The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine

摘 要 自身免疫性疾病（AIDs）与淋巴瘤发病风险升高相关。尽管自身免疫性疾病的治疗策略已发生重大变革，但目前关于二者关联的最新研究证据仍较为缺乏。尤其是新型免疫抑制/免疫调节药物的影响，以及联合使用多种药物对淋巴瘤发病风险的累积效应，尚未得到充分研究。为解决上述问题，本研究采用日本LIFE研究数据库，该数据库涵盖了2014-2023年日本15个市町村的医保理赔数据。在2229423名研究对象中，211592人患有自身免疫性疾病，其中530人后续确诊淋巴瘤。总体而言，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病率显著高于非自身免疫性疾病患者（风险比HR：1.9）。在23种自身免疫性疾病中，有14种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高，其中高安动脉炎的风险比达6.6，成人斯蒂尔病为4.7。在各类免疫抑制/免疫调节药物中，钙调磷酸酶抑制剂、艾拉莫德或甲氨蝶呤的使用与淋巴瘤发病风险升高相关。值得注意的是，自身免疫性疾病患者使用两种及以上上述药物时，淋巴瘤发病风险会显著升高（风险比：2.7）。淋巴瘤亚型特异性分析发现了新的疾病关联，其中系统性红斑狼疮与T/NK细胞淋巴瘤存在关联。本项大样本队列研究证实，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险升高，尤其是接受多种免疫抑制/免疫调节药物治疗的患者，这提示临床需对该类患者进行密切监测。 引 言 由免疫缺陷/免疫失调引发的淋巴瘤（IDD-lymphomas）是一类在临床和病因学上具有异质性的疾病，传统上根据免疫缺陷/免疫失调的发病背景分为移植后、人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病/治疗相关、免疫衰老以及先天性免疫缺陷相关淋巴瘤五大类。其中，世界卫生组织（WHO）修订版第四版分类将自身免疫性疾病/治疗相关背景下的免疫缺陷相关淋巴瘤归为其他医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病（OIIA-LPDs）。这一疾病概念最初源于甲氨蝶呤相关淋巴组织增殖性疾病（MTX-LPD），该疾病在类风湿关节炎（RA）患者中最为常见。目前已有研究证实，炎症性肠病、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病均会增加淋巴瘤的发病风险。在WHO第五版分类中，为整合现有研究成果并实现疾病对比的标准化，将不同免疫缺陷/免疫失调背景下发生的淋巴瘤统一归为免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤。 免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤涵盖多种亚型，既包括惰性B细胞淋巴瘤，也包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤，同时还包含经典霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤等其他亚型。已有多项研究证实，部分自身免疫性疾病与特定淋巴瘤亚型存在明确关联，例如干燥综合征（SjS）患者易发生涎腺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤），桥本甲状腺炎患者易发生甲状腺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤。免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤的临床和病理特征与免疫功能正常者罹患的同类淋巴瘤基本一致，但其结外受累表现更为常见。EB病毒是移植后淋巴组织增殖性疾病发病的主要驱动因素，而在自身免疫性疾病/治疗相关背景下，其作用则相对有限。 免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤的治疗策略很大程度上取决于潜在的免疫缺陷类型，尤其是在免疫缺陷具有可逆性的情况下。对于自身免疫性疾病/治疗相关的淋巴瘤，停用或减少免疫抑制药物是一线治疗方案，部分患者的淋巴瘤可实现自发性消退。但在多数情况下，仍需使用利妥昔单抗和/或淋巴瘤特异性细胞毒药物以控制病情。免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤的预后与基础疾病及淋巴瘤亚型相关，而自身免疫性疾病及其相关治疗对淋巴瘤患者生存率的影响仍存在争议：部分研究显示，合并自身免疫性疾病的淋巴瘤患者生存率低于原发淋巴瘤患者，也有研究表明二者的生存率无显著差异。 在淋巴瘤患者群体中，单一自身免疫性疾病的患病率较低（0.3%~5%），但所有自身免疫性疾病的合并患病率可达2.9%~13.3%。淋巴瘤的发病风险不仅与基础疾病的类型、严重程度或炎症活动度相关，还受免疫抑制/免疫调节治疗的药物类型、治疗强度和疗程影响。尽管接受甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者淋巴瘤发病风险升高，但多数研究显示，肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂或其他生物制剂并未显著增加淋巴瘤发病风险。在炎症性肠病患者中，单独使用硫嘌呤或肿瘤坏死因子-α抑制剂会轻微升高淋巴瘤发病风险，而联合使用上述两种药物会进一步增加该风险。然而，关于其他免疫抑制/免疫调节药物对自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的影响，目前相关研究证据仍较为有限。 过去二十年中，多种新型治疗药物相继问世，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂、白介素（IL）-6/IL-17/IL-23抑制剂、整合素抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂等，这类药物为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病等多种自身免疫性疾病的治疗带来了显著的临床获益。随着免疫抑制/免疫调节药物种类的增多，临床中常采用序贯或联合用药的方式治疗自身免疫性疾病。但目前，新型药物的使用以及联合使用多种药物对淋巴瘤发病风险的累积效应，尚未得到充分研究。 本研究采用日本长寿改善与循证医学（LIFE）研究数据库开展回顾性队列研究，旨在分析23种自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险（包括不同淋巴瘤亚型的发病风险），评估免疫抑制/免疫调节药物的类型和使用强度对淋巴瘤发病风险的影响，并探讨淋巴瘤与自身免疫性疾病之间的双向预后影响。 研究方法 研究设计与研究对象 本研究为回顾性队列研究，研究数据来源于日本多区域社区数据库——LIFE研究的医保理赔数据。该数据库整合了日本国民健康保险参保者和公共救助对象的理赔数据，形成标准化数据集，包含研究对象的基本情况（性别、研究入组年龄、首次和末次理赔日期）、诊断信息（《国际疾病分类》第十版（ICD-10）编码、诊断日期、确诊/疑似诊断）、诊疗操作（操作类型及日期）、处方信息（日本药品编码及开具日期）和生存情况。研究通过直接记录的死亡信息，或末次医保理赔中提示终末期护理的操作编码推断研究对象的死亡时间。关于LIFE研究数据库的详细信息见补充方法及既往发表文献。 本研究纳入2014年4月至2023年2月在日本15个市町村登记的2230790名研究对象。观察期定义为：自首次理赔当月月初起，至LIFE研究数据库中记录的末次理赔当月月末止。本研究经九州大学临床研究伦理委员会（批准号：22114-05）和庆应义塾大学伦理委员会（批准号：20236140）批准。