成反馈循环，持续优化生物学假设和模型性能。这种将患者来源的组织数据、机制基因组学与计算靶点优先级排序相结合的方法，旨在无需进行盲目的大规模筛选即可识别临床可行的候选药物。Verge自主开发的临床化合物完全通过CONVERGE®平台在四年内完成开发，包括靶点发现阶段。从概念上讲，"AI药物发现"（相较于"传统"计算系统）指的是现代化的计算技术架构——通常是多模态集成系统。这类系统能够对生物学进行整体建模，同时处理各类形式和规模的数据（分子、表型和临床数据，包括化学组学、文本、图像（如细胞染色）、电子健康记录等），或其大部分组合。生成式AI现代AI药物发现与传统计算工具的另一个关键区别在于生成能力。尽管英矽智能等公司在2016年率先使用生成对抗网络（GANs）进行生成化学研究——通过利用GANs建模复杂分子分布并提出新颖化学结构的能力；但自2017年Transformer架构和注意力机制的引入（特别是BERT和GPT等模型的问世），我们认为这标志着生成模型跨领域的范式转变。在具有里程碑意义的论文《Attention Is All You Need》发表后，我们将2017年视为生成式AI（涵盖化学和生物学领域）的奠基之年。这些最初由Google开创、后来由OpenAI、Anthropic、Mistral AI等公司发展的架构，展示了处理序列数据中长距离依赖关系的无与伦比扩展能力。通过在超大规模文本语料库上预训练（模型参数达数千亿甚至上万亿量级），并运用自注意力机制动态分配输入关系的权重，Transformer架构使GPT-3、GPT-4等大规模生成模型能够输出高度连贯且上下文精确的内容。诚然，"幻觉生成"仍是一个突出问题，但范式转变已至为深刻。该领域的先驱商业产品主要包括：面向文本到文本生成的ChatGPT，专注文本到图像生成的Midjourney，以及众多致力于文本到视频、文本到音乐转换的创新应用。实际可用的Transformer架构和大语言模型的出现，催化了计算化学与生物学领域对所谓"基础模型"的研发竞赛。简而言之，我们可用一个普适性框架来厘清传统计算机辅助药物设计（CADD）与现代人工智能驱动药物发现（AIDD）的本质关联：在探讨过"AI药物发现"试图建模的对象（整体生物学vs主流"还原论"）以及实现这一目标所需模型的特性后，让我们转向另一个关键维度——作为软件产品的AI平台"成熟度"。AI药物发现：以构建软件为核心头部AI制药平台与"伪AI"公司最显著的区别，就在于前者展现出明确的软件工程化导向。这个本应显而易见的事实，却在许多行业分析师、科技媒体观察家的评论中被长期忽视。我们应当要求AIDD公司必须能够展示其拥有一套稳健、自主的软件平台，该平台需支持关键功能——包括面向数据输入和参数调整的用户友好界面（GUI），以及可配置的机器学习模块（涵盖算法选择、超参调整和模型性能可视化等）。此类平台需将标准化数据输入管道（如组学数据、小分子化合物库或临床元数据处理）与支持动态模型训练、验证及迭代优化（如主动学习、强化学习循环）的后端组件相结合。此外，详尽的应用程序接口（API）文档对于与外部工具的互操作性至关重要，确保终端用户能实现工作流自动化并在软件组件间无缝交换数据。同时，一套完善的端到端解决方案应内置安全性保障、数据完整性措施（如版本控制、审计追踪、加密）及灵活的部署选项（本地或云端），以满足不同组织的需求。对于符合新兴框架所定义的“AI药物发现”平台，用户通常能够查看甚至试用其软件演示版。在某些案例中，如英矽智能、Schrodinger、OWKIN、Iktos、CytoReason、BenchSci等公司，用户可获取许可并用于内部项目。然而，我们发现绝大多数宣称从事AI驱动业务的公司并未公开其软件特性或提供实时演示的相关信息。在AIDD领域，企业软件平台的成熟度绝非细枝末节——它是根基所在。这是因为现尚无任何AI解决方案能仅凭一键操作就独立产出临床级别的治疗药物。尽管技术取得了显著进步，当今的AI系统主要扮演着智能副驾驶的角色——它们是辅助而非取代人类科学家专业能力的工具。鉴于这种辅助属性，AI系统的真正价值在于其如何无缝融入企业内部工作流。若要对研发效率和创新质量产生实质影响，软件不能仅局限于模型或接口的集合——它必须是一个成熟、可互操作且能在组织中规模化扩展的平台。缺乏此等软件成熟度，AI在药物发现中的承诺仍将主要停留在理论层面。AI药物发现公司虽横跨软件与生命科学两大领域，但其估值与对标体系仍以医药行业为核心。