Roche Glycart AG

从抗体作用机制来讲，抗体由抗原结合部位(Fab)和可结晶部位(Fc)构成。Fab段可以与特定的抗原结合，由此决定抗体的特异性和亲和力；Fc段可以与免疫细胞表面表达的Fc受体(FcγRI，FcγRII，FcγRIII)、血液中的补体(C1q)和FcRn结合，从而激活免疫效应细胞清除外来物。抗体的结构决定其作用机制，Fab段可以识别游离分子和细胞表面的受体，决定抗体识别的特异性和亲和力；而Fc段决定抗体的效应功能，包括抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)，抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)。Fc受体具有影响抗癌抗体功效的潜力，当其与抗体Fc段结合后，可以激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）。不同的免疫细胞表达特定的Fc受体，如中性粒细胞通常表达FcγRI、FcγRII、FcγRIIIb，而NK细胞只表达FcγRIIIa。FcγRIIIa通常认为是引起ADCC的关键受体，所以虽然NK细胞、单核巨噬细胞和中性粒细胞都可以产生ADCC作用，但是NK细胞被认为是最重要的细胞种群。ADCP是由吞噬细胞，如巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞介导的，该效应是由抗体与相应的激活性FcγRs相互作用诱发的。通过工程化改造提高抗体Fc段与具有激活效应的FcγRs的亲和力能够增强ADCC/ADCP的效应功能。改造策略主要包括：Fc糖基化改造，定点突变和Fc段多聚化。策略一：Fc糖基化改造抗体重链的N297位的糖基化在Fc效应功能方面具有重要的作用， 此位点的糖基化可以影响Fc受体和C1q对Fc的结合，从而影响相应的细胞效应。在IgG型的抗体中，N297的糖基化核心主要是由N-GlcNAc和其它糖共同组成，其中岩藻糖化的GlcNAc最为常见，而岩藻糖的存在会通过空间位阻阻碍Fc与受体FcγRIIIa的结合，从而减弱ADCC效应，因此，去除岩藻糖可以增强FcγRIIIa与Fc的结合并增强ADCC效应。早期研究发现，当用过表达GnTIII酶CHO细胞表达IgG抗体时，能得到低岩藻糖化的抗体，从而导致ADCC效应的增强。后续瑞士的生物公司Glycart以此方法开发了GlycoMab®平台，随后此平台几经辗转到了罗氏手中。另外一种通过工程化降低抗体岩藻糖水平的方法是利用基因工程的手段敲除宿主细胞的FUT8基因。在哺乳动物细胞内岩藻糖与抗体Fc端上的氨基葡萄糖通过一个α-1,6糖苷键结合，这个糖苷键由FUT8基因编码的α-1,6-岩藻糖基转移酶催化形成。敲除FUT8基因可以完全消除抗体Fc端的岩藻糖，从而提高单抗药物的ADCC作用。日本BioWa公司的POTELLIGENT®技术平台就是通过敲除FUT8基因构建的ADCC增强型宿主细胞平台。后续通过对岩藻糖修饰的进一步细化研究，发现多种酶参与此过程，通过对这些酶的敲除诞生了一系列抗体表达工程细胞株（表1）。目前，通过上述岩藻糖技术提高ADCC功能的抗体有两个已经获批上市，为靶向CCR4的Mogamulizumab和靶向CD20的Obinutuzumab。表1、通过糖工程化细胞生产低岩藻糖化的抗体策略二：定点突变基于Shields等人的研究，多个研究团队通过在Fc的相关区域引入氨基酸突变以增加ADCC和ADCP效应。Shields等人设计了包含S298A/E333A/K334A三个位点的组合突变，在IgG和IgE中，这些突变显示增强了Fc与FcγRIIIa的结合力，同时对FcγRIIb结合力减弱。一些团队还采用了基于结构的计算模型并结合高通量筛选，以确定能够增强Fc效应的氨基酸突变。例如，抗CD52抗体Alemtuzumab，当其进行S239D/I332E 或S239D/A330L/I332E突变时，发现其与FcγRIIIa和 FcγRIIb的结合亲和力都有所提高。研究发现这两种突变很大程度的提高了ADCC效应，而且ADCP效应也有微弱的提升。G236A/S239D/A330L/I332E或者是G236A/A330L/I332E突变也可以显著的增强Fc与FcγRIIa和FcγRIIIa的亲和力，而两者相比，后者对抑制性受体FcγRIIb的结合力相对较弱。体内研究表明，带有G236A/A330L/I332E突变的CD20抗体显著增强对CD20+B细胞的清除能力。但是在稳定性方面，该突变与野生型抗体相比具有较低的溶解温度（~55℃ vs ~68℃），并且其半衰期也相对较短，这可能是因为G236A/A330L/I332E突变导致抗体稳定性降低。S239D/A330L/I332E也存在稳定性降低的问题，该突变与野生型抗体相比Tm值下降了21℃。F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L突变是一种通过酵母展示技术筛选获得的氨基酸突变，其在增强Fc对FcγRIIIa亲和力的同时降低了对FcγRIIb的结合力，进而到达增强Fc效应功能的目的。随后的研究做了进一步的改进，用L235V替换了V305I，从而降低与FcγRIIb的亲和力。目前已经有含有L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L突变的抗体Margetuximab获批上市。与S239D/A330L/I332E和G236A/A330L/I332E相比，L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L突变抗体的热稳定性更接近于野生型Fc。临床前猴子体内的PK实验显示，与含野生型Fc的Her2抗体相比，Margetuximab的半数期缩短20%，1/3的实验动物出现ADA，不过在随后的临床研究中，未见明显ADA，抗体的PK也未受影响。FcγRIII与Fc复合物的共晶结构表明，Fc与Fcγ RIII不对称结合，两条Fc链通过利用不同的残基接触FcγRIII的不同区域，为了充分探索Fc-FcγR相互作用的这种不对称性质，来自安进的研究人员以Fc异二聚体的形式筛选了9000多个克隆，这些克隆在两条Fc链的同一位置引入了不同的突变，最终，确定了一组与FcγRIIIa结合显著改善的新型Fc变体，这些突变体能够显著增强抗体与FcγRIIIa的亲和力（表2）。