研究采用“选择退出”的方式获取研究对象知情同意，因仅使用匿名数据，故豁免个人知情同意的常规要求。 自身免疫性疾病与淋巴瘤的定义 本研究根据ICD-10编码定义自身免疫性疾病和淋巴瘤。诊断日期不明或为疑似诊断的研究对象，均排除相应疾病的诊断。本研究纳入23种自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、成人斯蒂尔病（AOSD）、格雷夫斯病、贝赫切特病、克罗恩病、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、桥本甲状腺炎、重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、多发性肌炎/皮肌炎、风湿性多肌痛（PMR）、银屑病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、高安动脉炎和溃疡性结肠炎。 本研究采用ICD-10编码C81~C88识别淋巴瘤，但排除非滤泡性（弥漫性）未特指淋巴瘤（C83.9）、未特指B细胞淋巴瘤（C85.1）、其他特指类型非霍奇金淋巴瘤（C85.8）和未特指非霍奇金淋巴瘤（C85.9），上述编码常用于淋巴瘤的初步诊断。为提高诊断的可靠性，本研究仅纳入有活检记录的淋巴瘤患者。排除研究入组前、自身免疫性疾病发病前确诊淋巴瘤的患者，以及自身免疫性疾病发病后90天内确诊淋巴瘤和数据存在错误的患者。 免疫抑制/免疫调节药物的定义 本研究纳入的免疫抑制/免疫调节药物包括阿巴西普、氨基水杨酸、阿尼鲁单抗、贝利尤单抗、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、环磷酰胺、糖皮质激素、艾拉莫德、白介素-6抑制剂、白介素-17抑制剂、白介素-23抑制剂、整合素抑制剂、Janus激酶抑制剂、来氟米特、甲氨蝶呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、利妥昔单抗、巯基化合物（布西拉明、青霉胺）、硫嘌呤和肿瘤坏死因子-α抑制剂，给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射和关节内注射。研究通过日本药品编码转换后的解剖学治疗学化学分类，评估自身免疫性疾病患者上述药物的使用情况及开始使用时间。分析仅纳入淋巴瘤发病前使用时长≥60天的药物，若环磷酰胺用于其他治疗指征，则排除该用药记录。 淋巴瘤发病风险评估 采用Fisher检验比较分类变量的基线特征，采用Wilcoxon秩和检验比较连续变量的基线特征。淋巴瘤发病率（IR）以每10万人年的发病数表示。观察期的起始时间定义为：非自身免疫性疾病患者和研究入组前已确诊自身免疫性疾病的患者，以研究入组日期为起点；随访期间新确诊自身免疫性疾病的患者，以疾病发病日期为起点。观察期至研究退出日期截止。 本研究以非自身免疫性疾病患者为参照，采用Cox比例风险回归模型分析每种自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险（以淋巴瘤发病为研究终点），并对性别和年龄进行校正，数据分析采用R软件survival包（3.7-0版本）。同时分析单一自身免疫性疾病和多种自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险。采用加权皮尔逊相关系数分析本研究与既往同类研究中自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险指标的相关性，以人年数（有数据时采用平均人年数，无数据时采用LIFE研究队列的人年数）为权重，以消除样本量差异的影响，数据分析采用R软件wCorr包（1.9.8版本）。 淋巴瘤亚型分析纳入滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫大B细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤（排除皮肤T细胞淋巴瘤）、皮肤T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，其中T/NK细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤包含更多细分亚型。本研究对T/NK细胞淋巴瘤的主要亚型进行额外分析，包括外周T细胞淋巴瘤非特指型和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，同时分析单一自身免疫性疾病和多种自身免疫性疾病患者各淋巴瘤亚型的发病风险。 为完整捕捉自身免疫性疾病发病后的药物暴露情况，仅对随访期间新确诊的自身免疫性疾病患者分析免疫抑制/免疫调节药物对淋巴瘤发病风险的影响，且研究对象进一步限定为观察人年数≥10000的疾病类型，即所有自身免疫性疾病、类风湿关节炎和银屑病。以淋巴瘤发病为研究终点，采用Cox比例风险回归模型分析淋巴瘤发病风险，将各类药物的使用起始时间（药物类型分析）或使用1种/≥2种药物的起始时间（用药数量分析）作为时变协变量，并对性别和年龄进行校正，数据分析采用R软件survival包（3.7-0版本）。药物使用数量的统计不区分同时用药或序贯用药。 年龄为分类变量，分为6个组别：0~39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、70~79岁和≥80岁。 生存分析 采用倾向评分加权生存分析，评估自身免疫性疾病对所有淋巴瘤患者及仅弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存率的影响。以非自身免疫性疾病患者为参照，采用logistic回归模型通过逆概率处理加权法计算倾向评分，协变量包括性别、年龄和淋巴瘤亚型（仅针对所有淋巴瘤患者的分析），数据分析采用R软件WeightIt包（1.3.2版本）。采用R软件cobalt包（4.5.5版本）验证基线协变量的标准化均数差<0.1，确保协变量平衡。采用加权Kaplan-Meier法估算淋巴瘤发病至死亡或末次随访的总生存率（OS），并采用加权单因素Cox比例风险回归模型进行组间比较，数据分析采用R软件survey包（4.4-2版本）。采用R软件jskm包（0.5.6版本）绘制生存曲线。 采用单因素Cox比例风险回归模型分析淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤对自身免疫性疾病患者预后的影响，以淋巴瘤发病为时变协变量，以非淋巴瘤患者为参照，数据分析采用R软件survival包（3.7-0版本）；并采用R软件RcmdrPlugin.EZR包（1.68版本），通过Simon-Makuch法绘制生存曲线。观察期定义为：研究入组前已确诊自身免疫性疾病的患者，以研究入组日期为起点；随访期间新确诊自身免疫性疾病的患者，以疾病发病日期为起点，至患者死亡或末次随访截止。同时开展校正性别和年龄的多因素分析。 统计学分析 本研究采用双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。所有统计学分析均采用R软件（4.4.2版本）完成。 研究结果 LIFE研究队列的基本情况 本研究共纳入2229423名研究对象，其中211592人患有自身免疫性疾病（99258人为研究入组前确诊，112334人为随访期间新确诊），2017831人从未确诊自身免疫性疾病（非自身免疫性疾病组）。在本研究纳入的23种自身免疫性疾病中，类风湿关节炎的患病率最高，其次为桥本甲状腺炎和银屑病。此外，18.2%的自身免疫性疾病患者合并多种自身免疫性疾病。 随访期间，自身免疫性疾病组有530人确诊淋巴瘤，非自身免疫性疾病组有2406人确诊淋巴瘤。本研究队列中，自身免疫性疾病相关淋巴瘤占所有淋巴瘤病例的18.1%，提示相当一部分淋巴瘤患者的基础疾病为各类自身免疫性疾病。 自身免疫性疾病组与非自身免疫性疾病组的研究对象特征见表1。整个研究队列的入组中位年龄为65岁（四分位距：39~75岁）；与非自身免疫性疾病组相比，自身免疫性疾病组的入组中位年龄更高（71岁vs63岁），女性占比更高（68.9%vs54.9%）。