当前的评估重点聚焦于临床管线进展、监管里程碑及湿实验验证，而往往忽视诸如模型准确性、算法可扩展性、数据所有权和计算效率等软件驱动的关键指标。鉴于许多AIDD企业通过AI赋能平台、预测分析及专有数据集创造价值，其商业潜力也应采用软件行业方法论进行评估——例如AI-as-a-service模式收入、专有算法知识产权价值及云端可扩展性。更全面的对标框架应整合软件与医药行业标准，以更精准捕捉AIDD公司多元化的价值主张。数据获取为王我们预见2025年数据生成、整合与应用分析领域将加速发展——尤其在以下技术：新一代测序（NGS）、先进蛋白质组学、质谱分析、冷冻电镜、芯片器官系统及机器人化实验室。这些技术是构建更丰富、更全面的药物发现与转化研究数据库的基石。此背景下，Tempus等公司代表了一类更广泛的数据基础设施供应商。Tempus专注于临床与分子数据的聚合与结构化，并开发支持数据可及性与临床决策的软件系统。其平台被医疗机构及生命科学组织用于指导诊断、治疗选择及研究。随着生物医学数据的量与复杂性持续攀升，此类平台或将成为整合真实世界与实验数据集以支持AI驱动发现工作流的核心。早期如英矽智能、BPGbio、Recursion及近期崭露头角的NOETIK等AIDD公司，已将数据获取作为资产价值基石进行持续投资。例如，英矽智能于2022年12月推出的“第六代”智能机器人药物发现实验室，将AI决策系统与全自动化机器人模块相结合，覆盖靶点发现、化合物筛选、精准药物开发及转化研究全流程。英矽智能在中国苏州的第六代机器人实验室根据公司介绍，其Pharma.AI平台通过与六大功能模块的结合——涵盖自动化细胞培养、高通量筛选、下一代测序（NGS）和高内涵成像——实验室构建了闭环验证系统，用于新靶点验证、先导化合物优化，并通过高质量生物数据训练优化AI模型。另外的典型案例之一是Recursion基于65+PB医药多组学数据构筑护城河：包含表型组学、转录组学、蛋白质组学、ADME、活体验证组学、基因组学以及患者数据等多元数据集。通过每周进行220万次高通量实验（CRISPR-Cas9基因编辑技术+Brightfield成像技术）累积产生约36PB内部数据，形成生物医药领域最大的数据集之一，并运用AI模型进行生物解析。据公司独家访谈披露，其处理了22PB转录组学数据，并整合了来自Helix和Tempus的20PB患者数据，涵盖数十万案例的全基因组与外显子组测序。在细胞产业化方面，针对与罗氏/基因泰克合作开展的40个神经科学和肿瘤学项目，公司年产1万亿个hiPSC诱导神经元细胞构建"神经图谱"（Neuromap）。另一个例子是CytoReason通过整合海量公共/私有数据集（批量+单细胞转录组学、蛋白质组学、临床数据）构建统一AI疾病模型平台。该平台运用先进机器学习算法，在细胞分子层面解构治疗方案、患者群体与疾病机制，支持跨疾病/跨组织综合分析。第三个典例是Berg Health（现BPGbio）通过建立包含10万+临床注释人类生物样本库（生物液体/组织标本），驱动AI药物发现平台。公司对样本进行基因组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学的多组学分析，通过NAi Interrogative Biology®平台运用贝叶斯人工智能算法解析高维数据挖掘生物标志物与治疗靶点，历史性促成多项成功临床试验。最新案例则是NOETIK通过策源临床级人类肿瘤样本构筑标准化生物样本库：严格质控缺血时间、坏死率、样本年龄等参数，并通过病理学家复核筛选。通过空间转录组学、全外显子测序和定制化蛋白面板建立多维数据集解析肿瘤-免疫微环境互作，采用空间随机排列组织微阵列技术降低切片假象干扰。NOETIK的数据基础这段庞大的数据流水线，结合其正在申请专利的工艺流程，使其能够创建高质量的自我监督训练数据集，为其人工智能引擎OCTO提供动力。OCTO专门用于肿瘤生物机制建模和预测患者特异性治疗反应。AI药物发现平台的验证至关重要最终，AIDD领域的核心可信度指标在于平台验证，通常需要展示可执行成果及不同应用场景下的可复现性。平台验证可通过以下方式的组合实现：1.推进内部新药研发管线：利用AI引擎辅助研发团队进行先导分子的发现、设计与优化，推动其完成临床前研究乃至部分进入临床开发阶段；2.与知名药企或生物技术机构合作：通过第三方机构使用专有数据集测试AI平台的预测能力与生成能力，此时公开里程碑成果的记录至关重要；3.通过公开软件演示/经同行评审期刊发表的概念验证研究及专利；4.