Nanjing Cellnuo Biotechnology Co., Ltd.

我国医药行业密集的政策改革为从仿制药向创新药研发的转变提供了有力的支持，巨额资本的涌入为医药行业的发展提供了充足的势头。今年以来，国际形势严峻复杂，大流行不断爆发，我国医药产业的发展不可避免地受到影响。政策改革引领新药研发中国的医药政策不断改革，药品监管很快与国际接轨。药品审评中心自2020年起已发布204个指导原则，对新药研发，特别是对重点疾病和药品进行了全面指导。建立了国家医保药品目录(NRDL)动态调整机制，2022 NRDL调整计划设立了纳入和排除标准，可以促进儿科和孤儿药的应用，平衡患者的临床需求和医保覆盖。第一场资本寒战正在进行中2022年的H1，全球制药公司曾遭遇融资困难。在一级和二级市场，中国制药公司的融资事件数量和融资金额（仅计算披露金额）均显著下降，其中一级市场融资事件177起（同比增长，YOY‒47%），融资39亿美元(YOY‒47%)；二级市场15起融资事件(YOY‒55%)，包括10起首次公开募股，26亿美元融资(YOY‒73%)。2022年第二季度总共只有62起融资事件，是过去五年中表现最差的，但令人放心的是，2022年第三季度的融资情况似乎有所改善。图：中国制药公司的融资数量和金额（10亿美元）2021年以来，资本市场关注的焦点逐渐转向下一代疗法，如细胞和基因治疗。在H1 2022，基因治疗研发公司的融资事件数量正逆势增加，有32家公司完成融资，占全部融资事件的19%，41家细胞治疗研发公司，占25%。事实上，自H2 2021年以来，我国上市生物制药企业大多经历了50%以上的回退，这是我国医药行业首次大规模资本寒潮，一级市场也未幸免，由于投资机构更加谨慎，而企业融资由于投资回报的不确定性增加而更加困难。造成这种情况的原因有几个。错综复杂的国际形势、反复的大流行、科技创新委员会的审查更加严格等，其本质原因是我国医药行业在快速发展过程中积累了太多的泡沫，需要一轮调整。当前的国际形势和大流行对中国医药行业的影响相对较小。市场上仍有充裕的资本。经过短暂的调整，我国医药产业将进入优质发展阶段。新药研发趋势在全球范围内，处于积极研发状态的新药临床试验(IND)至新药申请(NDA)阶段的新分子实体和新组合有9609个，由中国公司研发或授权给中国公司的管线中有3075个(32%)。研究性新药申请由于大流行的影响，H1 2022年中国IND的增长明显放缓，302种新药（新分子实体和新组合，不包括中药，下同）在中国首次提交IND申请（仅YOY + 3%）。具体而言，4月份只有35个IND。302个新药中，化药和生物制剂均分，国产药增至235个(YOY + 10%)，占78%。值得注意的是，国产生物制剂增速为25%，反映了我国生物制药研发蓬勃发展，而进口药则下降了16%。预计2022年IND约为700个。图：中国IND的组成情况临床试验在H1 2022，中国的制药公司启动了96项关键性临床试验，与去年相比略有下降，在肿瘤学方面有42项(44%)临床试验。我国公司进行的一些临床试验取得了积极的成果。例如，InnoCare开发的FGFR抑制剂gunagratinib和BTK抑制剂orelabrutinib分别对头颈癌和系统性红斑狼疮显示出较高的疗效。这些结果对管线中新药的开发具有指导意义。新药批准在H1 2022中，中国已批准32种新药(YOY‒35%)，包括24种进口药物和8种(25%)国产药物。这些获批的药物很可能在今年被纳入NRDL的谈判计划。可能由于大流行的影响，2022年5月和6月分别只有2种和4种新药获批。从NDA至获批，中位时间为14.5个月，但突破性疗法认定(BTD)显著提高了速度，中位时间为8.6个月。预计今年中国大约有70种新药获批。图：中国药物获批的组成情况32项批准包括18种小分子、5种单克隆抗体、3种组合。适应症主要为肿瘤学(16)、感染(10)和血液学疾病(9)。这些产品的上市将大大满足中国患者的临床需求，如分别用于治疗急性髓系白血病和NSCLC的依沃西尼（异柠檬酸脱氢酶抑制剂）和氯拉替尼（间变性淋巴瘤激酶抑制剂）；cadonilimab是国内首个双特异性抗体，以及全球首个获批的抗PD1/CTLA4双特异性抗体。此外，预计更多的高端产品将在H2 2022在中国获批，如用于HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗deruxtecan（抗HER2抗体-药物偶联物），以及用于罕见病的匹罗林和ataluren。