整个研究队列的中位随访时间为4.2年（范围：<0.1~8.4年）。 各型自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险 本研究以非自身免疫性疾病组为参照，采用Cox比例风险回归模型分析所有自身免疫性疾病及各型自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险。整个研究队列的淋巴瘤发病率为35.2/10万人年，其中非自身免疫性疾病组为32.9/10万人年，自身免疫性疾病组为70.2/10万人年；自身免疫性疾病组的淋巴瘤发病率显著高于非自身免疫性疾病组（风险比：1.9，95%置信区间[CI]：1.8~2.1）。 在23种自身免疫性疾病中，有14种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高，其中高安动脉炎（风险比：6.6，95%置信区间：2.5~17.7）、成人斯蒂尔病（风险比：4.7，95%置信区间：1.2~18.8）、系统性红斑狼疮（风险比：4.6，95%置信区间：3.4~6.1）、系统性硬化症（风险比：4.0，95%置信区间：2.6~6.0）的淋巴瘤发病风险升高最为显著，其余依次为干燥综合征（2.9，2.4~3.6）、自身免疫性肝炎（2.8，1.7~4.5）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（2.5，1.5~4.4）、多发性肌炎/皮肌炎（2.5，1.4~4.4）、原发性胆汁性肝硬化（2.3，1.5~3.5）、类风湿关节炎（2.2，1.9~2.5）、桥本甲状腺炎（2.1，1.8~2.6）、1型糖尿病（1.8，1.1~3.0）、银屑病（1.7，1.3~2.1）和格雷夫斯病（1.5，1.0~2.2）。 本研究结果与既往同类研究的淋巴瘤发病风险指标具有显著相关性（皮尔逊相关系数：0.44~0.69）。上述结果提示，不仅是已知的淋巴瘤高风险自身免疫性疾病，自身免疫性肝炎、高安动脉炎、成人斯蒂尔病等既往研究关注较少的自身免疫性疾病，也与淋巴瘤的发生相关。 总体而言，合并多种自身免疫性疾病的患者淋巴瘤发病风险升高（风险比：2.2，95%置信区间：1.8~2.6）。在整体分析中淋巴瘤发病风险升高的14种自身免疫性疾病中，合并多种疾病时，有12种疾病的淋巴瘤发病风险仍显著升高；而单一疾病时，仅7种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高。上述结果提示，合并多种自身免疫性疾病会显著增加淋巴瘤的发病风险，且在部分疾病中，合并其他自身免疫性疾病对淋巴瘤发病风险的影响更为明显。 即使是未使用免疫抑制/免疫调节药物的新发自身免疫性疾病患者，其淋巴瘤发病风险仍显著高于非自身免疫性疾病组（风险比：1.5，95%置信区间：1.2~1.8），其中仅系统性红斑狼疮（3.7，2.0~6.7）、干燥综合征（1.9，1.2~2.9）和桥本甲状腺炎（1.8，1.2~2.6）的淋巴瘤发病风险显著升高；而其他自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险无显著差异。这提示免疫抑制/免疫调节药物的使用在淋巴瘤的发生中具有重要作用，同时疾病活动度或严重程度可能对二者的关联存在混杂影响。 不同类型免疫抑制/免疫调节药物对淋巴瘤发病风险的影响 本研究以各类药物的使用起始时间为变协变量，采用Cox比例风险回归模型，分析观察人年数≥1000的9类免疫抑制/免疫调节药物对新发自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的影响。与未使用相应药物的患者相比，使用上述9类药物的患者淋巴瘤发病风险均呈升高趋势（风险比：1.3~3.6）；其中，钙调磷酸酶抑制剂（风险比：3.6，95%置信区间：1.9~6.9）、艾拉莫德（3.4，1.7~6.9）和甲氨蝶呤（2.2，1.4~3.6）的使用与淋巴瘤发病风险升高存在显著相关性。 上述结果提示，除既往研究已证实的甲氨蝶呤外，钙调磷酸酶抑制剂和艾拉莫德的使用也与淋巴瘤的发生显著相关；但需注意的是，大多数确诊淋巴瘤的患者，除使用上述三种药物中的一种外，还同时使用了其他免疫抑制/免疫调节药物。 免疫抑制/免疫调节药物使用数量对淋巴瘤发病风险的影响 基于上述药物使用的整体风险趋势，本研究以药物使用数量为变协变量，采用Cox比例风险回归模型，分析同时或序贯使用多种免疫抑制/免疫调节药物对新发自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的累积效应。结果显示，与未使用药物的患者相，使用1种药物的自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险略有升高，但差异无统计学意义（风险比：1.2，95%置信区间：0.9~1.7）；而使用≥2种药物的患者，淋巴瘤发病风险显著高于未用药者（2.7，1.8~4.1）和使用1种药物者（2.2，1.4~3.5）。无论是否使用甲氨蝶呤，使用≥2种药物的患者淋巴瘤发病风险均显著升高。 在病例数较多且免疫抑制/免疫调节药物使用率较高的类风湿关节炎和银屑病患者中，得到了相似的研究结果：与未用药者相，使用1种药物的患者淋巴瘤发病风险略有升高，但差异无统计学意义（类风湿关节炎：风险比1.2，95%置信区间0.7~2.1；银屑病：风险比1.2，95%置信区间0.6~2.8）；而使用≥2种药物的患者，淋巴瘤发病风险显著高于未用药者（类风湿关节炎：3.1，1.8~5.2；银屑病：6.7，2.3~19.6）和使用1种药物者（类风湿关节炎：2.5，1.4~4.6；银屑病：5.4，1.6~18.0）。上述结果提示，使用免疫抑制/免疫调节药物的种类越多，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险越高。 各型自身免疫性疾病中主要淋巴瘤亚型的发病风险 本研究分析了自身免疫性疾病组中病例数≥20的主要淋巴瘤亚型的发病风险。结果显示，与非自身免疫性疾病组相比，自身免疫性疾病组的黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（风险比：2.2，95%置信区间：1.7~2.8）、华氏巨球蛋白血症（2.4，1.5~3.9）、弥漫大B细胞淋巴瘤（1.8，1.6~2.1）、T/NK细胞淋巴瘤（2.3，1.6~3.2）、皮肤T细胞淋巴瘤（3.8，2.2~6.3）和霍奇金淋巴瘤（3.1，2.1~4.6）发病风险均显著升高。 对观察人年数≥10000的各型自身免疫性疾病进一步分析发现，多种自身免疫性疾病与特定淋巴瘤亚型存在显著的发病风险关联。弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤亚型，多种自身免疫性疾病均会显著增加该亚型的发病风险。其他存在显著关联的疾病组合包括：干燥综合征与滤泡性淋巴瘤（2.2，1.3~3.7）；桥本甲状腺炎（4.3，3.0~6.1）、类风湿关节炎（1.8，1.3~2.7）、干燥综合征（5.3，3.6~7.9）、系统性红斑狼疮（5.5，2.8~10.6）与黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤；类风湿关节炎与华氏巨球蛋白血症（2.5，1.2~5.2）、T/NK细胞淋巴瘤（3.1，2.0~4.9）；银屑病与皮肤T细胞淋巴瘤（11.2，5.7~22.1）；类风湿关节炎与霍奇金淋巴瘤（5.4，3.4~8.7），上述结果均与既往研究一致。 值得注意的是，干燥综合征（2.7，1.2~6.2）、系统性红斑狼疮（8.6，3.8~19.4）与T/NK细胞淋巴瘤，以及银屑病（4.0，1.7~9.2）与华氏巨球蛋白血症的发病风险也存在显著关联。在T/NK细胞淋巴瘤的主要亚型中也观察到相似结果，桥本甲状腺炎（2.6，1.1~6.5）、类风湿关节炎（2.8，1.5~5.3）与外周T细胞淋巴瘤非特指型相关，类风湿关节炎（2.7，1.1~7.0）与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤相关。 