TeGenero AG

近日，罕见病黑马药商Vertex宣布将以每股65美元的价格收购Alpine Immune Science公司，总价达到了49亿美元，受此影响，Alpine Immune Science在昨日开盘后迎来了一波暴涨，这是今年迄今为止最大的一笔收购。从这家公司既往历史来看，通过反向并购上市的这家公司的股价历经上市后的暴跌一直在10美元上下浮动，最低时甚至跌破了3美元，但在2023年末，随着该公司核心管线povetacicept的优异临床疗效披露，该公司的市值一涨再涨。Alpine公司的经历其实相当传奇。缺钱的AlpineAlpine Immune最初是由前Dendreon CEO Mitchell Gold 联合两位前Amgen蛋白／抗体工程专家Michael Kornacker和Ryan Swanson创建的。（Dendreon就是2017年那家被三胞集团收购的那家前列腺癌症疫苗Provenge的企业）Alpine Immune创立的2年后，一个直接上市的机会摆在了他们面前。一家已上市的Nivalis Therapeutics公司管线失败，正在寻求买家……巧合的是，Nivalis Therapeutics公司其实和现在的买家Vertex还有着不解之缘，双方其实都是开发囊性纤维化的公司，背后的支持者都是囊性纤维化基金会（CFF）。但与Vertex命运截然相反的是，Nivalis上市才几年（2015-2017），囊性纤维化核心管线就宣告失败，之后公司就失去了价值，将员工裁光，成为了一块只有资金的空壳，只能被反向并购发挥余热。而这个时候，Alpine看准了这个机会。通过反向并购买下了Nivalis Therapeutics。不过买下Nivalis 虽然给了Alpine通过市场获取资金的机会，但是该公司18年和19年的现金流基本上是捉襟见肘，最低时账上只有2千万到3千万美金，根本不够一季度1000万美元的花费，当时预估1年之内资金恐怕就将枯竭，很难不让人质疑这家还只是停留在临床前阶段的公司会因为资金短缺而倒闭。为了获得充足现金，2019年，2020年，该公司多次增发融资为自己苟得一线生机。但是大厂投来的关注才真正让这家公司获得进入临床阶段所需资金。倒霉的Biotech当时Alpine手中的管线有两款，ALPN-101和ALPN-202，核心技术主要是Fc融合蛋白。其中之一的ALPN-101受到了艾伯维看好，2020年6月18日与艾伯维达成了总额8.65亿美元授权交易。6000万美元的预付款几乎是为这家企业解决了燃眉之急。这家公司也因此能够在这段时间推出公司的第三款管线ALPN-303。（2021年首次展示临床前数据）不过，也同时在这个时间段，ALPN-202的运气就没那么好了，ALPN-202是一种CD80-vIgD-Fc融合蛋白，可实现同时抑制PD-1、CTLA4，且激活CD28的三重作用，主要通过免疫增强效果，用于PD-1/L1抗体药物的联合阻断。2022年3月时davoceticept（ALPN-202）在与pembrolizumab（K药）联合治疗成人癌症的过程中出现了一例患者死亡，死亡原因是心源性休克，可能与免疫介导的心肌炎或感染有关。FDA因此暂停了NEO-2部分临床。而10月份发生的第二起死亡事件基本坐实了ALPN-202的安全问题，死亡原因同样也为心源性休克，考虑到十几年前同样是CD28这一靶点的激动剂药物（TeGenero公司的CD28超级激动剂TGN1412）将多名患者送进ICU，恐怕CD28的安全性问题仍然是绕不开的坎，这样一来，ALPN-202就因此被放弃了。而ALPN-101在2022年也倒了大霉，ALPN-101是CD28和ICOS在T细胞共刺激途径上的双重抑制剂。因为临床试验设在俄罗斯，而2022年后因为出现战争，导致这项临床没有办法顺利推进了。作为结果，2023年12月艾伯维同意其提前结束用于治疗系统性红斑狼疮的2期Synergy研究，原本7500万美元期权使用费，如今只有1000万美元。扛起大旗的povetacicept而就在这个关键时间点，2021年才汇报临床前效果，23年赶鸭子上架的ALPN-303（又称povetacicept）却扛起了大旗。povetacicept也是此次收购案的核心。povetacicept是一种双B细胞细胞因子拮抗剂，Alpine称其具有治疗IgA肾病的最佳潜力。而2023年年末发布的临床数据也确实证明了这点，只需要低剂量的povetacicept即可在IgA肾病中产生优异疗效。这家公司的股价从那时其便从10美元的低谷一路上涨至如今的程度。