与早期发现的一些对称突变相比，这些突变没有显著降低抗体的热稳定性（表3）。表2、不同Fc段组合突变体与人FcγRIIIa的结合活性比较表3、对称突变和非对称突变Fc与FcγRIIIaF158的亲和力以及Fc段的Tm值去岩藻糖化和定点突变这两种方法均能有效提高抗体的ADCC和ADCP功能，那么这两种方法能否进行组合从而进一步提高ADCC和ADCP效应呢？日本BioWa公司的研究显示在去岩藻糖化的基础上进一步突变S239D/A330L/I332E能够明显增强抗体与FcγRIIIa的亲和力，但是没有看到ADCC效应的明显增强。随后，安进公司的研究显示非对称的Fc突变（A330M+K334V/L234Y+Y296W）与去岩藻糖化具有协同作用，能够进一步增强Her2抗体的ADCC效应，从而产生更好的抗肿瘤效果（图1）。南开大学张宏恺团队也做了类似的研究，不过他们采用的是对称结构的Fc突变（H268E/K326S/I332E），也显示与去岩藻糖化具有协同作用。但是目前含有这些组合的抗体还未进入临床研究阶段，在人体内的疗效还未知，是否会导致抗药抗体的产生也需要进一步的研究证实。目前通过氨基酸突变提高ADCC功能而获批上市的抗体有Morphosys公司靶向CD19的抗体Tafasitamab和MacroGenicsg公司的靶向Her2的抗体Margetuximab。图1、非对称FC突变与去岩藻糖化修饰能够协同增强抗体的ADCC功能下表汇总了一些可增强Fc效应的氨基酸突变组合。表4、增强Fc效应功能的氨基酸突变组合策略三：Fc段多聚体和糖基化改造，定点突变相比，增加IgG1的Fc段数量，使一个IgG1带有多个Fc段，结合多个FcγRIIIa，增强ADCC作用，显得更加的直接。此技术目前有两家公司在进行尝试，momenta公司的SIFbody和Roche的DuoMab，这两种抗体的设计思路如下图（图2）：图2、通过Fc段多聚化的结构示意图 总 结 ADCC和ADCP是抗体药物杀伤抗原阳性细胞非常重要的手段，这两种方式均需要抗体与效应细胞上的Fc受体结合，从而介导效应细胞对靶细胞进行杀伤。通过糖基化改造和定点突变均能明显提高抗体Fc段与Fc受体结合的亲和力，从而提高ADCC和ADCP效应。目前，通过去岩藻糖技术和定点突变技术提高ADCC功能的抗体分别有两个已经获批上市（表5），Fc多聚化技术目前还处于早期研发阶段，未有进入临床的品种。表5、通过Fc工程化进入临床后期开发阶段的抗体参考文献：1.Rena Liu, Robert J Oldham, Emma Teal, et al. Fc-Engineering for Modulated Effector Functions-Improving Antibodies for Cancer Treatment. Antibodies (Basel). 2020, 9, 64.2.Natasha A Pereira , Kah Fai Chan , Pao Chun Lin , Zhiwei Song. The "less-is-more" in therapeutic antibodies: Afucosylated anti-cancer antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity. MAbs. 2018, 10, 693-711.3.Zhi Liu , Kannan Gunasekaran, Wei Wang, et al. Asymmetrical Fc engineering greatly enhances antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) effector function and stability of the modified antibodies. J Biol Chem. 2014, 289, 3571-90.4.Wang Q, Chen Y, Pelletier M, et al. Enhancement of antibody functions through Fc multiplications. mAbs 2017, 9, 393–403.5.Kazuhiro Masuda, Tsuguo Kubota, Etsuji Kaneko, et al. Enhanced binding affinity for FcgammaRIIIa of fucose-negative antibody is sufficient to induce maximal antibody-dependent cellular cytotoxicity. Mol Immunol. 2007, 44, 3122-31.6.Claudio Sustmann , Steffen Dickopf , Jörg T Regula, et al. 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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注一、美国美国是全球生物制药行业的绝对领先者。美国的生物技术药物年销售额曾经占到全球的60%以上，尤其是拥有世界上最成功的生物制药公司和最先进的技术。美国的生物制药公司数量也位居全球第一，特别是小型独资生物技术研发公司的大量出现成为一种美国现象，而在欧洲和日本，这种特征并不那么明显。美国生物产业研发实力和产业发展同样领先全球，其中生物药已被广泛应用于癌症、糖尿病及其他慢性疾病治疗。美国在生物医药空间布局上，高度集聚的产业集群是美国生物医药产业发展的重要特征。值得一提的是，美国生物医药产业已形成：马萨诸塞州的波士顿、加利福尼亚州的旧金山和圣地亚哥、北卡罗来纳州、华盛顿和巴尔的摩等生物技术产业集聚区。尤其是美国马萨诸塞州是全球首屈一指的生物技术超级集群，州内有六大生物技术集聚区，曾拥有超过550 生物技术和制药公司，药物开发公司达到300 余家。