定期在权威期刊发布AIDD实际应用案例。下方表格展示了AI制药领域中多家标杆企业的历史研发管线增长态势，包括BenevolentAI、Healx、英矽智能、Schrodinger、Relay Therapeutics、Recursion（2024年完成对Exscientia的收购）、Valo Health、Verge Genomics等企业。注：表格中上市公司数据透明度通常更高。对上述表格数据和信息图表进行解读可见，英矽智能在过去五年展现出显著的产品管线增长。具体而言，这家公司已启动了针对多种适应症的31个治疗项目：2021年提名了22个临床前候选药物，2022年又新增9个，其中共有10条管线获得新药临床试验申请（IND）批准。目前其治疗特发性肺纤维化（IPF）的头部项目，从概念验证到一期临床试验仅用了不到30个月的时间，当前正在美国和中国同步开展2期临床试验，另还有五个项目处于1期阶段。此外，多个临床资产已通过对外授权或与第三方合作开发模式实现价值，包括近期公布的里程碑付款案例。虽然这些成就突显出研发效率的大幅提升，但关键问题在于：这些成果是否确凿证明了AI技术——而非传统研发架构与合作伙伴关系——才是实现快速扩张的核心驱动力？Schrodinger的平台亦呈现出类似现象。尽管未被明确冠以"AI"标签，但其软件能力成功支撑了可观的管线开发规模。诚然，此类技术能通过加速靶点识别、优化先导化合物等方式提升决策效率，但这并不意味着能够"打印"成功分子。要判断人工智能的真实贡献，需评估这些平台能否在统计学意义上显著缩短药物发现周期，或提升研发成功率。更有说服力的验证维度或许是考察有多少第三方机构真正采纳并有效运用这些工具进行药物开发，从而形成外部反馈与现实效能的衡量标尺。除AI企业的管线数量外，观察头部玩家选择的靶点新颖性亦颇具启示：新药研发速度与成本近年来一些由人工智能驱动的药物发现公司所报道的数据显示（从项目启动到新药临床试验申报阶段），其临床前候选药物提名所需时间似乎比已知行业平均周期有所缩短。例如，英矽智能、Recursion和Exscientia等企业成功将原先行业标准的2.5-4年（即40-50个月）药物发现阶段，在某些案例中压缩至9-18个月。根据最新发布的行业基准值：英矽智能每个项目平均耗时12-18个月，仅需测试60-200个分子；Recursion能在18个月内推进候选药物，每个项目测试分子数低于200个。而与Recursion合并后的Exscientia宣称，其研发周期从传统模式的4-5年缩短至12-18个月，对150-250个分子进行筛选——这与传统方法形成鲜明对比，后者每项目有时需要测试3,000-5,000个分子。尽管这些看似加速的时间线尚未完全转化为临床成功。虽然一些由AI开发的药物已进入进行中的临床试验（例如来自英矽智能、Iambic和Recursion的项目），但也有相当数量因临床试验失败或战略调整而终止的案例。虽然AI计算工具可以更快预测有前景的候选药物（根据多方声明），但这并不能保证这些药物具备临床可行性、有效性或安全性。AI驱动项目筛选分子数量的减少也可能带来风险——过度收窄搜索范围可能导致关键的缺陷在后期临床开发中才暴露出来。除了研发周期，成本也是重要考量因素。虽然本项研究不涉及这类项目的成本结构，但英矽智能曾声称其部分AI设计的候选药物发现成本仅为"传统"项目的10%左右（该声明未经我们专门验证）。对AIDD投资者及利益相关方的务实建议：突破候选数量表象：单纯统计管道资产数量无法体现AI平台可能带来的增值价值。更快速的研发启动周期或更精准的淘汰率可能是更具说服力的指标。评估决策效率提升：聚焦AI显著缩短研发流程的环节——例如加速先导化合物优化阶段、改进靶点验证效率，或支持更高效的临床试验方案设计。审视外部验证成果：寻找第三方支持的生产力提升证据，例如合作公告、达成的里程碑事件或持续软件许可协议。开放授权或商业化的工具更便于进行竞争对标。考量环境影响因素：需认识到企业战略、资金实力和现有研发基础设施往往对管线产出起决定性作用。在未分析这些并行因素的情况下，难以单独评估AI的实际贡献。事实上反过来说：几乎不可能精确计算AI算法对实际药物开发过程产生的真实影响。2025年及以后的AI药物发现愿景通过近十年来对众多声称采用AI技术的药物研发公司的追踪观察（其间经历了技术进步、市场炒作和现实检验——例如所谓AI设计候选药物的临床试验失败），当前正是定义AI药物发现目标与方法的关键时刻，需要正视绝大多数企业仍处于探索阶段这一现实。