当然povetacicept的成功是初步的，对于买方Vertex来说，这是这家公司涉足其他领域的标志，这也为IgA肾病领域的其他强劲竞争对手敲响了警钟。在这一领域的竞争者还有诺华，手握相关管线包括Fabhalta（B因子抑制剂）和atrasentan。其中，atrasentan是诺华去年斥资35亿美元收购Chinook Therapeutics后获得的。去年12月，Calliditas Therapeutics获得了FDA对Tarpeyo治疗IgA肾病的完全批准。总结总的来说，Alpine在此次收购中完成了自我的价值实现，Vertex收购该公司后可能会从罕见病药企向自免领域扩展。除了povetacicept之外，其实Alpine还有TCR-T的临床前管线，Vertex在收购后可能也能够通过该公司开发TCR-T获得角逐细胞治疗市场的资格。参考来源：ALPINE BIOSCIENCE (ALPN)的进一步分析——巴斯德门徒公司官网本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

相比OX40、4-1BB等激动靶点在肿瘤治疗领域的火热开发，CD28作为第一个被发现的共刺激信号分子却一直少有人问津。随着近年来赛诺菲、再生元为代表的两家大药企的牵头推进，CD28才又逐渐重回制药行业的的视野。不可缺失的第二信号T细胞活化除了抗原／TCR介导的第一信号之外，还依赖B7(CD80/CD86)配体/ CD28&CTLA-4受体等共刺激分子途径介导的第二信号。CD28是TCR激活后T细胞信号传导关键介质，CD28与其配体CD80/CD86结合后，激活并驱动T细胞功能、增殖和存活的下游信号。而除了作为T细胞活化的第二信号外，近年来研究还发现CD28通路的激活针对PD-1/-L1的免疫治疗也有重大意义。相对于TCR，PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞共刺激受体CD28，降低T细胞的活性。另外在阻断PD-1信号后，T细胞的复苏仍依赖CD28/B7信号通路的激活。在自免领域的应用CTLA-4与CD28高度同源，CTLA-4能够与CD28竞争结合CD80/CD86，并且其结合的强度要高于CD28。通过阻断CD28相关的药物开发已经成功在自身免疫病上有所应用。第一款用于治疗自免的CD28阻断药物Abatacept在2005年12月获FDA批准上市，用于治疗风湿性关节炎。Abatacept是一种CTLA4可溶性融合蛋白，由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）胞外区与人IgG1Fc区融合而成，能够有效阻断CD28与B7分子的结合，抑制T细胞的活化，实现自身免疫正常化。之后，Abatacept还陆续被批准用于治疗银屑病关节炎和幼年特发性关节炎等适应症。在2012年，Abatacept就成为了年销售额超过10亿美元的重磅产品，2022年的销售额达34.64亿美元。2011年6月，百时美施贵宝还推出了一款Abatacept的升级产品belatacept(贝拉西普)，作为成人器官移植排斥反应的预防性用药。belatacept是Abatacept的改进版本，两者相差2个氨基酸，活性相当于CTLA-4Ig的10倍，可有效阻断CD28介导的Ｔ细胞共刺激信号传递。在预防肾移植排斥反应上，belatacept显示比abatacept更有效。激活CD28的艰难尝试而相比通过阻断CD28早早就在自免领域应用而言，激活CD28方面临的临床风险巨大，激动靶点活性上调造成的后果更难预料和把控。最早披露在临床中对尝试应用CD28激动剂的是一家名为TeGenero的公司，其开发一款CD28激动剂TGN1412，该产品首次上临床就引发了灾难性结果，6个健康的受试者在注射TGN1412后的1个半小时内遭受了危及生命的严重细胞因子风暴，集体进入ICU。此后，CD28也成为一个大家不敢轻举妄动的高危靶点。随着近两年赛诺菲、再生元两家大药企的牵头推进，CD28又逐渐回到聚光灯之下。2020年1月 ，再生元在《Science Translational Medicine上》发表了“CD28双抗增强CD3双抗功能的文章”，CD28双抗明显增强了CD3双抗的疗效，且没有细胞因子风暴的风险。赛诺菲还更为大胆的尝试开发了CD28三特异抗体。