即使是单一自身免疫性疾病患者，淋巴瘤亚型的发病风险分布特征也与整体结果一致，在整体分析中存在显著关联的自身免疫性疾病-淋巴瘤亚型组合中，超半数在单一疾病分析中仍具有统计学意义。合并多种自身免疫性疾病患者的研究结果与所有自身免疫性疾病患者的整体结果基本一致，且与单一疾病患者相比，存在显著发病风险关联的疾病组合更多。 自身免疫性疾病对淋巴瘤患者生存率的影响 本研究采用倾向评分加权法校正性别、年龄和淋巴瘤亚型，对比分析自身免疫性疾病组与非自身免疫性疾病组淋巴瘤患者的生存率。自身免疫性疾病组淋巴瘤患者发病后的中位随访时间为1.7年（范围：<0.1~7.2年），非自身免疫性疾病组为1.9年（范围：<0.1~7.9年）。自身免疫性疾病组的2年总生存率为76.9%（95%置信区间：72.8%~81.3%），非自身免疫性疾病组为79.4%（95%置信区间：77.6%~81.2%），二者无显著差异（风险比：1.1，95%置信区间：0.9~1.4）。在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，自身免疫性疾病组的2年总生存率为71.5%（95%置信区间：65.0%~78.5%），非自身免疫性疾病组为71.8%（95%置信区间：68.8%~74.8%），二者同样无显著差异（风险比：1.0，95%置信区间：0.8~1.4）。 本研究同时分析了淋巴瘤的发生对自身免疫性疾病患者生存率的影响。单因素分析结果显示，合并淋巴瘤的自身免疫性疾病患者死亡风险显著升高（风险比：3.8，95%置信区间：3.2~4.5），其中合并弥漫大B细胞淋巴瘤的患者死亡风险更高（5.0，4.0~6.3）；在校正性别和年龄的多因素分析中，上述关联仍具有统计学意义（所有淋巴瘤：3.2，2.7~3.8；弥漫大B细胞淋巴瘤：4.2，3.3~5.2）。 讨 论 本研究整合分析了LIFE研究数据库中2229423名研究对象的23种自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险及详细用药情况，全面揭示了自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险特征，尤其系统评估了包括新型药物在内的免疫抑制/免疫调节药物类型和使用强度对淋巴瘤发病风险的影响。本研究证实，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险显著升高，且自身免疫性疾病相关淋巴瘤占所有淋巴瘤病例的18.1%，该比例高于既往研究报道的2.9%~13.3%，这可能与本研究纳入的自身免疫性疾病种类更广泛、数据收集方式不同（医保理赔数据vs登记数据/病历数据）、研究人群的年龄和种族结构差异，以及近年来免疫抑制/免疫调节药物的使用增加相关。 尽管难以确定这些淋巴瘤病例中，有多少是直接由自身免疫性疾病及相关免疫抑制治疗引起，而非偶然发生，但本研究结果提示，相当一部分淋巴瘤的发生与自身免疫性疾病相关，这在一定程度上可以解释现代社会淋巴瘤发病率升高的现象。合并多种自身免疫性疾病的患者淋巴瘤发病风险升高更为显著，提示多种自身免疫性疾病共存会进一步增加淋巴瘤发病风险，而单一自身免疫性疾病对淋巴瘤发病风险的影响仍需进一步研究证实。 本研究最突出的发现是，使用≥2种免疫抑制/免疫调节药物会显著增加淋巴瘤的发病风险，这一结果可能与免疫抑制的程度以及疾病活动度或严重程度相关。既往研究主要关注单一免疫抑制/免疫调节药物的影响，而临床中自身免疫性疾病患者常采用序贯或联合用药的方式治疗，且新型药物多应用于疾病进展期或难治性病例，这使得单一药物的风险评估更为复杂，也是多数研究未能发现其与淋巴瘤发病风险关联的原因。 数十年前已有研究证实，疾病活动度本身是淋巴瘤发病风险的重要决定因素，而免疫抑制/免疫调节药物的使用与疾病活动度密切相关，且疾病活动度的长期评估存在较大难度。因此，药物使用数量可作为评估自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的简便、可靠指标。鉴于淋巴瘤的发生会显著影响自身免疫性疾病患者的预后，上述结果提示临床需对接受多种免疫抑制/免疫调节药物治疗的患者进行密切监测。 部分自身免疫性疾病相关淋巴瘤在停用药物后可自发性消退，提示免疫抑制/免疫调节药物可能在淋巴瘤的发生中发挥致病作用，但本研究结果显示，多数单一药物对淋巴瘤发病风险的影响有限。在各类免疫抑制/免疫调节药物中，钙调磷酸酶抑制剂和艾拉莫德与淋巴瘤发病风险升高的关联最为显著，甲氨蝶呤也与之相关——甲氨蝶呤作为自身免疫性疾病/治疗相关淋巴瘤的危险因素，早已被诸多研究证实。 钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）通过抑制白介素-2、肿瘤坏死因子-α等细胞因子基因的转录，发挥抑制T细胞活化的作用，其在移植后淋巴组织增殖性疾病中的作用已得到明确证实，但在自身免疫性疾病患者中的相关研究仍较少，现有小样本研究未发现其与淋巴瘤发病风险存在关联，或仅发现风险升高的趋势但无统计学意义。艾拉莫德是一种在日本和中国获批用于治疗类风湿关节炎的小分子药物，可通过抑制核因子-κB活化，减少肿瘤坏死因子-α、白介素-6等炎症细胞因子的分泌，降低辅助性T细胞1和辅助性T细胞17的反应活性，增强调节性T细胞的功能，并抑制B细胞分化以阻断自身抗体的产生。但目前关于艾拉莫德与淋巴瘤发生的关联研究仍较少，仅见个案报道。 从作用机制来看，本研究发现的药物与淋巴瘤发病风险的关联，提示T细胞监视功能的抑制和细胞因子分泌的减少，在淋巴瘤的发生中具有重要作用。 在本研究纳入的23种自身免疫性疾病中，有14种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高。本研究结果与既往两项代表性的多自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险研究具有中度相关性，这证实了本研究结果的可靠性，同时提示尽管研究设计、研究人群和分析方法存在差异，但自身免疫性疾病与淋巴瘤的发病风险关联具有一致性。 在对既往研究未关注的罕见自身免疫性疾病分析中，本研究发现自身免疫性肝炎、高安动脉炎和成人斯蒂尔病患者的淋巴瘤发病风险显著升高。除了补充既往研究中自身免疫性肝炎与淋巴瘤发病风险相关的结论外，本研究首次证实高安动脉炎、成人斯蒂尔病与淋巴瘤存在关联，尽管此前已有个案报道提及这些疾病中发生的淋巴瘤病例。由于高安动脉炎和成人斯蒂尔病常与其他自身免疫性疾病重叠发生，因此仍需进一步研究证实二者与淋巴瘤的关联，尤其是在单一疾病确诊的患者中。 本研究的淋巴瘤亚型特异性分析，不仅证实了自身免疫性疾病与特定淋巴瘤亚型的已知关联，还发现了一些既往关注较少的关联，例如干燥综合征、系统性红斑狼疮与T/NK细胞淋巴瘤的关联（可能受合并其他自身免疫性疾病的混杂影响）。既往研究主要关注免疫缺陷/免疫失调背景下B细胞源性淋巴瘤的发病风险，而本研究为移植后背景外T/NK细胞淋巴瘤的发病原因，提供了有价值的流行病学证据。 尽管华氏巨球蛋白血症的皮肤受累可能在一定程度上解释研究结果，但本研究仍证实了银屑病与华氏巨球蛋白血症存在关联，这与既往银屑病患者发生华氏巨球蛋白血症或IgM单克隆丙种球蛋白病的散在报道一致。上述发现为慢性炎症和/或免疫抑制在特定淋巴瘤亚型发病机制中的作用，提供了新的研究视角。 本研究存在一定的局限性：其一，本研究为回顾性研究，存在固有偏倚；其二，LIFE研究排除了职工医疗保险参保者，导致研究人群以老年人为主，与普通人群相比存在样本选择偏倚，研究结果对年轻患者的适用性有限；其三，本研究缺乏淋巴瘤的分期、预后指数以及自身免疫性疾病的活动度、严重程度等信息，这些因素可能对研究结果存在混杂影响；其四，疾病诊断基于医保理赔数据中的ICD-10编码，可能纳入误诊病例，尤其是淋巴瘤的症状可能被归因于自身免疫性疾病，在表现不典型或惰性的病例中更易发生（如将皮肤T细胞淋巴瘤误诊为银屑病）；其五，淋巴瘤发病后的中位随访时间较短，可能影响生存分析结果的可靠性；其六，为更精准地评估免疫抑制的程度，未来还需开展长期研究，综合考虑药物暴露的时长和时机（序贯或同时用药）。 