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近日,罕见病黑马药商Vertex宣布将以每股65美元的价格收购Alpine Immune Science公司,总价达到了49亿美元,受此影响,Alpine Immune Science在昨日开盘后迎来了一波暴涨,这是今年迄今为止最大的一笔收购。从这家公司既往历史来看,通过反向并购上市的这家公司的股价历经上市后的暴跌一直在10美元上下浮动,最低时甚至跌破了3美元,但在2023年末,随着该公司核心管线povetacicept的优异临床疗效披露,该公司的市值一涨再涨。Alpine公司的经历其实相当传奇。缺钱的AlpineAlpine Immune最初是由前Dendreon CEO Mitchell Gold 联合两位前Amgen蛋白/抗体工程专家Michael Kornacker和Ryan Swanson创建的。(Dendreon就是2017年那家被三胞集团收购的那家前列腺癌症疫苗Provenge的企业)Alpine Immune创立的2年后,一个直接上市的机会摆在了他们面前。一家已上市的Nivalis Therapeutics公司管线失败,正在寻求买家……巧合的是,Nivalis Therapeutics公司其实和现在的买家Vertex还有着不解之缘,双方其实都是开发囊性纤维化的公司,背后的支持者都是囊性纤维化基金会(CFF)。但与Vertex命运截然相反的是,Nivalis上市才几年(2015-2017),囊性纤维化核心管线就宣告失败,之后公司就失去了价值,将员工裁光,成为了一块只有资金的空壳,只能被反向并购发挥余热。而这个时候,Alpine看准了这个机会。通过反向并购买下了Nivalis Therapeutics。不过买下Nivalis 虽然给了Alpine通过市场获取资金的机会,但是该公司18年和19年的现金流基本上是捉襟见肘,最低时账上只有2千万到3千万美金,根本不够一季度1000万美元的花费,当时预估1年之内资金恐怕就将枯竭,很难不让人质疑这家还只是停留在临床前阶段的公司会因为资金短缺而倒闭。为了获得充足现金,2019年,2020年,该公司多次增发融资为自己苟得一线生机。但是大厂投来的关注才真正让这家公司获得进入临床阶段所需资金。倒霉的Biotech当时Alpine手中的管线有两款,ALPN-101和ALPN-202,核心技术主要是Fc融合蛋白。其中之一的ALPN-101受到了艾伯维看好,2020年6月18日与艾伯维达成了总额8.65亿美元授权交易。6000万美元的预付款几乎是为这家企业解决了燃眉之急。这家公司也因此能够在这段时间推出公司的第三款管线ALPN-303。(2021年首次展示临床前数据)不过,也同时在这个时间段,ALPN-202的运气就没那么好了,ALPN-202是一种CD80-vIgD-Fc融合蛋白,可实现同时抑制PD-1、CTLA4,且激活CD28的三重作用,主要通过免疫增强效果,用于PD-1/L1抗体药物的联合阻断。2022年3月时davoceticept(ALPN-202)在与pembrolizumab(K药)联合治疗成人癌症的过程中出现了一例患者死亡,死亡原因是心源性休克,可能与免疫介导的心肌炎或感染有关。FDA因此暂停了NEO-2部分临床。而10月份发生的第二起死亡事件基本坐实了ALPN-202的安全问题,死亡原因同样也为心源性休克,考虑到十几年前同样是CD28这一靶点的激动剂药物(TeGenero公司的CD28超级激动剂TGN1412)将多名患者送进ICU,恐怕CD28的安全性问题仍然是绕不开的坎,这样一来,ALPN-202就因此被放弃了。而ALPN-101在2022年也倒了大霉,ALPN-101是CD28和ICOS在T细胞共刺激途径上的双重抑制剂。因为临床试验设在俄罗斯,而2022年后因为出现战争,导致这项临床没有办法顺利推进了。作为结果,2023年12月艾伯维同意其提前结束用于治疗系统性红斑狼疮的2期Synergy研究,原本7500万美元期权使用费,如今只有1000万美元。