事实上，AIDD的核心理念并非通过使用更优模型或高级机器学习等技术来改进现有药物研发流程（如基于结构的药物发现或虚拟筛选）。虽然业内大多数公司目前确实专注于此类局部优化，但更好的筛选模型或分子对接技术只能带来边际效益提升，无法根本解决药物研发的核心痛点：从假说到临床结果的转化率低下，以及因意外毒性或疗效不佳（有时源自欠佳的患者亚群选择）导致的临床高失败率。AIDD的真正创新性与战略雄心在于：将现有主流药物研发范式重构为全新模式。我们建议将其命名为"整体药物开发（Holistic Drug Development, HDD）"。该模式从患者全维度数据建模出发（涵盖生物标本、分析样本、电子健康档案等现实世界数据），整合所有可用临床前数据和经验，在分子层面建立科学假说。继而逆推实施：沿着新构建的科学假说路径，通过药物设计与开发回归患者治疗场景，最终提升临床成功率。尽管真正实现这一愿景仍需经年累月的努力，但已有多家创新企业正在为未来的工业化研发体系拼筑关键模块。时间将验证AIDD是否是实现HDD愿景的更优路径。对此，我们保持审慎乐观态度。参考资料：https://www.biopharmatrend.com/ai-drug-discovery-pipeline-2024/--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：药研小木子本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。来自人工智能（AI）的洞见最终可能会改变药物开发，如果生物学和化学数据的质量与数量能够得到提升。药物发现极其困难。德国汉堡的生物技术公司 Evotec 的计算化学家 David Pardoe 指出：“在约100年的当代医学史中，我们只找到了大约7000种罕见病中约500种的治疗方法。” 他说：“这太费时，成本也太高。” 但从理论上讲，并且令许多人感到兴奋的是，AI有望解决这两个问题。位于美国马萨诸塞州波士顿的人工智能生物技术公司 Insilico Medicine 的机器人实验室。图片来源：Insilico MedicineAI 应该能够整合潜在类药分子的三维几何结构和原子结构，并构建其如何与靶点蛋白结合或适配的图景。然后可以调整设计，以提高潜在药物的药效，或者算法可以识别全新的可探索靶点。AI 系统还可能考虑药物与其靶点相互作用的关键背景：患者体内复杂的生物环境。与各种非靶点蛋白发生的非预期相互作用，可能会使一个原本有前景的分子产生副作用。开发能够推动药物发现过程的系统的关键在于大量高质量的数据。与 AI 正在应用的某些其他领域的科学家相比，寻求将这项技术应用于药物开发的研究人员拥有坚实的基础：世界各地的实验室都在持续产生大量生物数据。然而，尽管现有数据的规模可能暗示着 AI 对药物开发的转型势在必行，但这不一定成为现实。数据的质量并非总是达标，因为其中大部分数据并非为机器学习而收集。实验方法和数据记录方式缺乏一致性会带来问题，只发表阳性结果的偏倚也是如此。虽然有些人认为大量的数据本身就是解决方案，但另一些人则认为学术界和产业界的研究人员必须携手合作，提高用于机器学习模型的数据质量。AI药物设计并不像人们认为的那么简单哪些问题最紧迫，哪些解决方案应优先考虑，这些仍有待讨论。《自然》杂志采访了一些活跃在该领域的研究人员，以期探寻可以采取哪些措施，从而使 AI 能够达到许多人期望的程度来改变药物发现和开发。1、规范报告和方法学术界科学家以其灵活性为荣。他们使用现有设备进行实验。如果有机会将更好的机器或流程纳入他们的方法，他们就会抓住这个机会。这种态度使他们跟紧前沿，但这可能会给机器学习带来问题。“对 AI 来说，一个巨大的问题是数据的产生方式”位于巴黎的 AI 生物技术公司 Owkin 的首席数据科学官 Eric Durand 说。Bioptimus 正在构建第一个通用的 AI 基础模型，将生物学在不同尺度上连接起来：从分子到细胞、组织和整个生物体当不同实验室使用不同的方法、试剂和机器时，由此产生的数据中可能会引入被称为批次效应的不一致之处。样本处理方案的微小差异、不同批次试剂和细胞之间的变异，甚至像分子结构的描述或命名方式这样基本的问题，都是变异的来源，而对模式高度敏感的 AI 模型可能会错误地将其解读为具有生物学意义。“你不能简单地将由两个实验室生成的数据集共同分析，而不进行预处理。” Durand 说。