综上，本研究是目前在现代治疗策略背景下，评估多种自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险及其与免疫抑制/免疫调节药物使用关联的最大样本研究。本研究的核心结论为：使用多种免疫抑制/免疫调节药物的自身免疫性疾病患者，淋巴瘤发病风险显著升高，这提示临床需对该类患者进行密切的病情监测。 表1：患者基线 表2：各AID中淋巴瘤风险 表3：按免疫抑制剂/免疫调节剂使用分层的AID病例淋巴瘤风险 表4：按免疫抑制剂/免疫调节剂使用数量分层的艾滋病患者淋巴瘤风险 表5：各AID（B细胞谱系）中主要淋巴瘤亚型的风险 表6：各AID（T/ NK 细胞谱系与霍奇金淋巴瘤）中 主要淋巴瘤亚型的风险 崔兴医生 山东中医药大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师、教授、医学博士后、博士生导师、泰山学者青年专家、美国艾奥瓦大学访问学者。中华中医药学会血液病创新研究与转化平台副主任，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华中医药学会肿瘤分会常务委员，山东中西医结合学会干细胞治疗专委会主任委员，山东中医药学会肿瘤精准医学专委会主任委员，中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会常务委员。     研究方向与专长：中西医结合治疗血液和肿瘤疾病临床及实验研究。擅长多发性骨髓瘤、肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胃癌等多种血液病及实体肿瘤的诊断与化疗、消融及中西医结合治疗，精于造血干细胞移植技术。 门诊时间：周二上午，周三下午 咨询电话：0531-58261302

01 文献1. 白血病与实体瘤中染色质改变的治疗靶向策略 摘要 染色质构象改变与组蛋白翻译后修饰已被日益视为癌症发生、发展及治疗抵抗的关键驱动因素。药物研发的最新进展催生了多种高选择性小分子抑制剂，其中数种已进入临床试验阶段。这些化合物能够精准探究特定染色质特征与功能，推动表观遗传癌症治疗领域从非选择性策略（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂或去甲基化药物）转向真正的靶向治疗。近期，多种改变组蛋白甲基化的化合物已在临床前及临床试验中得到研究。本文综述了针对Menin-KMT2A、DOT1L、KDM1A、Polycomb复合物以及精氨酸甲基转移酶PRMT5的抑制剂在治疗髓系恶性肿瘤、淋巴瘤及各类实体瘤中的研发现状。IDH1/2抑制剂作用于表观遗传与代谢易损性的交汇点，已获美国食品药品监督管理局批准用于治疗IDH突变型胶质瘤、胆管癌及髓系恶性肿瘤。目前多项探索有效联合治疗方案的临床试验正在进行中，本文亦对此进行了总结。靶向SWI/SNF染色质重塑复合物组分（如SMARCA4抑制剂）的药物已进入临床阶段。SWI/SNF复合物成员是所有癌症类型中最常发生突变的基因之一，新型选择性抑制剂首次为异常染色质重塑的药理学研究提供了可能。总体而言，染色质相关过程的治疗性研究在癌症治疗中正发挥日益重要的作用。本章回顾了表观遗传癌症治疗领域的最新进展与未来方向。 02 文献2.  靶向Cbl-b的小分子抑制剂可增强T细胞受体信号传导，并提出合理的联合治疗策略 摘要 Casitas B系淋巴瘤-b（Cbl-b）作为一种E3泛素连接酶，是新兴的癌症免疫治疗靶点，负向调控T细胞反应，但其药理学抑制对T细胞活化的影响尚未明确。本研究采用直接靶向Cbl-b的选择性小分子抑制剂（Cbl-bi），系统分析了Cbl-b抑制在T细胞中的药理学效应。在Jurkat细胞和原代小鼠T细胞中，Cbl-bi能增强T细胞受体（TCR）信号传导，表现为抗CD3/CD28刺激后磷脂酶Cγ1（PLCγ1）和细胞外信号调节激酶（Erk）磷酸化水平升高，以及白细胞介素-2产量增加。对Cbl-b抑制后T细胞的转录组分析显示显著的活化与炎症特征，核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）通路均显著富集。下游信号通路的药理学验证表明，MAPK通路活性是Cbl-b抑制增强T细胞活化的关键机制。此外，联合抑制自噬或造血祖细胞激酶1（HPK1）能协同放大Cbl-b抑制的促活化效应。综上，本研究揭示了Cbl-b免疫抑制作用的分子机制，并提出靶向Cbl-b、自噬或HPK1的联合治疗策略，为增强T细胞功能以促进癌症免疫治疗提供了理论依据。 03 文献3. 老年淋巴瘤患者：在临床争议与创新障碍的迷局中前行 摘要 老年淋巴瘤患者群体日益庞大且异质性显著，其临床管理面临多重挑战：治疗结局差异大、循证依据有限、年龄定义单一化。传统上，治疗决策常依赖武断的年龄界限（如≥60岁或≥80岁），但这些标准无法反映衰老过程中的生物学与功能异质性，可能限制治愈机会与治疗进展。当前临床实践常基于经验性剂量调整（如RminiCHOP方案），但针对老年患者的最佳治疗强度与风险获益平衡的数据仍显不足。新型药物与联合疗法在不同年龄群体中常呈现疗效与安全性的显著差异，但针对老年患者的系统性剂量优化研究仍未被优先重视。在临床试验领域，老年患者的高背景死亡率使总生存期和无进展生存期的解读复杂化，导致新疗法获益证据难以确证，试验效能可能不足。此外，基于年轻群体开发的预后模型在老年患者中适用性有限，因其未涵盖老年患者特有的临床相关结局指标，包括治疗相关死亡率、功能衰退及生活质量。治疗前老年综合评估虽具预后价值，但其作为治疗决策支持工具的预测能力仍需前瞻性试验验证。应对这些挑战需重构“老年”的多维定义，整合老年综合评估、患者意愿与生物学年龄。推进包容性试验设计、开展老年患者专属剂量探索、构建整体性预测模型，对提升诊疗水平至关重要。若无此变革，针对这一日益庞大的患者群体的治疗进展恐将停滞不前。 04 文献4. T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）及其他疾病中的新增强子 摘要 T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种罕见的侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特征为未成熟T细胞前体的克隆性扩增。该病占儿童ALL的15%及成人ALL的25%。T-ALL与主要转录因子（TLX1/3、TAL1、HOXA）的过度表达相关，这些因子驱动特定的转录程序并构成T-ALL的分子分类亚群。尽管转录因子癌基因的失调常与T-ALL中的染色体易位相关，但研究亦报道了导致组蛋白翻译后修饰改变的表观遗传失调现象，包括形成致癌性新增强子的非编码基因间区突变。本综述将聚焦于T-ALL中已报道的表观遗传激活型基因间区突变，并探讨新增强子突变在癌症中的更广泛意义。 05 文献5. DNA甲基转移酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤及实体瘤中的应用 摘要 DNA甲基化等表观遗传修饰在肿瘤发生和进展中起着基础性作用。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）是一类通过阻碍胞嘧啶核苷酸5位点甲基化，从而调控抑癌基因、癌基因及其他关键调控基因表观遗传修饰的治疗药物。第一代DNMTi药物阿扎胞苷和地西他滨因其良好的安全性，在治疗不适合强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者中显示出显著疗效。然而，尽管取得这些临床成就，DNMTi单药治疗仍面临缓解率有限且不持久、继发性耐药等挑战。这些局限性推动了寻找更有效联合治疗方案的广泛探索，例如目前已实现的DNMTi与BCL-2（B细胞淋巴瘤2）抑制剂联合疗法。本综述旨在全面概述和分析过去40年间DNMTi在髓系恶性肿瘤单药及联合治疗中的关键作用，同时探讨其在淋巴系统恶性肿瘤中的潜在适用性。此外，本文还评估了DNMTi在实体瘤治疗中的潜力。