作为马萨诸塞州的核心，波士顿地区是全球最具活力的生物产业集聚区，涵盖新药研发和生产、医疗健康产品、医疗器械和设备，以及环境与兽医等领域。区域内生物技术与制药企业超过240 家，其中代表性的企业包括：百健（Biogen）、诺华（Novartis）等全球知名企业。美国生物医药领域创新企业数量在全球占据明显优势，据国际知名商业媒体《快公司》（Fast Company）早前发布的“2018年世界最具创新力公司榜单”，美国在全球11家公司入选该榜单的生物医药领域最具创新力企业，美国竟然占据8家之巨，数量优势十分明显，其中3家还以非常强劲优势位居全行业总榜单的前50位。从1775年至今,美国医药产业经历了从萌生到成熟的百年历程。其早期发展受战争的影响非常大,特别是后期发展受制度影响较大,因此，医药产业的发展与监管法规相辅相成。若从历史的角度对美国医药产业发展历程进行系统分类，美国生物医药可划分为5个重要阶段：孕育期(1775—1860年)、诞生期(1861—1869年)、起步期(1870—1929年)、发展期(1930—1983年)和高新期(1984年—至今)。美国拥有的世界级十大生物医药企业巨头如下1. 强生(ohnson & Johnson)：是世界上规模最大，产品多元化的医疗卫生保健品及消费者护理产品公司。曾经位居全美十大最令人羡慕的公司之列。强生公司生产及销售的产品涉及护理产品、医药产品和医疗器材及诊断产品市场等多个领域。旗下拥有强生婴儿、露得清、可伶可俐、娇爽、邦迪、达克宁、泰诺等众多著名品牌。2. 辉瑞制药有限公司(Pfizer)：是享誉世界的美国跨国制药巨头。畅销产品包括：降胆固醇药立普妥、降压药络活喜、口服抗真菌药大扶康、抗生素希舒美，以及治阳痿药万艾可等。辉瑞药厂是世界上最大的医药企业。辉瑞公司曾经是二战期间唯一使用发酵技术生产青霉素的企业。值得一提的是，辉瑞和华纳·兰伯特公司已完成合并，将使辉瑞公司成为强大的最具竞争力的跨国医药公司。辉瑞公司的股票於2004年4月8日成为道琼斯工业指数的成份股。辉瑞制药有限公司拥有世界上最先进的生产设施和检测技术，其一流的检测分析手段及其完美的质量保障体系，使公司的产品全部达到或超过了中国药典和美国药典标准，在中国上市的产品包括：先锋必、舒普深、希舒美，大扶康，络活喜、左洛复、瑞易宁、万艾可、西乐葆、立普妥等。3、默沙东(Merck)：默沙东公司是全球领先的以科研为本，致力于医学研究、开发和销售人用和兽用医药创新产品的跨国制药企业。4. 艾伯维(AbbVie)：艾伯维是全球著名的研究型生物制药公司，艾伯维中国的产品线涉及多个疾病领域，涵盖免疫学领域、抗病毒学领域、肾脏学领域以及麻醉学领域。5. 礼来公司(Eli Lilly)：世界领先的生物制药公司。拥有130年历史的。礼来于1918年来到中国，已成为业界增长速度最快的制药公司之一。并与中国科研机构联合进行合成化学研究。礼来在中国的许多医药领域居领先地位，如抗生素、中枢神经、肿瘤、内分泌等。我们的品牌希刻劳、稳可信、百忧解、再普乐、欣百达、择思达、健择、力比泰、易维特、希爱力、人工胰岛素优泌林及其最佳伴侣优伴等已被公认为创新的药物。6. 安进公司(Amgen)：全球生物科技巨头安进公司(Amgen)是由一群科学家和风险投资商于1980年创建的。作为全球生物医药产业领头羊，拥有极强的研发能力和产品优势，坚持在疾病治疗的生物技术领域内发展，主要涉足的领域有人类基因组，癌症，神经科学和小分子化学等。7. 百时美施贵宝公司(irsate Myers Squb)：百时美施贵宝公司是一家以科研为基础的全球性的从事医药保健及个人护理产品的多元化企业，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械。公司在治疗心血管疾病、代谢及传染性疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病以及癌症的创新药物研制方面居全球领先地位。在消费者自疗药品、婴儿配方奶粉和美发产品的研制、生产方面，百时美施贵宝同样处于世界领先地位。药品领域：以抗病毒药物、心血管药物、抗癌药物、中枢神经药物等最为有名。如金施尔康系列的金施尔康、施尔康、维康福;Isovue牌抗妄想症药，Lipostat酯类抗高血压，恩替卡韦核苷类似物药物治疗慢乙肝。化妆品、健美产品和家庭产品领域，有著名的Miss clairol、Utless和 Condition牌头发用品，Sea Braze牌皮肤用品，Vanish牌洗碗剂等。8. 吉利德科学公司(Gilead Sciences)：是全球著名的以研究为基础，从事药品的开发和销售的生物制药公司。吉利德公司的主要重点领域包括人类免疫缺陷病毒(HIV)/艾滋病，肝脏疾病，如乙型肝炎和丙型肝炎和心血管/代谢和呼吸条件。9. Celgene公司(Celgene)：美国新基医药已经成为了一家国际领先的生物制药公司。新基公司专注于血液肿瘤，实体肿瘤临床治疗药物的研发及推广，并不断拓展免疫及炎性疾病、干细胞治疗等新的治疗领域。新基公司每年将销售收入的25%左右投入新药研发，拥有世界一流的研发团队，10. Biogen公司(Biogen)：美国著名的全球生物技术公司。公司专门从事研究和开发神经变性，血液和自身免疫性疾病的药物。渤健于1978年由几位著名的生物学家组成，包括爱丁堡大学肯尼斯·默里，麻省理工学院菲利普·艾伦夏普，哈佛大学沃尔特·吉尔伯特和查尔斯·韦斯曼在日内瓦成立。此后，沃尔特·吉尔伯特和菲利普·艾伦夏普荣获诺贝尔奖。二、德国德国曾被誉为世界“医药基地”之称。德国在生物医药领域曾处于世界领先地位，比如上世纪90年代美英崛起后，德国的生物医药产业优势减弱。从1998年起，德国政府持续加大研发投入，生物医药行业增长迅速，到了2008年，德国生物医药行业的销售额为44亿欧元，一度占德国医药行业销售额的16%，并且德国新批准药品的31%为生物药剂，德国曾经成为美国之外最大的生物医药生产国，也是欧洲新药研发最多的国家。德国的生物育种水平同样在欧盟处于领先水平。