这削弱了许多在 AI 浪潮到来之前建立的大型公共数据库的效用。例如，ChEMBL 是一个免费、精心整理的生物活性分子数据库，汇集了研究报告、专利及其他数据库的信息，被广泛用于药物发现领域。它由位于英国欣克斯顿的欧洲生物信息学研究所维护，并试图最大限度地减少批次效应，但其整合信息的方式意味着不一致之处仍然存在。“你需要小心”位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司 Relay Therapeutics 的计算化学家 Pat Walters 说。“你的数据来自实验方式不同的实验室，因此很难进行公平比较。”一些人认为，生成 AI 所需规范化数据的最佳方法是制定关于如何进行实验和报告结果的规则。例如，疾病和基因的名称可以从一开始就统一，实验方案可以预先商定。一个实践中的例子是人类细胞图谱（Human Cell Atlas），这是一个2016年启动的全球项目，已经以严谨且标准化的方式绘制了人体数百万个细胞的图谱。这提供了具有一致性的数据，是 AI 算法寻找潜在药物靶点的理想“食粮”。人类肺细胞已由人类细胞图谱项目绘制，这是一个全球联合体，旨在创建所有人类细胞的全面参考图谱。图片来源：Nathan Richoz Univ. Cambridge一项名为 Polaris 的用于药物发现的基准平台——也旨在帮助清理和标准化用于机器学习的数据集。它在2024年末的一篇预印本文章中提出了指导原则，目前正在征集反馈意见。Polaris 概述了数据集的基本检查。例如，创建者必须解释数据是如何生成的以及应如何使用，并且必须引用其借鉴的来源。它警告说，检查明显的重复数据和模糊不清的数据是创建者的责任。“我们还会请专家审查一些公开可用的数据集，以便让社群了解哪些数据质量高，哪些不高。” Walters 说。Polaris 为那些达到标准的数据集引入了认证标记。Pardoe 表示，如果不能进一步努力生成统一且相关的数据，持续开发更先进的算法可能价值不大。“一旦有了那些‘好的’数据，我们就能朝着正确的方向取得快速而显著的进展。”Polaris（https://polarishub.io/）的抗病毒药物研发平台2、认识到阴性结果的价值对学术研究人员而言，报告实验失败通常收获甚微。那些尝试报告的人通常发现他们的研究成果很难发表。科学界这种固有的偏向发表阳性结果的倾向并非新鲜事，但这给 AI 的使用带来了特殊问题。来自已发表成果并输入到算法中的数据，必然会呈现一个扭曲的、粉饰太平的生物学图景。例如，关于在动物实验中显示出前景且无毒性作用的成熟化合物的数据比关于不成功的化合物的数据要多，因此，用于药物发现的 AI 模型将很大程度上缺乏关于许多隐藏失败的信息。伦敦国王学院的药物化学家 Miraz Rahman 指出了在研发新抗生素过程中存在的这种偏倚的一个例子。杀死微生物的关键一步是将化合物送进细菌细胞内部，许多已发表的研究表明，伯胺——一种结构类似于氨的小化合物——有助于药物进入细菌。“如果你基于已发表的研究询问一个 AI 模型，它会不断推荐含有伯胺的化合物，” Rahman 说。但他知道自己不得不忽略这个建议，“我的实验室有很多数据显示这行不通。” 对于 AI 来说，问题在于像 Rahman 的这些失败案例尚未被发表。这种偏向分享阳性结果的偏倚也困扰着制药公司。Rahman 说：“什么会被发表的总是成功案例?”当公司选择不公开他们的阴性发现时，呈现在算法面前的表象就会比现实更简单、更光鲜。解决这个问题的一种方法是从一开始就明确旨在汇编阴性和阳性结果。一个备受关注的此类项目由加州大学旧金山分校的结构生物学家 James Fraser 领导，并由美国卫生高级研究计划局（ARPA-H）资助。其关注点在于所谓的药代动力学，它描述了人体如何处理化合物。AI生成的结构很美，但是不一定对。药物的命运取决于其被人体吸收、分布、代谢和排泄的方式——这统称为 ADME。如果人体清除化合物过慢，可能会带来安全风险。但清除过快也同样是个问题。“你可能会设计出一个与目标靶点紧密结合的分子，但如果这个分子被快速排泄，它就没有药物价值。” Walters 说，他是这个项目的支持者。药物还可能与体内的非靶点蛋白相互作用，这可能引发毒性，并减缓或减少药物到达预期靶点的剂量。这些 ADME 问题往往只在药物开发的后期出现，并可能导致代价高昂的失败。“目前这个过程有点像打地鼠。” Fraser 说。“你设计新分子来解决一个缺陷，然后又出现另一个缺陷，你又围绕它再次进行优化。”