通过这些讨论，我们期望增进对DNMTi在多种恶性肿瘤中作用机制及治疗意义的理解。 06 文献6. 全外显子组测序在一个中国霍奇金淋巴瘤家族中发现CD38基因变异 摘要 霍奇金淋巴瘤（HL）具有遗传易感性，但对其相关致病基因知之甚少。本文报告一例来自中国近亲家庭的兄妹病例，两人均被诊断为结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤。女童与男童分别在22岁和29岁时确诊，均表现为颈部及纵隔淋巴结受累，且在一线治疗后反应不佳或短期内复发。对四名家庭成员进行全外显子组测序，发现CD38基因存在一种新的致病性错义突变（c. 418 C > T, p. Arg140Trp），该突变以常染色体隐性方式遗传。本研究鉴定出一种可能与HL相关的推定致病变异，将有助于增进对该疾病遗传分子机制的理解。 07 文献7. 靶向副半胱天冬酶1（MALT1）用于癌症治疗：最新进展及构效关系研究 摘要 作为副半胱天冬酶，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）在NF-κB信号通路中发挥着关键作用。它通常通过与CARMA和BCL形成三元复合物来行使功能。MALT1的结构赋予其蛋白酶和支架蛋白的双重角色，这两者对于信号通路的调控均具有重要意义。活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）具有高并发症发生率和死亡率的特点。研究表明，其发病机制依赖于CBM复合物（CARMA-Bcl10-MALT1复合物）介导的NF-κB通路。作为CBM复合物中唯一的人源半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（类半胱天冬酶），MALT1因此成为关键靶点，使得针对MALT1抑制剂的研究具有重要价值。本文综述了MALT1抑制剂的研究进展及构效关系，涵盖共价抑制剂、变构抑制剂、蛋白降解靶向嵌合体以及基于活性的探针。同时，探讨了该领域未来的机遇与挑战，旨在为未来靶向MALT1的药物开发提供参考。 08 文献8. 揭示血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的多重面貌：临床、病理与分子异质性 摘要 关键词：血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；临床；异质性；分子；病理；个体化治疗。 09 文献9. 评估重整汽油计划对儿童及青年淋巴瘤发病率影响的异质性：一项贝叶斯因果推断分析 摘要 关于交通相关空气污染与儿童血液系统癌症之间关系的观察性研究虽具提示性但尚无定论。然而，最近的准实验研究发现，美国针对减少交通相关空气污染的环境政策（包括20世纪90年代的改良汽油计划）降低了受影响地区儿童及青年淋巴瘤的发病率。但迄今为止，尚无研究评估这些效应中可能存在的异质性。本研究探讨了改良汽油计划对不同疾病类型和人口学层面的儿童及青年淋巴瘤发病率的异质性影响。我们采用最新提出的贝叶斯因果高斯过程模型，结合人口癌症登记数据，评估了该计划对按癌症类型、性别、种族、西班牙裔身份及年龄组划分的各层面儿童及青年淋巴瘤发病率的影响。我们的分析框架通过跨空间、时间和层面的数据驱动信息共享，实现了对特定层面效应的稳定估计。研究结果以绝对尺度和相对尺度呈现。我们发现证据表明，改良汽油计划带来的淋巴瘤发病率下降幅度最大的是霍奇金淋巴瘤，且在男性、白种人和/或20-29岁年龄组人群中最为显著。霍奇金淋巴瘤发病率下降幅度更大的发现值得关注，因为此前关于交通相关空气污染的研究主要聚焦于非霍奇金淋巴瘤。 10 文献10. 一名患有母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤和晚期慢性肾病的患者对最小剂量tagraxofusp持续产生反应 摘要 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种极为罕见的血液系统恶性肿瘤，病程侵袭性强，预后不良。对于因对传统化疗耐药而不适合进行干细胞移植的患者，治疗尤其具有挑战性。CD123靶向细胞毒素tagraxofusp的引入显著拓宽了BPDCN患者的治疗选择并改善了其预后。然而，该药物的使用可能伴随显著的不良事件，尤其是毛细血管渗漏综合征，这凸显了谨慎选择患者和加强监测的必要性。迄今为止，尚无关于tagraxofusp在慢性肾功能衰竭和心血管合并症患者中安全性的数据。我们报告一例79岁男性患者，其下背部出现一处孤立、快速进展的皮肤病变。该病变是BPDCN合并骨髓浸润及伴随骨髓增生异常综合征（MDS）的首发表现。分子分析检测到CBL、TET2、ZRSR2和KRAS基因突变。由于不适合干细胞移植，且伴有慢性肾脏病（CKD），该患者接受了减量方案的tagraxofusp治疗。在第一周期使用三剂药物后，因出现慢加急性肾衰竭，治疗被迫中止。治疗中断后，肾功能完全恢复至治疗前水平。值得注意的是，皮肤和骨髓活检显示皮肤病损达到完全缓解，骨髓浸润达到部分缓解。随后采取了观察等待策略，获得了长达8个月的持续治疗反应，之后疾病复发。据我们所知，这是首例报道的tagraxofusp用于治疗BPDCN合并晚期慢性肾脏病的病例，表明即使是最低耐受剂量的治疗也能诱导持续缓解。尽管存在不良事件风险，对于体能状态差、合并症严重且不适合强化化疗或干细胞移植的老年患者，tagraxofusp仍应被视为一种可行的治疗选择，因为即使有限的药物暴露也可能获得有意义的临床缓解。 崔兴 医生 山东中医药大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师、教授、医学博士后、博士生导师、泰山学者青年专家、美国艾奥瓦大学访问学者。中华中医药学会血液病创新研究与转化平台副主任，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华中医药学会肿瘤分会常务委员，山东中医药学会肿瘤精准医学专委会主任委员，中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会常务委员。 研究方向与专长：中西医结合治疗血液和肿瘤疾病临床及实验研究。擅长多发性骨髓瘤、肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胃癌等多种血液病及实体肿瘤的诊断与化疗、消融及中西医结合治疗，精于造血干细胞移植技术。 门诊时间：周二上午，周三下午 咨询电话：0531-58261302

摘要 背景 本研究评估了接受化疗+生物制剂一线治疗的不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者的疾病进展（PD）分布特征与风险，旨在为一线治疗期间的疾病再评估时机提供指导。 患者与方法 分析了来自TRIBE、MOMA、TRIBE2、VALENTINO、ATEZOTRIBE、TRIPLETE、FIRE-3、XELAVIRI、PANAMA、FIRE-4和FIRE-4.5这11项试验的2939例不可切除患者的个体数据。计算治疗期间各时间点的PD事件发生率与风险，采用RAS/BRAF基因分型、肿瘤侧位、治疗方案及早期肿瘤缩小（ETS）作为风险评估的亚组划分依据，建立预测一线无进展生存期（PFS）的Cox回归模型。 结果 在总人群中，PD事件发生率峰值出现在7.6个月，绝对PD风险为19%；随后PD风险趋于平稳：RAS/BRAF野生型患者（n=1786）在14个月时PD风险达最高值23%，RAS突变型患者（n=973）在10个月时达25%，BRAF突变型患者（n=180）在8个月时达35%。东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）＞0、右侧肿瘤、原发肿瘤初始不可切除、转移累及器官数量较多及BRAF突变是一线PD风险升高的独立相关因素。将ETS纳入模型后，基线特征对PFS的影响有所减弱。 结论 PD事件分布不遵循高斯分布模式，双月监测方案中第三次至第四次再评估期间的PD事件密度最高。对于明确不可切除的患者，再分期应重点关注6-10个月这一区间，而非全身治疗启动阶段。