2019年11月，赛诺菲在《Nature Cancer》上发表了CD3/CD28/CD38三抗的临床前数据，研究结果显示，这种三抗表现出比CD38单抗高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性，CD28信号存在时，可以提高肿瘤的治疗效果。2022年2月28号，赛诺菲又在Nature上发文阐述了他们最新研发的一款Her-2/CD3/CD28三抗临床前研究结果，研究证实，在人源化小鼠模型中，Her-2/CD3/CD28三抗有效诱导了乳腺癌消退。这几篇文章的发表也把CD28靶点再次拉回到制药行业的视野之中，目前至少有6款基于CD28的双抗/三抗进入到临床阶段。另外一个激活CD28比较常见的开发尝试就是CD80融合蛋白，Alpine Immune、Five Prime、比洋生物、轩竹生物都有相应的产品管线，均处于非常早期的开发阶段。不过，通过这种路线来控制CD28的临床毒性看来也并不容易。Alpine的CD80-vIgD-Fc融合蛋白Davocepticept（ALPN-202）的临床中已累计报告了两例患者死亡事件，死因均为心源性休克。为此，Alpine也选择主动终止了ALPN-202的两项注册临床，并对所有NEON试验的受试者进行全面评估。其他企业能否在CD80融合蛋白上走通仍待后续临床数据观察。总结相较于CD28阻断剂而言，CD28激活剂的开发命途多舛。CD28作为T细胞活化非常重要的一个信号，如果能研发成功将会大大拓宽肿瘤免疫治疗的边界，肿瘤患者的响应率也将再攀一个台阶。参考出处：BMS重磅融合蛋白Orencia (Abatacept)：首个通过靶向T细胞治疗RA的生物制剂/TiPLabCD28研发从失败走向失败，CD80融合蛋白再次引发患者死亡

近日（2022年10月24日），Alpine Immune Sciences选择主动终止了其CD80融合蛋白管线Davocepticept（ALPN-202）的两项注册临床，原因是ALPN-202联合K药的临床试验中出现了第二名患者死亡。ALPN-202是一种CD80-vIgD-Fc融合蛋白，可实现同时抑制PD-1、CTLA4，且激活CD28的三重作用（ALPN-202通过结合PD-L1阻断PD-1/PD-L1、阻断CTLA4/CD80、以PD-L1依赖的形式反式激活CD28）今年3月，Alpine首次报告了ALPN-202联合Keytruda的临床试验的患者死亡事件，一位脉络膜黑色素瘤被诊断为死于心源性休克，可能与免疫介导的心肌炎或感染有关。FDA因此暂停了NEO-2部分临床。昨日，Alpine报道了第二名患者死亡的消息，一位参加NEO-2临床试验的转移性结直肠癌患者死亡，该位患者之前接受过结肠切除术和多次全身化疗。经诊断，死亡原因也为心源性休克。公司正在对所有NEON试验的受试者进行全面评估。激活CD28有风险CD28是激活T细胞的一个主要信号，CD28与其配体CD80和CD86结合后，激活并驱动T细胞功能、增殖和存活的下游信号。除了作为T细胞活化的第二信号外，研究还发现CD28通路的激活针对PD-1/-L1的免疫治疗也有重大意义。相对于TCR，PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞共刺激受体CD28，降低T细胞的活性。另外，在阻断PD-1信号后，T细胞的复苏仍依赖CD28/B7信号通路的激活。不过，首次通过激动性抗体来激活CD28的临床尝试就引发了灾难性结果。2006年，TeGenero公司CD28超级激动剂TGN1412在人体内开展的首次临床试验中，就把6个健康的受试者送进ICU，最后TeGenero因此倒闭。CD28成为一个大家不敢轻举妄动的高危靶点。目前通过激活CD28通路来完全激活T细胞的杀伤活力应用比较广泛的主要在CAR-T领域。另外，还有尝试做成TSA/CD28双抗，以降低毒性，目前都还在临床前的早期阶段。总结PD-(L)1之后，业内对“IO疗法2.0”充满了诸多畅想，以LAG-3、TIGIT等为先锋的下一代免疫检查点在联用PD-1/L1单抗已经证明了它们的可行性。相比之下，OX40、4-1BB、GITR等激动靶点的临床开发风险更高，活性的上调造成的后果更难预料和把控。参考出处：https://www.biospace.com/article/second-patient-death-shutters-alpine-immune-s-immuno-oncology-program/近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