交易模式的转变在2022年上半年，中国制药公司共达成101笔交易(YOY‒28.4%)，分为license-in（35笔）、国内交易（39笔）和license-out（27笔）三类，交易总金额为102亿美元（仅计算披露金额）。交易来源已逐渐从以海外项目为主转向海外和国内项目。License-out是我国原创创新药开拓海外市场的重要途径，目前占全部交易的27%。随着中国研发能力的提高，License-out将成为常规。例如，2022年5月，科伦将SKB264（抗TROP2抗体-药物偶联物）的海外权利授权给默沙东(Merck&Co)。交易总金额为14.1亿美元。图：药品交易统计国际化欧美发达市场和发展中国家新兴市场存在巨大机遇。2022年的H1，我国医药企业在国际化进程中取得了一些突破，但也遭受了一些挫折。预计未来三年10-20个中国来源的新药将被FDA审查。传奇和强生联合开发的Ciltacaptagene autoleucel是继赞布替尼之后在美国获批的第二个中国原创新药，也是全球获批的第二个靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。但2022年3月，FDA驳回信达生物与礼来共同开发的信迪利单抗一线治疗非鳞状NSCLC的上市申请。在H1 2022中，HUTCHMED开发的surufatinib的NDA被FDA拒绝，Coherus和Junshi开发的toripalimab也被拒绝。君实已于2022年7月重新提交生物制品许可申请(BLA)。资本市场的低迷使得新兴生物技术面临存在危机，这对大药厂影响不大，反而是一个很好的扩张机会。2022年的H1，中国顶尖的制药公司通过在海外设立子公司或收购海外生物科技来加速国际化。如恒瑞成立了全资子公司Luzsana Biotechnology，在海外研发公司核心产品；赛诺生物制药收购英国制药公司F-star Therapeutics，以完善产品布局，加快海外业务。中国医药行业在转型过程中会面临内外部挑战。在不断完善的政策引导下，我国医药行业走在正确的道路上，预计2022年将保持上升趋势。参考文献：Hu H, Xie C, Xu H, Zhou L. Drug discovery in China: A snapshot of recent progress. Acta Pharm Sin B. 2022 Nov;12(11):4266-4269. doi: 10.1016/j.apsb.2022.08.021. Epub 2022 Aug 28. PMID: 36386469; PMCID: PMC9643288.

在过去的十年里，中国的制药行业已经将药物创新作为重中之重。驱动因素包括新的、复杂的医疗需求、快速的市场扩张和监管体制改革。尽管中国目前是全球第二大医药市场，但大多数中国制药公司仍处于创新药物研发(R&D)的早期阶段。在此，我们对排名前20位的中国制药公司与20家非中国跨国制药公司的研发管线进行比较，以更清楚地了解中国制药行业在创新研发方面的全球地位。公司比较首先比较了2012-2021年10年间中国和跨国制药公司带来上市的创新药物数量。在前20名跨国制药公司中，许多公司在此期间有超过15种获批药物，投放市场的总数为313种。相比之下，中国公司的批准数量普遍不到5种，投放市场的总数为31种。但中国和跨国公司在临床阶段产品数量上的差距正在缩小，导致中国临床阶段产品快速增长的两个因素。第一，江苏恒瑞医药、CSPC医药集团等领先的传统医药企业，现在正把重心从制造转移到投资创新药的开发上。值得注意的是，恒瑞医药管线中的临床阶段产品数量达到全球前20强公司（66个产品）的中位数水平。其次，百济神州、复星医药、赛诺生物制药等领先的创新研发驱动型医药企业，已成为中国医药行业的中坚力量。图1中国制药公司前20强和全球非中国公司前20强的临床阶段产品情况在治疗领域方面，顶级跨国制药公司比中国公司拥有更多样的产品管线，针对一系列治疗领域。相比之下，许多中国公司倾向于专注于单一的治疗领域。在研发重点方面，肿瘤学在中国和跨国制药公司都处于领先地位。在排名前20的跨国公司中，有12家公司的肿瘤是其临床组合中最大的治疗领域，占所有候选药物的20-40%。对于中国公司而言，前20家公司中有9家公司的肿瘤药物比例在40%以上，百济神州最高为83%。传染病、神经内科、免疫学和呼吸领域的候选药物在跨国公司的管线中比在中国公司中更常见。