扛起大旗的povetacicept而就在这个关键时间点,2021年才汇报临床前效果,23年赶鸭子上架的ALPN-303(又称povetacicept)却扛起了大旗。povetacicept也是此次收购案的核心。povetacicept是一种双B细胞细胞因子拮抗剂,Alpine称其具有治疗IgA肾病的最佳潜力。而2023年年末发布的临床数据也确实证明了这点,只需要低剂量的povetacicept即可在IgA肾病中产生优异疗效。这家公司的股价从那时其便从10美元的低谷一路上涨至如今的程度。当然povetacicept的成功是初步的,对于买方Vertex来说,这是这家公司涉足其他领域的标志,这也为IgA肾病领域的其他强劲竞争对手敲响了警钟。在这一领域的竞争者还有诺华,手握相关管线包括Fabhalta(B因子抑制剂)和atrasentan。其中,atrasentan是诺华去年斥资35亿美元收购Chinook Therapeutics后获得的。去年12月,Calliditas Therapeutics获得了FDA对Tarpeyo治疗IgA肾病的完全批准。总结总的来说,Alpine在此次收购中完成了自我的价值实现,Vertex收购该公司后可能会从罕见病药企向自免领域扩展。除了povetacicept之外,其实Alpine还有TCR-T的临床前管线,Vertex在收购后可能也能够通过该公司开发TCR-T获得角逐细胞治疗市场的资格。参考来源:ALPINE BIOSCIENCE (ALPN)的进一步分析——巴斯德门徒公司官网本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···
编者按:伴随着《FDA现代化法案2.0》的出台及行业应用案例的不断出现,医药领域对类器官及器官芯片为代表的替代模型的关注度空前高涨。在2023年6月1日出版的《Nature Medicine》杂志上,自由撰稿人Sofia Moutinho就类器官和器官芯片等创新替代模型价值优势所在进行了探讨,并从研究者、监管人员的角度对未来进行动物模型替代的趋势进行了分析。编译如下,以期抛砖引玉与各位行业专家共同探讨交流。美国食品和药品监督管理局(FDA)减少了临床前动物试验的要求,使得人们对类器官、组织芯片和计算机模拟测试等前沿技术的关注度显著提高。2022年12月下旬,美国国会批准并由总统签署的《FDA现代化法案2.0》,在管理该机构药物评估的法律中,用“非临床试验”取代了“动物”一词。从一项具有85年历史的美国法规中删除一个词,向整个药物研发领域发出了一个变化的信号,也意味着整个行业可能从传统动物试验流程中发生转变。这一变化取消了制药公司在开始临床试验之前必须在动物身上进行试验的要求,并为进一步扩大替代方法的使用开辟了道路(图1)。图1. 动物模型及以类器官与器官芯片为代表的的创新替代模型在200多个组织的支持和动物权利维护者游说团体的大力推动下,这项新立法扩大了可用于临床前试验的方法范围,以评估药物、疫苗和生物治疗的安全性及有效性。监管机构现在将允许基于细胞模型的测试乃至计算机建模,用以作为动物测试的补充或替代。采用这些已被制药工业界采用的替代方法,可以提升新药的研发效率,并降低研发成本。得益于新技术逐步被监管接纳的趋势,生物技术公司已经看到人们对于非动物研究方法越来越感兴趣,比如类器官、器官芯片和计算机建模等技术。微生理系统的应用Microphysiological systems,MPS中佛罗里达大学(University of Central Florida)教授詹姆斯·希克曼(James Hickman)说:“以前,在不确定FDA是否会接受非动物技术测试的情况下,生物技术公司在投资这些技术时会犹豫不决。”希克曼是一家业内领先的器官芯片技术公司Hesperos的联合创始人。“立法的改变发出了一个明确的信号。”美国拥有世界上最大的药品市场,约占全球药品支出的40%,这使FDA成为全球最重要的监管机构之一。希克曼的公司一直在与不同的制药公司合作,并开发了几种模拟人体器官或组织类型的芯片,如心脏、肝脏、肺、大脑和皮肤。