Fraser 将他目前旨在为 AI 工具提供发现这些陷阱所需数据的工作称为“避开组学”（avoid-ome）项目，因为它寻求生成的不是药物靶点的数据，而是研究人员通常希望避开的蛋白数据。目的是建立一个与 ADME 相关的蛋白结合的实验和结构数据集库。自十月获得资助以来，他的实验室已开始对 ADME 的代谢方面进行测试。 与药物代谢和药代动力学 (DMPK) 相关的“avoidome”相关的选定蛋白质的结构表示这些结果应有助于创建能够优化候选药物药代动力学的预测性 AI 模型。Fraser 说：“人们将合成更少的分子，对所有潜在缺陷有更全面的整体认识，并更快地找到一个能通过所有标准并进入人体测试的分子。”3、分享产业数据和专业知识制药公司拥有大量数据，包括阴性结果，并努力以标准化的方式收集这些数据，使其非常适合 AI 模型消化。然而，这些数据中只有一小部分进入公共领域—— Rahman 估计，更开放的制药公司仅发表约 15-30% 的数据，临床试验的数据公开率可高达 50%。这些数据所蕴含的价值，公司自身深知。2018年，瑞士巴塞尔的制药公司诺华（Novartis）首席执行官 Vas Narasimhan 曾描述将公司重塑为一家“医药和数据科学公司”，强调其拥抱 AI 进行药物发现的雄心。因此，大多数制药公司都极不情愿与学术界和彼此分享数据。“像诺华这样的公司——我曾在那里工作多年——有数万种化合物，他们评估了这些化合物与某些蛋白的结合情况，” Durand 说。“但他们不想与竞争对手分享这些，因为这确实是它们的主要资产。”Owkin 参与的一项旨在鼓励制药公司间数据共享的努力是欧盟资助的 Melloddy 项目。该项目采用了联邦学习方法，使得十家公司能够在不向竞争对手泄露敏感生物和化学数据的情况下协作训练预测性软件。在该项目中，训练用于关联分子化学结构与其生物活性的模型，其准确性显著高于大多数公司现有的模型。具有两个不同规模伙伴的联邦设置的概念表示，展示了跨端点和跨化合物联邦。然而，并非所有人都被打动。合并以不同方式产生的数据时出现的常见问题，也适用于来自不同公司的数据。此外，数据的匿名化可能会降低其丰富性。Walters 解释说：“在不泄露用于生成数据集的化学结构和检测方法性质的情况下，很难合并数据集。”该项目也没有改善学术界所依赖的公共数据集的状况，学术界的研究人员足够聪明，知道无论怎么请求也无法让他们轻易获取制药公司的数据资源库。相反，一些研究人员呼吁制药公司利用他们的另一个巨大优势来支持公共数据库：资金。研究人员可获得的最有价值的数据集之一是英国生物样本库（UK Biobank），它系统地收集了来自英国 50 万人的遗传、生活方式和健康信息以及生物样本。这项工作已获得超过 5 亿英镑（6.32 亿美元）的资助，但主要来自政府和慈善机构。波士顿的 AI 生物技术公司 Insilico Medicine 的创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 说：“大型制药公司应该资助诸如英国生物样本库之类的倡议。”UK Biobank是全球规模最大、可广泛获取的遗传流行病学数据集。该数据集包含50万个体的基因型、全外显子组和全基因组测序数据，并与数千份自我报告的性状、医院和初级保健记录、生物标志物指标、心理健康信息和影像数据相关联4、充分利用现有资源一些研究人员认为，海量的数据——以及更智能的处理——将在很大程度上克服利用 AI 进行药物发现的困难。Zhavoronkov 说：“有了足够的数据，你就能学会如何泛化。” Insilico Medicine 将来自美国政府数十亿美元研究资助项目的数据，与已发表论文、临床试验、专利以及遗传和化学数据库关联起来。Zhavorovkov 说：“现代 AI 工具能让你将创新追溯到资助项目。”Zhavoronkov表示，制药公司应该支持诸如英国生物样本库（一个包含来自 50 万人信息的生物医学数据库）之类的项目。接着对这些原始数据进行处理。在 Insilico，这包括引入评分，例如，帮助算法权衡结果的重要性和真实性。Zhavoronkov 说：“我们有一个工具可以评估发表论文的科学家的可信度。如果一个人以前有过不实行为，那么他们再次不实的可能性就更高。” Insilico 还追踪公司公布临床试验结果后的股票价格走势。如果股价急剧下跌，无论公司怎么说，都会被假定结果是阴性的。