在新型药物靶点方面，对于几乎所有排名前20的跨国制药公司来说，他们管线中超过50%的药物具有新型的MOA。相比之下，在排名前20的中国公司中，只有百济神州和信达生物制药公司有管线，超过一半的产品具有新型MOA。对于其他中国公司来说，新型MOA的百分比低于30%。例如，虽然恒瑞医药拥有竞争数量的临床阶段产品，但其候选产品中只有24%具有新型MOA。图2|各公司临床阶段产品的靶点汇总最后评估了每个公司在创新研发中的定位，在排名前20位的跨国公司中，近一半（9家）的公司位于右上象限（新型MOA的百分比较高，临床阶段产品数量较多），而中国排名前20位的公司大多位于左下象限（新型MOA的百分比较低，临床阶段产品数量较少）。唯一的例外是百济神州、信达生物和恒瑞医药。图3.评估中国和跨国制药公司临床阶段数量和新颖性大多数中国顶级制药公司在投资新的目标或机制上滞后的事实可能反映了一种相对更保守、规避风险的方法来追求创新研发。尽管如此，创新研发的格局可能会随着时间和战略管线规划的调整而重新洗牌。要移动到右上象限，中国制药公司有两种可能的路径。首先，更多的公司可以效仿生物科技公司百济神州和信达生物；即依靠公司现有的研发能力和优势扩大原创性研究。在短期内，这种方法可能不会产生大量的新型候选物，但及时它将使公司能够在相对管道新颖性方面与全球行业竞争。其次，历史上专注于仿制药的领先中国制药公司可以利用其充足资金和管理能力的优势，针对风险较小、更成熟的药物靶点开发更多的新型药物，在临床阶段产品数量方面与跨国公司变得更具竞争力。展望在加快从医药制造基地向全球医药研发竞争力转变的同时，我国医药产业仍处于转型初期。这种创新研发的差异很可能至少会在未来十年持续下去，因为中国领先公司的研发能力仍然有限，厌恶风险的研发文化持续存在。要在全球阶段竞争，持续的投资、整合和结构变化以提高效率是重要的潜在解决方案。同时，中国的药品采购改革非常重视以患者为中心的临床价值，这应该激励企业优先考虑创新质量。参考文献：Nature:Innovation in the Chinese pharmaceutical industry

01 Ambrx公司介绍 Ambrx Inc.是一家临床阶段的生物制药公司，于2003年由Scripps 研究所全球著名的化学生物学先驱Peter G Schultz教授联合礼来前副总裁兼速效胰岛素发明者 Richard DiMarchi以及连续创业者Troy Wilson创立于洛杉矶。其使用扩展的遗传代码技术平台（Expanded Genetic Code）研发精准生物制品，其中包括用于癌症治疗的下一代抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体和靶向免疫肿瘤疗法以及用于调节免疫系统的新型细胞因子和用于代谢和心血管疾病的长效治疗肽，均旨在改善药理学特性和新型生物活性。 Ambrx 开创了世界上第一个在细胞内将非天然氨基酸定点整合到蛋白质肽链上的技术平台。传统的偶联技术大多基于半胱氨酸和赖氨酸，它们存在于每个蛋白质的多个位点上，很难在单个位点上进行化学偶联，导致不同DAR的混合。而Ambrx可以将单个合成氨基酸 (synthetic amino acid)结合到蛋白质中，然后使用特定的化学方法将有效载荷稳定地偶联到SAA上，产生均一的偶联产物。Ambrx技术使得对蛋白质进行系统性的结构活性关系(SAR)的研究成为可能。这样可以沿着蛋白肽链选择任何一个位点利用掺入SAA，然后对蛋白质进行精准的化学修饰，这是目前其他技术难以做到的。 扩展的遗传代码技术平台创造原创候选药物潜力：ADC、智能细胞因子、ISACs等 利用Ambrx专有技术平台，Ambrx与百时美施贵宝、安斯泰来、百济神州、赛诺生物制药、Elanco和NovoCodex合作，在临床试验的不同阶段使用Ambrx技术制造药品。Ambrx正在稳健推进多个临床和临床前项目，以期在疗效、安全性和易用性上对多个治疗领域进行优化。 02 新型抗体偶联药物ARX788 ARX788是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC)，与 T-DM1 作用机制类似，ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人HER2特异性结合，AS269为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。