从全球范围内看，德国在基础研究和基因排列研究方面非常先进，比如抗旱大麦的研发成果跻身国际先进行列，但在核苷核酸合成、蛋白质合成、除草剂抗药性等研究方面，明显落后于美国，因为美国是生物育种领域的世界第一强国，拥有世界生物育种领域全部专利的45%,而德国仅占8%。值得一提的是，德国生物医药行业尤其在心脏、血液循环、糖尿病、癌症等疾病的病源研究、预防、基因治疗等领域拥有国际先进的水平。比如德国Jerini公司之前研发的合成十肽化合物--选择性缓激肽B2受体抗剂、Ratiopharm公司的粒细胞集落刺激因子、Trion和Fresenius联合研制的癌症抗体制剂等，均是当时领先世界的专有技术。德国对生物医药的发展规划是：德国通过对细胞学、基因学、生化学的研究，探索疾病原理，以预防干预手段降低发病率；研究基因治疗的方法，研发现代化医学材料和制剂，保障人类健康和生存质量，巩固德国在该领域的世界领先地位。德国生物医药产业的基础研究工作是通过政府资助形式完成的。据统计，德国75% 的生物医药R&D投入是通过研究中心、项目中心等实施的。德国之前先后启动了“生物医药产业2000计划”、“2001年生物医药产业发展纲要”等。在生物医药公共研究开发方面，德国拥有自己的特色科研体系。包括92所大学的科学系或医学系，以及各公共部门所属的生物制药研发机构。值得一提的是，德国拥有世界一流的大学和研究机构，如马普研究所，亥姆霍兹联合会和莱布尼茨学会等，优秀而坚实的研究基础是德国生物技术产业成功的关键。德国拥有良好的生物技术基础设施，在政策推动下，通过生物区域理事会，已在全国各地建立多个生物技术集群、中心和创新中心。此外，德国制定国家生物经济研究战略，为许多重要的研究活动奠定基础，政府已决定通过“从生物学到创新”的倡议，促进生物技术的发展。值得一提的是，德国有望实现细胞和基因疗法研究的重大进展。尤其是免疫疗法领域内已出现一批领先企业，比如癌症疫苗领域的BioNTech或CureVac，TCR免疫疗法领域的Medigene。开发高度癌症特异性抗体的Ganymed。之前最成功的生物医药之一Humira也是由德国一家公司开发的。值得一提的是，德国微生物学家P.Ehrlich曾经从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明（914）。药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim（1820-1879）算起，他建立了第一个药理实验室，写出第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg（1838-1921）继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。受体原是英国生理学家J.N.Langley（1852-1925）提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制此后药理学得到飞跃发展，德国拥有的十大世界级制药公司如下：1、拜耳：德国十大制药公司中拜耳是全球最闻名的企业，涵盖的种类有高分子、医药保健等等，产品的种类有超过万种，而且都得到了全球相关机构的认证。2、默克：全球领先的科技公司。默克品牌成立于1668年，至今差不多三百年左右的发展历程中，公司业务共分为四大模块，单品所涵盖的领域非常广泛，其中有不少的技术都是全球领先的。3、勃林格殷格翰：全球最大的私有药业企业。勃林格殷格翰始建于1885年，经营范围涵盖了处方药、自主保健品、动物保健品等等，其中人用药占有大部分，公司每年也都以超高的品质获得了不少的殊荣。4、格兰泰：是德国十分著名的最大的抗生素和镇痛药产品生产商，公司目前已经建起了非常完善且现代化的设施设备，且独立研发的能力也非常强。5、麦克乐：麦克乐这个品牌在全球的知名度可能没有上面几个高，但在德国依然是相当有影响力的一家药业企业，旗下到目前为止生产的不少药品其实早就是远销到了世界各地。6、费森尤斯卡比：德国十大制药公司中费森尤斯卡是德国当地发展得非常迅速的一个药业企业，从性质上来看费森尤斯卡比属于是中德合资型的企业，其中德国所占比重更大一点，所产出的药单品在品质上也都得到了各方面的认可。7、贝朗医疗：全球著名的大型的医疗设备和医药产品企业。贝朗医疗始建于1839年，公司在全球近五十多个国家都设有分支机构，而且每一地所拥有的好评度都是极高的。8、马博士：马博士在世界医药领域具有非常高的影响力，公司在单品的生产上非常注重对单品品质的检验，所产出的产品也都通过了各项检验，基本上也都是热销在各地相关的市场上。9、许瓦兹：全球领先的医药制药企业，一直以来公司对单品生产过程中的每一个环节都会进行严格的检验，所以旗下单品全球相关领域都有着极高的口碑。10、百克顿：德国十大制药公司，创办于1873年，属于德国当地非常有规模和影响力的制药公司，而且在全球也都设有的非常多子公司，所生产的单品基本上也都以很高的品质通过了各种认证。三、英国英国的生物技术一直处于世界领先地位。50年前，弗朗西斯 克里克(Francis Crick)和詹姆斯 沃特森（James Watson）在剑桥实验室发现了著名的DNA的双螺旋结构，现在，英国是仅次于美国的最具活力的生物技术工业基地。英国拥有牛津大学、剑桥大学等世界顶尖的科研机构和阿斯利康等一批在国际上都颇具影响力的生物医药巨头。英国首相卡梅伦早在2011年就曾提出要依托英国现有的科研单位打造一个世界闻名的生物医药研发中心。据之前英国生物工程协会统计，英国曾经拥有超过300家的公司直接从事生物技术产品的研发和制造，其中包括欧洲6家最大的生命科学公司。而且这些公司中有近50家为上市公司，占到整个欧洲同行业上市公司的一半。私营生物技术公司约有285家。英国的生物技术工业有超过23，000名直接从业人员，绝大多数是高技能的技术人员。全球大约三分之一的人类基因研究项目在位于剑桥的桑格研究院（Sanger Instituite）进行，它是世界上最重要的生物技术研发中心之一，同时也是将基因研究转化为商业用途的重要基地。位于剑桥、牛津、伦敦的大学形成了世界顶级的高生物科技研发集群得以和美国竞争。苏格兰首府爱丁堡已经发展成为新兴的农业生物技术研发、制造中心，拥有阿达纳(Ardana)等85家农业生物技术公司。此外，肯特郡、约克郡和曼切斯特的生物技术工业水平也较发达。