2019年末，Insilico 的 AI 驱动药物发现平台 PandaOmics 发现了一个涉及过度瘢痕组织形成的纤维化疾病靶点。然后，它使用其生成式 AI 平台 Chemistry42 寻找能够阻断该靶点的化合物⁴。该算法利用包括 ChEMBL 在内的大型现有分子数据库，学习化学结构中的模式并设计潜在药物。去年八月，Insilico 完成了一项 IIa 期小分子药物研究，用于治疗患有特发性肺纤维化（一种肺部瘢痕形成疾病）的成年人。该公司目前正在计划后续试验，Zhavoronkov 期待取得更多成功。他说：“自 2019 年以来，我们已经确定了 22 个临床前候选药物。”利用人工智能开发的肠道限制性 PHD 抑制剂修复肠粘膜屏障并调节免疫的研究，图片来源于Nature biotechnology毫无疑问，一些大型公共数据库对于 AI 来说会更难利用。以整体 RNA 序列为例。它们由捣碎的组织样本汇编而成，对许多细胞的基因表达进行平均。如今，单细胞 RNA 序列被视为更优，因为它们可以用于检测稀有细胞正在产生哪些蛋白，并且在组织绘图中提供更好的分辨率。但 Zhavoronkov 主张不要忽视任何不尽理想的公共数据。他说：“这些数据必须被重新利用。许多动物为此牺牲了，AI 需要用这些数据进行训练。”他主张创建更小、高质量的数据集，用于测试在更大、可能存在缺陷的数据集上训练的 AI 模型是否能做出好的预测。他建议，这些数据可以来自自动化实验室，这些实验室可设置为以标准化的方式生成特定类型的数据。参考文献：Ash, J. R. et al. Preprint at ChemRxiv Fraser, J. S. & Murcko, M. A. Cell 187, 517–520 (2024).Heyndrickx, W. et al. J. Chem. Inf. Model. 64, 2331–2344 (2024).Fu, Y. et al. Nature Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w (2024).

近日，施维雅豪横出手以7.8亿美元从Black Diamond Therapeutics引进一款针对实体瘤RAS突变和RAF改变的尚处于1期临床的小分子药物BDTX-4933。如今，施维雅的竞争地位因慢性疾病药物市场的挑战而受到威胁，其正主动寻找新的前进道路，最新目标便是涉足肿瘤领域。近年来，施维雅通过收购和引进不断加强其肿瘤管线，已成为肿瘤治疗领域一匹不可小看的“黑马”。1IDH抑制剂领跑者异柠檬酸脱氢酶（IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，IDHs存在三种同工酶，分别为IDH1、IDH2和IDH3。其中IDH1和IDH2的突变所造成的功能缺失，会直接影响产物构成——α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸，促进癌症的发生。IDH1突变多见于实体肿瘤，IDH2突变常见于血液系统肿瘤，但IDH3突变并不常见。在如今靶点内卷的时代，IDH抑制剂领域犹如一片蓝海。在这片蓝海赛道中，施维雅可谓遥遥领先，不仅拥有IDH1/2抑制剂Voranigo（vorasidenib），还有已上市的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib）和IDH2抑制剂Idhifa（enasidenib）。这三款产品均由施维雅于2020年以18亿美元收购Agios制药公司的肿瘤业务所得。2024年8月，施维雅围绕IDH布局肿瘤业务迎来了里程碑事件：FDA批准Voranigo（vorasidenib）上市，用于治疗携带IDH突变的低级别弥漫性脑胶质瘤。这款可穿透血脑屏障、同时针对IDH1和IDH2突变的双重抑制剂，是FDA批准的首款可用于这类患者的全身疗法。具体数据看，vorasidenib的主要终点中位无进展生存期（PFS）达到27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。关键次要终点至下一次干预时间（TTNI）具备统计学显著性，vorasidenib组的中位TTNI尚未达到，而安慰剂组为17.8个月，两者具有统计学显著性差异。其他数据，vorasidenib组每6个月的肿瘤体积平均减少2.5%，而安慰剂组每6个月的肿瘤体积平均增加13.9%。同时，施维雅还在进一步挖掘vorasidenib的潜力。