本研究建立的模型或有助于根据患者基线特征、早期治疗反应及各治疗方案的预期有效持续时间，制定个体化的影像学再评估方案。 引言 约95%的错配修复功能正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者，其标准一线治疗方案为细胞毒性药物联合抗血管内皮生长因子（VEGF）药物贝伐珠单抗；对于RAS和BRAF野生型肿瘤患者，还可选用抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体。这类联合方案的中位无进展生存期（PFS）约为9-12个月。 患者通常接受标准的再分期方案——通常每2-3个月进行一次计算机断层扫描（CT）检查，临床试验中有时会采用更短的监测间隔。该方案源于国际指南的2级推荐，但证据质量较低（Ⅳ级），未考虑肿瘤的生物学侵袭性或疾病进展（PD）的时变风险。此外，CT扫描存在医学、心理及经济层面的潜在不良影响，因此亟需更具合理性且可能实现个体化的影像学再评估方案。 基于上述考虑，并假设更具生物学依据的mCRC疾病再评估方法具有一定作用，我们对11项评估一线治疗方案的学术性随机临床试验进行了汇总分析。为支持临床医生在一线治疗期间制定个体化影像学监测方案，本研究探讨了PD事件的发生率、时变风险，以及与临床分子特征和一线治疗选择相关的治疗失败模式。 患者与方法 研究人群与入选标准 收集了来自西北肿瘤协作组（GONO）的TRIBE、MOMA、TRIBE2、ATEZOTRIBE、TRIPLETE、意大利国家肿瘤研究所基金会IRCCS的VALENTINO以及内科肿瘤协作组（AIO）的FIRE-3、XELAVIRI、PANAMA、FIRE-4、FIRE-4.5这11项随机试验中4655例患者的个体数据。所有研究均遵循《赫尔辛基宣言》，并经伦理委员会批准。排除标准包括：（1）未按方案完成任何一个周期治疗；（2）后续发现不符合预设分子学标准；（3）在一线PD确诊前接受过转移灶局部区域治疗；（4）RAS（KRAS、NRAS第2、3、4外显子）和BRAF基因分型不完整或关键基线特征缺失；（5）RAS/BRAF突变患者接受抗EGFR治疗；（6）ATEZOTRIBE试验中接受阿替利珠单抗治疗的患者。 终点指标评估 一线PFS定义为从试验入组日期至根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1或1.0确认的客观PD日期，或死亡日期（以先发生者为准）。未发生PD的患者在末次确认存活且无PD的日期进行截尾。针对XELAVIRI试验中37例初始接受氟尿嘧啶单药化疗（monoCT）+贝伐珠单抗治疗后升级为伊立替康双药化疗的患者，其PFS按治疗策略失败时间计算（该指标为该研究的主要终点）。 统计学分析 所有分析采用R4.3.2版本（2023年10月由奥地利维也纳R统计计算基金会发布）。对于每项临床试验，分类变量以例数（百分比）表示，连续变量以中位数（四分位距）表示。计算每位患者每次影像学再评估（或随机化至首次影像学再评估）的间隔时间，并在112天的时间窗口内以箱线图呈现，以便可视化展示包含2个56天间隔（大多数试验采用的疾病再评估间隔）的评估时间分布。根据数据类型适当采用参数检验或非参数检验，比较影像学再评估时间的离散程度。 PD发生率与风险评估 采用核密度估计法（带宽由数据集自动优化），通过密度图展示PD事件随时间的发生率及其最大密度（PDmaxdens和Ymaxdens）。由于未发生PD的患者（约占总人群的7%，）未纳入绘图，该图为一线PD事件的近似可视化结果。采用折线图展示随访24个月内PD的时变风险及其最大值（riskmax），并以离散方式呈现：将双月评估的日期间变异纳入考虑，设定61天为界值，计算每个2个月时间窗口内PD患者占总人群的比例。对于每个时间点窗口，PD事件数与风险人群数的比值按排除截尾患者和已发生PD的患者后计算，该方法可更清晰直观地呈现Kaplan-Meier乘积限估计的核心信息（本研究中ti-t区间等于每次影像学评估的2个月窗口）。当比较不同亚组的时变风险时，采用比例检验或Fisher精确检验分析各时间点的PD风险差异，P＜0.05为差异具有统计学意义。 PD预测模型 利用大样本优势，进行两项多因素Cox回归分析以预测一线PFS，纳入所有试验共有的独立变量（包括关键临床和分子特征）：第一项模型纳入总人群，第二项模型仅纳入有ETS状态数据且首次再评估未发生PD的患者。ETS定义为治疗开始后首次影像学评估时，根据RECIST或RECIST1.1标准，靶病灶缩小≥20%（存在ETS）或＜20%（无ETS）22-26。设定P＜0.05为统计学显著性阈值，同时提供风险比（HR）及95%置信区间（95%CI）。 结果 基线特征 在4655例入组患者中，2939例（63%）符合分析条件。各项临床试验的患者基线特征见表1。835例（28%）患者有微卫星/错配修复（MSI/MMR）状态数据，其中800例为pMMR/MSS型。尽管不同研究的再分期方案存在差异，但总体而言疾病再评估大致每2个月进行一次，两次连续评估的中位间隔为59-67天，仅首次与第二次再评估的间隔存在统计学显著差异（59天vs63天，P＜0.0001）（图1）。 各试验的PD事件分布 在试验层面分析PD事件分布，以评估其与总人群的一致性并识别异常值（图2）。FIRE-4和TRIPLETE试验中RAS/BRAF野生型肿瘤患者的PD事件密度分布较低（Ymaxdens分别为0.06和0.07），且无明显峰值，这可能解释了该分子亚组试验中FIRE-4的PDmaxdens（5.5个月）明显较短的现象。未针对RAS/BRAF基因分型设计的试验中，XELAVIRI的PD事件分布呈平坦型（Ymaxdens=0.06），为异常值。 总人群的PD事件分布与风险 共检测到2735例PD事件，其中2123例（78%）发生在治疗期间，612例（22%）发生在治疗间歇期。PD事件发生率不遵循高斯正态分布，呈正偏态；PDmaxdens出现在7.6个月，对应的Ymaxdens估计值为0.07，PD事件高发期为6-8个月（图3A）。相应地，PD风险从2个月时的5%缓慢升至6个月时的11%，2个月后快速增至19%，随后在10-16个月趋于平稳（22%-23%），14个月时达到风险峰值（23%）；18-24个月时PD风险降至14%-20%（图3B）。pMMR/MSS型肿瘤患者呈现类似模式（n=800）。 不同分子分型患者的PD事件分布与风险 1786例RAS/BRAF野生型、973例RAS突变型和180例BRAF突变型肿瘤患者这三个分子学不同亚组，呈现出不同的PD时变模式。正如预期，BRAF突变型肿瘤的PDmaxdens出现最早（6.9个月）（图3C）。相应地，从入组至第8个月，BRAF突变型肿瘤的PD风险与RAS突变型和RAS/BRAF野生型肿瘤逐渐分化，其风险峰值达35%，而RAS突变型和RAS/BRAF野生型肿瘤分别为20%和16%（图3D）。尽管各亚组风险曲线随时间大致平行，但RAS突变型肿瘤在之后（10个月）达到风险峰值25%，而RAS/BRAF野生型肿瘤的风险呈渐进式升高，风险峰值延迟至14个月（23%）（图3D）。pMMR/MSS型肿瘤患者的上述发现一致。 首次影像学评估肿瘤缩小情况与PD事件分布及风险 2492例治疗开始4个月后无PD的患者中，2331例（94%）有首次再分期的肿瘤大小评估数据，其中1502例（64%）记录到ETS。密度图显示，ETS阳性患者的PD事件分布呈弥散型，而ETS阴性患者的PD事件呈聚集峰值型，PDmax为7.3个月（图3E）。对应的风险图显示，在6-14个月的监测期间，ETS阳性患者的PD绝对风险降低5%-7%（图3F）。pMMR/MSS型肿瘤患者的PD发生率和风险模式与此一致。 基于国际指南亚组的PD事件分布与风险 为将研究结果转化为临床实践，根据患者接受的治疗方案（基于RAS/BRAF基因分型和肿瘤侧位制定）进行分层分析。1058例RAS/BRAF野生型左侧肿瘤患者接受抗EGFR方案治疗，其PD风险渐进式升高，14-16个月达到风险峰值22%（图4A、B）。接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+抗EGFR维持治疗的患者（n=416）结果一致，风险峰值为22%，但延迟至18个月。