欧洲各国政府致力于借助领先的学术研究机构来培育自己的生物技术工业，英国在此方面保持着显著的领先地位。生物医药强国德国与英国在生物技术领域进行着激烈的竞争，值得一提的是，英国生物技术工业曾经以公司总数、进入市场和开发的产品以及丰富的管理经验，仅次于美国在世界上名列第二位。比如英国历史最悠久的生物技术公司--希尔泰克（Celltech），已经在市场上拥有一系列的药品的市场份额。英国享有世界级声誉的公司还有:世界最大的独立疫苗公司庞德捷克特（Powder Ject）; 英国在抗体药物开发方面在世界居领先地位的剑桥抗体技术公司(Cambridge Antibody Technology)，其曾经在分子生物研究方面取得了重要进展。马瑟诸塞(Massachusetts)公司在夏沃西儿(Haverhill)经营着欧洲最大的生物技术制造工厂。英国同时还是世界生物制药的主要中心，在复合蛋白质和DNA技术疗法领域与处于世界领先地位的瑞士并驾齐驱。比如具有强大疫苗开发能力的奇龙(Chiron)集团。英国首都伦敦拥有欧州最大的股票交易所，数量最多的生物技术财务分析师以及欧洲最具实力的风险投资基金组织。英国的制药工业也颇具实力，英国的生物技术也由于欧洲医药鉴定局总部设在英国而受益。英国的制药工业在世界上居于领先地位，尽管其药品消费虽只占全球市场份额的3％左右，但却是世界药品主要的出口国和药品研发重要中心。生物制药不仅是英国的主要出口行业，同时还是吸引海外投资的重要领域。虽然由于行业合并、重组等原因，英国的制药公司绝对数目有所减少，但英国制药行业在欧洲仍保持着领先地位,并拥有葛兰素－史克（GlaxoSmithKine）和阿斯特拉－捷立康(AstraZeneca)等世界一流的制药公司。值得一提的是，许多世界顶级的制药集团，诸如辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、伊丽-里利(Eli Lilly)、莫克(Merck)等，在英国设立了研发中心和生产基地。英国的生物技术行业同样居世界领先地位，生物技术的研究成果广泛应用于制药行业。同时，英国还是制药原材料的重要生产基地，世界知名的化工企业，如巴斯福（BASF）、德古萨（Degussa）和罗迪亚（Rhodia），均在英国保持良好的经营业绩。英国在科研领域的卓越表现使她保持了全球主要医药研发中心的地位。五分之一的世界上最畅销药物是在英国的实验室完成开发的。比如阿斯特拉－捷立康(AstraZeneca)的抗癌药物（Nolvadex）,GSK治疗呼吸道疾病的药物（Serevent）,辉瑞（Pfizer）恢复性功能的药物伟哥（Viagra）, 莫克(Merck)治疗偏头疼的药物（Maxalt）以及里利（Lilly）治疗精神分裂症的药物（Zyprexa）。英国制药行业的发展与欧洲医药鉴定局（The European Medicines Evaluatiuon Agency）总部就设在伦敦不无关系。始建于90年代中期的欧洲医药鉴定局是欧洲医药工业的政策制订者，以其在制药行业及临床治疗领域独家审批的地位而成为欧洲制药行业的重要组织。英国的制药工业遍布全国，比如葛兰素－史克的研发中心位于英格兰东部的斯迪文格（Stevenage）和哈罗（Harlow）。阿斯特拉－捷立康在英格兰北部和米的兰(Midlands)地区设有生产基地。在英格兰东南和东北地区以及苏格兰地区均有制药行业。辉瑞作为世界上最大的制药集团和英国国民医疗服务体系（NHS）知名药品的主要供应商，在肯特郡的桑德维奇（Sandwich）设有生产和研发联合集团，桑德维奇（Sandwich）的研发中心是除美国之外的最大的研发中心，辉瑞在英国的雇员超过6000人，随着开发出一系列具有轰动效应的药品。英国的科研投入曾经在全欧洲排名第一。英国拥有全欧洲第2大的生物制药就业市场。英国拥有的世界级生物医药双巨头如下：英国生物医药巨头之一：葛兰素史克。葛兰素史克(GSK)以研发为基础的药品和保健品公司，产品遍及全球市场。葛兰素史克由葛兰素威康和史克必成合并而成。两家公司的历史均可追溯至19世纪中叶，各自在一个多世纪的不断创新和数次合并中，在医药领域都确立了世界级的领先地位。葛兰素史克公司在抗感染、中枢神经系统、呼吸和胃肠道/代谢四大医疗领域代表当今世界的最高水平，在疫苗领域和抗肿瘤药物方面也雄居行业榜首。此外，公司在消费保健领域也居世界领先地位，主要产品包括非处方药、口腔护理品和营养保健饮料。英国生物医药巨头之二：阿斯利康。阿斯利康是一家全球性制药公司，成立于1913年，总部位于英国伦敦，研发总部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成，阿斯利康在诸多治疗领域为患者提供富于创新，卓有成效的处方药产品，其中包括：消化、心血管、肿瘤、中枢神经、麻醉、呼吸和抗感染领域等，其中许多产品居于世界领先地位。四、法国法国的生物技术产业在欧洲排名第三位，仅在英国和德国之后。法国曾经是世界第五大药品市场，是继德国（4.6%）之后的欧洲第二大药品市场。法国药品出口以欧洲国家为主；法国对外来药品持开放态度，其中德国、美国与瑞士位居药品进口来源国前三甲。法国曾拥有近400家生物技术企业，其中半数以上的人员从事研究工作。法国的生物技术公司包括：Bio-Alliance公司、Nicox公司、ExonHit公司、Hybrigenics公司等，它们都处于全球生物医药前沿水平。值得一提的是，法国里昂生物科技园已成为除美国外全球最重要的生物科技产业发展集聚地之一。特别是在疫苗产业和传染病领域的研究在全球生物制药行业内已树立了领军者的形象。著名的瑞士诺华公司曾经在法国建立了该公司第四个世界性肿瘤学研究与发展中心。Genzyme公司选择在法国里昂设立生物制药中心。一些较小型的公司，比如日本的Cellseed公司、英国的Immunoclin公司也在法国设立了研究基地。另外日本的Daiichi Sankyo公司、丹麦的Novo Nordisk公司和美国的Ely Lilly公司、日本诊断器械公司Sysmex公司等，都对法国生物技术市场表示出浓厚的兴趣。法国有8个以生物技术和健康产业为主的技术开发区。