目前已启动一线治疗4级星形细胞瘤的2期临床、联合PD-1抑制剂pembrolizumab的1期临床以及联合替莫唑胺治疗IDH1或IDH2突变脑胶质瘤的1b/2期临床研究。对vorasidenib的临床布局，可以看出施维雅对产品朝一线拓展以及联合用药方面的规划。施维雅的IDH1抑制剂ivosidenib上市已多年，已斩获四项适应证，从IDH1突变的血液肿瘤与实体瘤均有覆盖。对于ivosidenib的适应症拓展，施维雅在IDH1突变的胆管癌一线及二线、软骨肉瘤一线及二线、急性髓系白血病（AML）一线以及骨髓增生异常综合征（MDS）的一线治疗中，均有临床研究在进行中。相比之下，IDH赛道中其他产品，除了已上市的Rezlidhia（olutasidenib），和黄医药的IDH1/2抑制剂HMPL-306进展最快，处在3期临床阶段。其他已进入临床阶段的同类在研药物还有贝达药业的BPI-221351、礼来的LY3410738、Nerviano Medical Sciences的NMS-173。可见未来施维雅在IDH赛道中，不论是双靶点还是双靶点，还将领跑相当长一段路程。另外，随着vorasidenib和ivosidenib适应症不断向一线推进，相关产品想要跟上施维雅的步伐还存在不小的难度。2雄心勃勃施维雅进军肿瘤领域始于2018年收购Shire肿瘤业务，获得包括Oncospar（培门冬酶）（一种用于治疗急性淋巴细胞性白血病的药物）和Onivyde（伊立替康脂质体注射液）。2022年3月，Onivyde在中国获批，打破了国内继1999年吉西他滨获批胰腺癌适应症后，近20年没有针对胰腺癌的治疗方案获批的状况，为胰腺癌患者带来了创新的解决方案，也是施维雅中国上市的首个肿瘤产品。而后又通过收购Agios Pharmaceuticals成为IDH抑制剂的顶级玩家，并购丹麦Symphogen公司补强肿瘤抗体研发实力。另外，施维雅还不断通过外部合作模式拓展其早期临床管线，包括与GNS合作开发多发性骨髓瘤药物，与Oncodesign合作探索胰腺癌治疗新靶点、与Gustave Roussy签署肿瘤学合作框架协议。胃肠道肿瘤一直是施维雅深耕的重点领域。2015年花费1.3亿美元从TAIHO引进的Lonsurf（trifluridine+tipiracil，曲氟尿苷替匹嘧啶）已成为结直肠癌的三线标准治疗方案。此外，施维雅还在Lonsurf的联合疗法上“下功夫”：与贝伐珠单抗的联合方案相比单药可显著改善mCRC成人患者PFS和OS，已获FDA批准适应症，与EGFR单抗S95026（futuximab/modotuximab）的联合方案在疗效和安全性进行临床确证。目前，施维雅管线中的其他肿瘤在研产品覆盖到MET、TIM3、CD73、NKG2A、MAT2A等多个靶点，药物类型既有小分子又有抗体药物，适应症拓展至非小细胞肺癌等实体瘤。此外，在MNC竞相拥抱AI的当下，施维雅也不例外，分别与人工智能公司Aqemia、Owkin合作开发创新靶点的小分子药物，今年初又与谷歌云达成一项为期5年的合作，聚焦人工智能与生成式AI技术，助力新药研发效率。此外，施维雅还建立了自己的高通量AI平台Patrimony，并利用平台取得了多项重大成果。目前肿瘤领域已成为施维雅战略增长的新支柱。财报显示，2024财年施维雅合并收入达到59.02亿欧元，同比增长10.8%；其中肿瘤学领域的销售收入为14.30亿欧元，占集团合并收入的24.2%，较2023财年的20.2%有所提升。施维雅曾在2022年发布2030集团发展目标，预期2025年实现10亿欧的肿瘤领域的收入，到2030年的收入至少要30亿欧。结合已上市肿瘤产品的销售业绩，施维雅在肿瘤领域形成了早期创新发现、临床拓展以及持续商业化的完整布局，相信随着vorasidenib的获批，以及围绕IDH展开的肿瘤业务，同时并借力AI技术不断开发创新肿瘤产品，施维雅在肿瘤领域的持续规划将助其实现目标。参考来源[1]施维雅公司官网[2]Exclusive:Servier Establishes First U.S.Toehold in Boston with Immediate Focus on Oncology[3]实体瘤，血液瘤领域“双开花”，一起来看IDH1的最新进展；凯莱英药闻权威榜单定义行业标杆，赋能企业品牌价值！识别二维码，解锁年度惊喜！声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