451例RAS/BRAF野生型右侧肿瘤患者和560例RAS突变型肿瘤患者分别接受三药联合+贝伐珠单抗或双药/单药化疗+贝伐珠单抗治疗，风险曲线斜率存在差异：三药联合组14个月时PD风险峰值为27%，双药/单药化疗组16个月时达30%，且三药联合组在后期时间点具有保护作用（图4C、D）。97例和83例BRAF突变型肿瘤患者分别接受三药联合+贝伐珠单抗或双药/单药化疗+贝伐珠单抗治疗，与双药/单药化疗组相比，三药联合组4-6个月期间的PD事件发生率更低，6个月时的PD风险也更低（12%vs26%，P=0.04）（图4E、F）。 一线PD预测模型 构建多因素Cox回归模型，纳入除MSI/MMR状态（数据缺失率高）外的所有基线特征作为独立协变量，以评估总人群（N=2939）的一线PD风险。结果显示，ECOG-PS＞0（HR=1.31，P＜0.001）、原发肿瘤位于右半结肠（HR=1.11，P=0.04）、转移累及器官数量较多（HR=1.14，P＜0.001）均与更差的PFS独立相关；而原发肿瘤切除（HR=0.81，P＜0.001）和无BRAF突变（RAS突变型vsBRAF突变型：HR=0.79，P=0.005；RAS/BRAF野生型vsBRAF突变型：HR=0.66，P＜0.001）是独立保护因素。 进一步评估ETS对基线临床分子特征相关PD风险的修饰作用：在所有协变量中，ETS阳性与更好的预后相关（HR=0.78，P＜0.001）。纳入ETS后，ECOG-PS（HR=1.17，P=0.002）和RAS/BRAF野生型vsBRAF突变型（HR=0.72，P=0.002）对预后的影响有所减弱；肿瘤侧位（HR=0.98，P=0.74）和RAS突变型vsBRAF突变型（HR=0.84，P=0.08）的统计学显著性消失；而转移灶数量（HR=1.15，P＜0.001）和原发肿瘤切除状态（HR=0.79，P＜0.001）的影响仍保持一致。接受三药联合+贝伐珠单抗治疗的患者PD风险也显著更低（vs抗EGFR方案：HR=0.84，P=0.02）。具体结果汇总于表2。 讨论 不可切除mCRC患者的系列影像学分期具有重要临床意义，包括监测全身治疗反应、为可能通过治疗后缓解获得手术机会的患者提供多学科团队二次切除决策支持，以及为明确不可切除患者及时发现治疗失败（即疾病进展）并停用无效且可能具有毒性的治疗方案。疾病再评估的潜在假设是PD风险随时间呈线性变化，且2-3个月的监测窗口足以评估疾病控制状态的维持或失败。 本研究分析表明，PD风险随时间并非呈线性变化，也不遵循高斯分布：PD事件发生率峰值及PD风险的绝对和相对增幅最大值出现在治疗开始后6-8个月，随后8个月进入平台期（PD风险约＞20%），直至随访24个月结束时风险逐渐下降，与治疗前6个月的疾病评估风险相当。值得注意的是，在再评估关键的6-8个月前，治疗失败的主要驱动因素是易于应用的生物学侵袭性生物标志物（即RAS/BRAF基因分型、肿瘤侧位、转移累及器官数量），而非所采用的治疗方案。 上述发现具有多重临床意义：首先，本研究明确PD风险的最大增幅大致出现在双月监测方案的第三次至第四次影像学评估之间，提示对于明确不可切除的患者，检测当前治疗失败的重点应放在该区间，而在治疗启动阶段可适当降低监测强度；其次，在该时间点之前，推荐的8-12周监测间隔可根据患者风险调整——具有不良预后特征的患者可采用更短的再评估间隔，而预后良好的患者可延长监测间隔。这有助于减少“过度分期”风险，避免患者暴露于潜在有害的辐射、缓解“扫描焦虑”（scanxiety），为患者在最安全的窗口安排治疗间歇期，并为医疗系统合理分配财政资源；第三，研究表明，首次再评估的肿瘤缩小情况可进一步调整监测方案，即使校正初始肿瘤生物学特征后，该指标仍是一线长期疾病控制的主要驱动因素。 本研究的主要优势在于样本量庞大，汇总了来自四个国家（意大利、德国、奥地利、法国）的随机Ⅱ期和Ⅲ期试验的个体患者数据，但同时也存在一些局限性：首先，尽管各试验的监测方案大致相似，但并非完全一致（尤其是首次评估），且本研究采用PFS的经典定义（将影像学进展和死亡均视为PD事件），早期死亡可能影响这一模式；其次，初始6个月后的PD风险评估可能受到诱导治疗持续时间差异、研究设计异质性（如不同维持治疗方案或研究者自主决定的治疗降阶）以及风险人群逐渐减少（尤其是BRAF突变型肿瘤这一较小队列）的影响；第三，抗EGFR治疗队列中纳入了非标准治疗方案（包括FOLFOXIRI+帕尼单抗的TRIPLETE试验和西妥昔单抗转换为贝伐珠单抗维持治疗的FIRE-4试验），但由于这些方案与相应标准治疗方案相比未显示出PFS优势或劣势（均为当前获批治疗选择），因此不太可能对研究结果产生负面影响；第四，分子层面上，大多数试验缺乏MMR/MSI分型数据，未纳入主要分析，可能导致对约5%的错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）患者（已知该分子亚组对化疗耐药）的PD风险高估，但探索性分析显示pMMR/MSS队列的PD发生率和时变风险模式与总人群一致；此外，RAS/BRAF野生型肿瘤中其他可能影响风险预后和抗EGFR治疗反应的分子生物标志物（负向高选择标志物）未纳入考虑，这一主题目前正在单独研究中深入探讨；第五，采用风险图呈现PD事件随时间的分布可能仅具有描述性，但我们认为该图形化方法仍对临床实践和临床试验数据解读具有参考价值；第六，本研究结果不适用于可能通过一线治疗缓解获得二次切除机会的患者，这类患者需要多学科团队制定专门的再分期方案；最后，由于未分析进展后总生存期的相关性，无法评估风险调整后的监测方案对长期结局的影响。 总之，这项针对GONO和AIO基金会11项随机试验中接受一线治疗的不可切除mCRC患者的汇总分析表明，PD事件密度峰值早于标准一线化疗方案的估计中位PFS；在治疗开始后关键的6-8个月前，仅BRAF突变型肿瘤患者或具有本研究确定的其他高危临床特征（即ECOG-PS差、右侧肿瘤、原发肿瘤未切除、转移累及多个器官）的患者可能需要严格的双月再评估方案。相反，低危患者采用降阶监测方案是合理的，首次CT再评估可延迟至治疗后4个月；若治疗前4个月出现肿瘤缩小（无论初始风险如何），后续扫描可务实安排在治疗后8个月（与PD相对增幅最大的时间点重合）；而对治疗反应不佳的患者，可建议采用强化双月监测方案（图5）。未来，我们支持对该算法进行前瞻性验证，并将其与循环肿瘤DNA（ctDNA）监测相结合以优化风险分层。尽管基线ctDNA水平及其治疗后早期清除的预后价值已得到充分证实，但其成本效益仍不明确，若能在根据患者风险优化影像学疾病监测资源分配的临床场景中进一步明确其定位，可能具有更高的应用价值。 附录 表1.根据试验的基线特征 表2.多变量Cox回归分析 图1.疾病再分期事件的分布 图2.按试验列出的一线疾病进展事件分布 图3.总体人群中无PD患者的一线疾病进展事件分布和疾病进展的时变风险 图4.接受基于抗EGFR的方案治疗的RAS/BRAF野生型患者中一线疾病进展事件的分布和无疾病进展事件的患者的疾病进展时变风险 图5.一线风险调整放射学评估的拟议算法 崔兴医生 山东中医药大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师、教授、医学博士后、博士生导师、泰山学者青年专家、美国艾奥瓦大学访问学者。中华中医药学会血液病创新研究与转化平台副主任，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华中医药学会肿瘤分会常务委员，山东中医药学会肿瘤精准医学专委会主任委员，中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会常务委员。 研究方向与专长：中西医结合治疗血液和肿瘤疾病临床及实验研究。擅长多发性骨髓瘤、肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胃癌等多种血液病及实体肿瘤的诊断与化疗、消融及中西医结合治疗，精于造血干细胞移植技术。 门诊时间：周二上午，周三下午 咨询电话：0531-58261302