这些开发区是：位于罗讷-阿尔卑斯大区的“里昂生物技术开发区”（Lyonbiople），位于巴黎大区的“医药学技术开发区”（Medicen），位于阿尔萨斯的“阿尔萨斯生物谷”（Alsace BioValley），位于北加莱海峡地区的“营养、健康、长寿开发区”（Nutrition Santé Longévité），位于卢瓦地区的“大西洋生物治疗技术开发区”（Atlantic Biothérapies），位于阿基坦地区的“生产创新技术开发区”（Prod’Innov），位于朗格多克-鲁西庸/普罗旺斯-阿尔卑斯-蓝色海岸地区的“欧洲生物医疗技术开发区”（Eurobiomed），位于米地-比利牛斯地区的“癌症-生物-健康技术开发区”（Cancer-Bio-Santé）。法国拥有的世界级生物医药企业如下：赛诺菲：大名鼎鼎的赛诺菲是一家享誉全球的领先的医药健康企业，是欧洲排名第一，全球第三大的药厂。总部设于巴黎，业务遍布世界100多个国家。曾经连续十年入围《财富》世界500强。赛诺菲的主要业务涵盖三个领域:制药、人用疫苗和动物保健。:健赞(Genzyme)是世界领先的生物科技公司之一，也是全球罕见病领域的领导者。2011年，健赞成为赛诺菲集团旗下的子公司。梅里亚(Merial)是赛诺菲集团的动物保健部，领先全球动物保健行业。施维雅集团（Servier)：法国施维雅药厂是居领先地位的法国独立的制药集团，作为法国第二大的制药公司，是具有世界水平的法国制药集团。1988年被英国著名的“scrip”医药杂志授予世界上最有创意药厂的美誉。施维雅药厂目前已是法国最大的私营制药集团。五、瑞士瑞士是欧洲最强大、最具创新力法人生物技术基地。瑞士本土很多企业在世界上产业领先地位。瑞士人口只有700万，但在100年来，瑞士曾经有超过25人获得诺贝尔奖。瑞士曾经在生命科学、物理学、化学等科学研究领域处于国际领先地位。尤其在生命科学和生物技术方面，瑞士拥有高素质的研究人员、稳定的社会经济环境、优惠的税收政策、成熟的投融资体系以及独特的地理位置等优势。产学研紧密结合是瑞士生物产业发展的重要特征。瑞士政府注重营造生物产业发展的科技、社会、产业和贸易环境，着力将瑞士打造成为国际上生物技术公司运营和创建的首选之地。瑞士在生命科学、物理学、化学领域的科技实力仅次于美国，是国际一流的科学研究中心，人均专利授权数（2005EPO）、人均科学论文发表数以及科学论文平均影响因子曾经均居世界第一位。瑞士在制药、化工、精密仪器、医疗设备等领域的应用开发研究位居国际前列，在20世纪产生了19名自然科学领域的诺贝尔奖获得者。在生命科学和生物技术研究领域，瑞士拥有独特的优势。比如早在2006年瑞士被世界经济论坛评为世界最具竞争力的国家之一。瑞士是欧洲生物技术产业成熟度较高的国家。就生物技术论文的相对引用频次而言，瑞士曾经在免疫学方面排名世界第一，分子生物学排名世界第二，药理学排名世界第五位。瑞士人均科学论文发表数居世界第一，其中超过70%科技出版物源自公立大学。早在2005年瑞士人均发明专利数量（EPO）就居世界第一位。瑞士是著名的世界金融中心。瑞士金融业一贯支持生物产业的成长，从新公司成立到核心产业群的形成，金融业始终参与其中，为生物产业发展提供了肥沃的土壤。在这种独特的优势环境中，瑞士不仅不断创造本国生物技术产业发展的奇迹，成功培育了Actelion、Basilea和Glycart等大型企业，而且吸引了大批国外生物技术和药物开发企业入驻瑞士。瑞士地处欧洲腹地，与德国、法国和意大利接壤，形成了生物技术和产业发展的重要创新区域。Ernst&Young数据表明，瑞士曾经拥有世界上密度最高的人均生物技术公司数。瑞士有26个州，其中20个州均有生物技术公司，但主要集中在日内瓦-洛桑（BioAlps）、巴塞尔（BioValleyBasel）、苏黎世（ZuerichMedNet）和提契诺（BioPoloTicino四个生物科技产业聚集区。BioAlps是欧洲最著名的生物科技园区，园内有BioArk、Biopole、Neode等5个产业孵化器、200家生物技术公司，其中包括Serono、Medtronic、OMPharma等世界级医药和生物技术企业。瑞士日内瓦成为欧洲生物技术研究的领先之地。瑞士位于欧洲中部，是世界商务活动中心。从瑞士出发在2小时内可以到达欧洲大陆的所有主要城市。独特的地理位置不仅使瑞士形成多文化、多语种相互交流融合的国际化氛围，也将瑞士和整个欧洲乃至世界联系起来。地理上的紧密联系也为商务创造了便利条件，瑞士的产品和服务可不受任何限制而进入欧洲市场，瑞士境内的公司可享受欧盟和瑞士双边优惠政策。这些便利条件独特组合，使瑞士成为生物技术产业发展的理想场所。世界顶级医药、生物、化工企业云集瑞士，形成庞大的科研产业网络。瑞士良好的产业环境吸引了世界顶级企业纷纷将总部迁移至此，其中包括Lonza、Novaritis、Roche、Syngenta、Ciza、Clariant等跨国公司，加之瑞士传统的制药、化工和精细制造产业，在瑞士境内形成庞大的产业网络，营建了极具魅力的科研创新平台。瑞士拥有的世界级生物医药双巨头如下：瑞士的全球生物医药巨头之一：诺华(Novartis)。即全球医药健康行业的跨国企业诺华集团，世界三大药企之一， 总部设在瑞士巴塞尔，诺华集团拥有多元化的业务组合，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域，并在所有领域处于世界领先位置。瑞士的全球生物医药巨头之二：罗氏公司。在国际健康事业领域居世界领先地位豪夫迈·罗氏公司始创于1896年10月，是在国际健康事业领域居世界领先地位，以科研开发为基础的跨国公司，总部位于瑞士巴塞尔，主要涉及药品、医疗诊断、维生素和精细化工、香精香料等四个领域。罗氏的科学家三次获得诺贝尔生理学奖。罗氏在瑞士的巴塞尔、美国的纳特利和帕罗阿托等地设有大型科研中心。其中，罗氏巴塞尔的中枢神经系统和心血管疾病研究中心和美国的基因研究中心在国际医药界享有很高的声誉。罗氏的药品生产部门历史悠久，主要生产治疗中枢神经系统疾病、传染病、炎症、心血管疾病、肿瘤、病毒感染、皮肤病、肥胖症等的各类药物。罗氏成功地收购了一些国际大医药公司。维生素和精细化工是罗氏第三大业务。罗氏是世界上最大的维生素和胡萝卜素产品生产商，罗氏主要产品：希罗达、特罗凯、罗盖全、骁悉、罗氏芬、赫赛汀、安维汀、美罗华等。