ARX788与细胞表面HER2结合，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子），pAF-AS269结合微管，诱导细胞周期停滞及死亡。 Chemical structure of AS269 drug-linker, which was site specifically conjugated to the heavy chain Ala114 of anti-HER2 mAb to generate ARX788. 03 ARX788重要里程碑 √ 2020年12月FDA授予ARX788快速通道资格认定，作为单药用于已接受过一种或多种抗-HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。 √ 2021年1月FDA 授予ARX788胃癌孤儿药资格认定 √ 2021年5月ARX788获CDE纳入突破性治疗品种，适应症为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗 ARX788针对HER2阳性乳腺癌患者的2期试验中国（ACE-Breast-02），全球（ACE-Breast-03），HER2 阳性胃癌/GEJ患者全球（ACE-Gastric-02）的2/3期试验正在开展。 04 ARX788合作信息 2013年6月14日，浙江医药和AMBRX公司达成合作协议，浙江医药获得中国区域内AMBRX公司关于ARX788现有专利的独占许可，可以研发、生产、销售该许可产品用于预防和治疗人类疾病。浙江医药将支付相关的研发费用，包括在国内获得产品批准文号前所需的所有费用，以及澳大利亚境内至一期临床完成所需的费用。 根据协议条款，ARX788在中国上市销售后，AMBRX公司将按净销售额不超过20%的比例提取权益金，作为许可费的支付。支付许可费的截止期限为以下二者较晚的期限届满时： （1）涉及许可产品的现有专利到期之时； （2）在中国首次商业销售后的20年。 此外，如果AMBRX公司依据I期临床数据在中国以外直接进行转让或许可；或者 AMBRX公司依据I期临床数据在中国以外继续独立开发许可产品并承担一切费用，则根据产品所处的不同阶段，AMBRX公司将按转让收入或产品净销售额不超过20%的比例向公司支付许可费。 05 ARX788国内临床研究进展 2022年5月31日，浙江新码生物医药有限公司临床阶段产品ARX788的HER2阳性晚期乳腺癌I期临床试验结果在国际知名医学期刊《Clinical Cancer Research》在线发表。 该项研究由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授及其团队主持，是一项单中心、开放、剂量递增的I期临床研究，皆在评价ARX788单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征。研究设置了0.33 ~1.5mg/kg共9个剂量组。 总共有69名受试者参与了该项研究，没有发生DLT或与药物相关的死亡。大多数患者（67/69；97.1%）经历了至少一种与治疗相关的不良事件（TRAE），常见（≥30%）TRAE包括天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜上皮病变、脱发、低钾血症、间质性肺病ILD/肺炎和醛固酮升高。虽有34.8%的受试者发生间质性肺炎，但仅两位的严重程度为3级。在1.5 mg/kg Q3W（II期推荐剂量）下，客观缓解率ORR为65.5%（19/29，95% CI，45.7~82.1），疾病控制率DCR为100%（95% CI，81.2~100），中位无进展生存期PFS为17.02个月（95% CI，10.09至未达到）。 研究显示，ARX788安全性可控，并在HER2阳性晚期乳腺癌患者中表现出优秀的抗肿瘤活性。 ACE-Breast-01临床有效性数据汇总 ARX788临床安全性数据汇总 06 总结 对于ADC药物来说控制DAR的分布区间可以最大程度的平衡药效、人体耐受性和细胞毒性水平，这也成为ADC领域亟待解决的重要难题。Ambrx Inc利用非天然氨基酸来实现定点偶联而制备的ADC药物90%以上实现了DAR为2，目前看起来很有希望解决ADC稳定性、安全性、成药性的问题。