六、意大利意大利属于欧洲生物医药制造传统强国。意大利在制药领域具有独特的技术、产品和庞大的研发体系，尤其是在抗肿瘤、抗精神病等药物的制造技术与产品在国际处于领先地位，意大利拥有完整的生物医药产业链。据调查显示，在欧洲生物技术与医药行业十大强国中，意大利曾经位居第五。意大利生命科技从业人员，曾经在欧洲排名第三，全球排名第五。值得一提的是，20世纪至21世纪，意大利先后有7位科学家获得过诺贝尔物理、化学、医学奖。意大利全国共有80所大学，125个公共研究中心和36家私人研究中心。这些研究机构大部分在意大利的西北部和南部岛屿。如此先天条件为意大利生物技术的发展提供了充足的人力资源和技术支撑。早在2017年，世界418种新药中，意大利生物技术与医药企业研发的就曾经占有77种，占比达到18.4%。意大利世界级生物医药巨头如下：全球生物医药巨头：NMS集团。NMS是世界顶级肿瘤医药的研发机构。尤其是在激酶类肿瘤新药研发领域占据全球领先位置。NMS拥有四大业务板块：药物研发、临床前试验、临床试验和药品定制研发与生产服务。NMS在医药研究及服务领域具有强大的核心竞争力：拥有综合完整的服务平台，涵盖从药物早期发现到药物注册完整的产业链；拥有业内领先的小分子药物研发能力；旗下四个业务公司与大型跨国药企和生物技术公司建立长期稳定的合作；拥有国际顶尖的研发团队以及经验丰富的管理层。NMS集团是意大利最大的肿瘤药研发机构，集团有53年的研发历史，特点是可以提供药物研发“一站式”服务，业务板块涵盖药物合成与筛选、临床前试验、临床试验和新药定制研发与生产服务（CDMO），具有药物早期发现到药物注册上市完整的产业链。NMS拥有大量原始新药的创新资源库、新药研发成功率远高于国际上同等研究院及大药厂研发机构等。美纳里尼集团（Menarini）：意大利享誉世界的制药公司。美纳里尼是意大利最大的医药企业，德国的严谨、持重与意大利的浪漫与创新完美结合，使美纳里尼集团成为位居前列的欧洲制药公司之一，也成为发展最快的公司。它于1886年在意大利那不勒斯成立。拥有三个部门：Menarini Ricerche，Menarini Biotech和Menarini Diagnostics。公司主要致力于心血管疾病，肿瘤，疼痛/炎症，哮喘和抗感染等治疗领域的药理学解决方案。七、瑞典瑞典是全球著名的生物医药强国。值得一提的是，丹麦-瑞典生物医药谷不仅是斯堪的纳维亚地区代表性的产业集群地，也是北欧地区生命科学行业的创新熔炉，同时是欧洲最具有创新能力的生命科学产业集群之一。医药谷在生物制药技术、诊断技术和急救技术领域具有技术优势，相关适应症研究主要聚焦在癌症、糖尿病、脑疾病和免疫性疾病领域。斯堪的纳维亚地区曾经超60%的生物医药企业分布在医药谷内。有超过200家跨国药企和170家跨国医疗器械企业在药谷设立分公司。瑞典在生物医药领域的投入比值大，欧盟国家中瑞典的医疗支出占国内生产总值比重高达11.89%，远高于德国、法国，此外，瑞典有两大世界级龙头企业，ASTRA和PHARMCIA公司。1995年，瑞典的法玛西亚和美国的普强药厂合并为法玛西亚普强公司。阿斯利康是由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成，是全球领先制药公司。两大公司经过兼并、收购后成为国际性的制药企业集团。瑞典作为一个北欧的小岛国，国内市场十分狭小。这也刺激瑞典将发展的视角伸向国外。医药行业属于学科基础强，专业性能高的行业。瑞典在二战变为永久中立国后，政治上获得稳定，使其立即意识到医药行业的重要性，多方资金投入，使得发展医药产业的风险被分摊，降至最小，这个小国也爆发出巨大的能量，国内的中小企业通过兼并、收购国外企业后，不断做大、做强，瑞典将不利条件转化为有利因素，成为世界级医药大国。瑞典拥有的世界级生物医药巨头及制造企业如下：瑞典世界级巨头：阿斯利康。阿斯利康是一家全球性制药公司，成立于1913年，总部位于英国伦敦，研发总部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成，阿斯利康在诸多治疗领域为患者提供富于创新，卓有成效的处方药产品，包括消化、心血管、肿瘤、中枢神经、麻醉、呼吸和抗感染领域等，其中许多产品居于世界领先地位。法玛西亚公司：1911年成立。2002年7月被辉瑞收购。在新药研制方面具有非常重要地位，尤其在呼吸道、肿瘤药物、艾滋病等药物研发方面处于全球领先地位。该公司对瑞典的生物制药影响较大。Biovitrum公司：2001年从法玛西亚分离，总部位于斯德哥尔摩。主要研制罕见病药物，包括白血病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症支持疗法等。公司希寻求在专科药领域进行合作开发，包括炎症/免疫疾病、溶酶体贮积症、血液病、肥胖症、蛋白替代疗法等。Getinge集团公司：全球著名的生命科学企业。总部位于瑞典getinge。集团下属Arjo，Getinge和 Maquet三家公司，分别从事延续护理、传染控制和手术室、重症监护室医疗设备研制。通用医疗公司（瑞典）：2004年在乌普萨拉成立，主要生产胰岛素、生长素和实验设备等。Accenture（瑞典）公司：全球著名的管理咨询、技术服务和外包公司，总部在美国。为生命科学企业提供信息技术建设和应用。Tobii Technologies公司：是全球著名的眼球跟踪和控制技术研发企业。Phadia公司：全球十分之七的过敏实验测试由该公司提供。　A+Science公司：公司是北欧最具影响力的研究组织。八、丹麦丹麦是全球著名的生物医药强国。丹麦是世界上第一个制定生物技术研究与发展法规的国家。值得一提的是，医疗卫生科学是丹麦最重要的研究领域，所有公共投资中有三分之一以上是在科学领域。丹麦是在医疗卫生科学领域研发投入最多的国家。丹麦制药研究的质量也在国际上处于领先地位。丹麦还是世界上人均临床试验最多的国家。丹麦是欧洲第二大医疗器械市场。在出口方面丹麦也是欧洲最大的医疗器械行业出口国之一。值得一提的是，丹麦医疗器械行业以其全球大型设备制造商、仪器和助听器制造商而闻名。医药产品是丹麦最大的出口商品，人均出口曾经居世界第四，并且医药行业是国家的一个支柱产业。20世纪丹麦共获得１３个诺贝尔奖，其中获医学奖的科学家有５位。政府对生物医药产业的发展十分重视，制定了国家发展计划。丹麦特别注重创建生物医药产业发展的政策环境，特别在首都哥本哈根地区和瑞典南部建设医药谷，取得了成功。　　　丹麦的生物技术研究开发能力已达到世界先进水平，在医药产业研究开发投入方面居欧洲第三，每百万人口出版物的引用率曾经居欧洲第一，丹麦是欧洲三大生命科学中心之一。丹麦在部分生物技术领域的研究开发占据了前沿优势，其中包括：蛋白质研究技术，南丹麦大学的蛋白质研究技术处于世界领先地位；生物信息技术，丹麦是欧洲少数几个最早投资生物信息技术的国家，丹麦技术大学生物测序分析中心是欧洲最大的生物信息中心之一；纳米技术，丹麦在纳米技术方面处于世界领先地位，拥有国际水准的研究开发设施和多样化的研究环境。生物制品生产技术，丹麦拥有几十年的生产技术和经验，是世界上最强的生物制品生产国之一。　　　丹麦拥有的世界级巨头及生物医药企业：　　　诺和诺德：世界领先的生物制药公司，在用于糖尿病治疗的胰岛素开发和生产方面居世界领先地位。诺和诺德总部位于丹麦首都哥本哈根，诺和诺德公司是世界上最大的治疗蛋白生产企业之一，也是丹麦最大的生产企业。值得一提的是，诺和诺德又率先推出新一类的口服降糖药-诺和龙，极大地提高了糖尿病治疗和控制水平，改善了糖尿病人的生活质量。此外，诺和诺德还在凝血治疗、生长保健以及激素替代疗法等很多方面居世界领先地位。利奥制药：全球领先的专业制药公司，专注于改善居住与皮肤病（皮肤）和血栓（血液凝固）的条件下人们的生活。Lundbeck（灵北公司）：丹麦著名医药公司，全球首屈一指的精神和神经药物生产公司。Coloplast（康乐保公司）：全球著名的医药设备公司，世界上规模最大，技术最先进的造口伤口护理用品制造公司之一。九、比利时比利时作为欧盟总部所在地，地处欧洲核心地带；作为全球治疗疾病药物重要的研发地、曾经是全球第二大药品出口国，比利时生物医药产业具有世界领先的传统优势，尤其人均生物科技研发成果位居全球第三，临床试验数量居欧洲第二。比利时一直是欧洲生物医药企业发展较好的地区，比利时生物科技产业表现突出，成为比重要的产业之一；产业投资额占欧元区投资总额的30%，在欧洲居领先地位。比利时拥有的世界级生物医药巨头如下：比利时杨森制药（Janssen Pharmaceutica）：是全球著名的比利时制药公司，总部位于比尔塞，由强生公司所有。它于1953年由Paul Janssen成立。1961年，杨森制药被总部位于美国新泽西州的公司强生收购，并成为强生制药研究与开发的一部分。公司研究和开发与人类医学疾病药物。比利时联合化工集团(UCB) ：比利时联合化工集团(UCB)是比利时一家大型医药化工企业。比利时联合化工企业有限公司(UCB)是一家具有百年悠久历史的跨国公司，主要业务涉及医药、特种化工和薄膜。着重从事处方药品的开发、生产和销售，特别在开发研究上的大量投入，使得产品在其涉足的领域,包括变态反应系统、中枢神经系统和心血管系统保持领先地位。比利时Vésale制药公司：比利时著名的制药企业。Vésale制药公司专注于研究全球应用最广泛的菌株，并率先将益生菌产品引入欧洲的药品市场和药店。其业务范围遍布数十个国家和地区，独有的益生菌微囊包埋技术 Intelicaps® 拥有世界范围专利。索尔维集团(Solvay S.A.，原译"苏威集团")：是一家总部位于比利时首都布鲁塞尔的跨国性化工集团。索尔维集团的产品被广泛应用于各行业领域，旗下90%的销售产品位居全球前三甲。索尔维在稀土、白炭黑、工程塑料、聚酰胺和中间体、香料及功能化学品、基础化学品、特种化学品、特种聚合物、新兴生物化学等业务领域占据重要地位。Galapagos：Galapagos在2015年于纳斯达克上市，公司是目前欧洲第二大的生物科技公司。十、爱尔兰爱尔兰的生物科技行业十分发达，在全球生物医药经济领域占据重要部分。鉴于爱尔兰在生物制药行业中地位日渐提高，很多国际行业大会也在爱尔兰召开。爱尔兰这个位于欧洲西部的欧盟岛国，并没有上百年的制药历史，却一跃成为全球顶尖的生物制药国家，为生物制药行业做出巨大贡献。爱尔兰与英国接壤，在地理位置和文化上与英国有许多相似之处。英国“脱欧”后，许多在英国拥有生物科技基地的公司都选择或考虑将爱尔兰作为它们实际上的欧洲中心，通过爱尔兰这座“桥头堡”，辐射整个欧洲市场。世界的生物医药创新集群基本上分布在：亚洲的日本和新加坡，欧洲的爱尔兰都柏林、比利时布鲁塞尔、法国巴黎、德国慕尼黑、瑞典斯德哥尔摩、英国的牛津、剑桥和爱丁堡，北美洲加拿大的蒙特利尔和多伦多。在美国则有波士顿、纽约-北新泽西、费城-威尔明顿-大西洋城、巴尔的摩-华盛顿、北卡三角研究园、洛杉矶、旧金山湾、加州的圣地亚哥、西雅图-塔科马等9个地区。值得一提的是，爱尔兰曾经是世界第七大医药及制药产品出口国。爱尔兰作为全球范围内传统生物制药制造业的首选地点之一，全球10大制药、13大医疗器械公司都在爱尔兰设有生产基地。全球前15家大型制药公司中有13家在爱建立了生产基地或研发中心。其中包括安进公司(Amgen)、韦思(Wyeth)、法国施维雅公司(SERVIER)、辉瑞制药(Pnzel?)、施贵宝公司(Bristol—MyersSquibb)、礼来公司(EliLilly)、先灵葆雅(Schering—Plough、默沙东制药公司(MerckSJ~larp&Do}line)、山之内制药(Yamanouc’ni)、健赞公司(Genzyme)、爱力根公司(Allergan)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)以及诺华(Novartl‘s)等国际知名生物制药企业。爱尔兰拥有的世界级生物医药巨头如下：再生元制药：再生元制药公司是一家享誉世界的完全集成的生物技术公司，它发现、发明、开发、制造和商业化治疗严重疾病的药物。它曾经在《麻省理工科技评论》年度全球50大最聪明公司中，生物制药公司再生元制药（Regeneron）榜上有名，位列第九，成为当之无愧的将商业与科研的完美结合的企业。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 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