这些微型装置大约有一个U盘那么大,里面培养着活的人类细胞或来自干细胞的类器官。长期以来,动物试验一直是研究新药安全性和有效性的标准方法。在美国,为了让治疗药物获得进入临床试验的授权,FDA通常要求在不止一种动物身上进行试验,比如老鼠、猴子、兔子或狗。然而,除了伦理问题之外,动物实验的成本是比较高昂的,而且通常不会真实完整的再现人体药物反应。根据FDA的数据统计,超过90%的经过临床前试验研究的候选药物在人体试验中未能证明其安全性或有效性。“越来越多的人认识到,在某些情况下动物模型并不能提供了解新药疗效和安全性的信息,”美国国立卫生研究院(NIH)国家毒理学计划替代毒理学方法评估跨部门中心主任Nicole Kleinstreuer说。“新的替代方法,如组织芯片等,可以更复杂的生理方式再现人体生物学,从而消除了对动物试验数据的要求。”微生理系统(MPS)是一系列创新体外模型的统称,如类器官和芯片上的器官模型,它开始打破动物模型一统江湖的传统局面。去年,赛诺菲获得了FDA的批准,进行一项针对一种罕见神经肌肉疾病的抗体的临床试验,该试验仅使用来自Hesperos的类器官模型的疗效数据。这是第一批完全基于创新体外模型的有效性数据而进入人体试验的药物之一,尽管安全性数据来自于之前的动物试验,该药物已经在另一项针对不同适应症的临床试验中进行了测试,并积累了足够多的人体安全性数据。【上下滑动 查看更多】成本更低、速度更快随着FDA法规的变化,制药公司正在考虑扩大替代测试模型的应用。罗氏制药研究和早期开发主管玛丽安·曼切斯特(Marianne Manchester)表示,在新法规的推动下,该公司目前正在审查其整个产品组合,看看在哪些方面可以用非动物方法取代动物监管测试。 在过去十年中,罗氏将动物实验减少了一半,并成立了研究小组专注于开发和验证非动物实验方法,主要聚焦在肿瘤的免疫相关疗法。“我们以前在体外测试体系方面取得了巨大的成功,这项新的立法给了我们将其推向其他领域的能量,”曼彻斯特说。 大多数替代方法的研究都集中在毒性评估上,而毒性评估每年要消耗数百万只动物。但希克曼说,这也是最难用非动物方法取代的一种监管测试。“FDA对安全性和有效性的看法非常不同,”他指出。“毒性很重要,因为如果你做错了,人们就会死亡;如果你的功效弄错了,这是公平的,至少你尽力了。”哈佛大学Wyss研究所所长Donald Ingber表示,尽管如此,这个领域已经取得了很大的进展。2010年,作为生物技术公司Emulate的创始人,Ingber成功制造出了第一个模拟肺的器官芯片。从那时起,他的实验室已经创造了超过15种不同的芯片。去年,他的团队在《通讯医学》(Communications Medicine)上发表了迄今为止规模最大的器官芯片研究结果,表明芯片上的肝脏系统比动物模型更能预测人体的安全性。研究人员使用870个这样的芯片测试了27种已知药物的毒性,获得了87%的灵敏度且没有假阳性。对于一些药物,芯片模型的结果比IQ联盟目前设定的门槛还要好很多,后者是由制药和生物技术公司合作成立的非盈利组织,致力于为临床前测试制定质量标准。 “使用不同的动物模型开展测试,人们经常得到相互矛盾的结果,”Ingber表示。“然后他们在培养皿中用人类细胞做实验,他们可能会再次得到不同的结果。所以他们必须即兴发挥做出一些判断。”Ingber认为,肝脏芯片模型已经做好准备被业界用于筛选有前途的药物,然后再将其通过最终的动物试验,研究剂量范围和一般毒性等参数,因为在完整的生物体中有时会遇到意料之外的副作用。非动物替代方法无法取代最后一种测试,目前还没有一种体外方法可以模拟完整的生物体,这使得短期内任何药物都不可能在没有动物测试的情况下进入临床试验。 另外,除了减少动物生命的损耗,使用替代模型可以节省制药公司的经费和时间。Ingber估计,由于生产力的提高,在监管测试、研究和开发中采用肝脏芯片系统每年可为制药业带来30亿美元的收入。“随着伦理问题和成本的上升,使用动物模型的障碍越来越高,”Ingber说。“然而,类器官和器官芯片技术正在展示我们以前从未见过的功能。我们正处于一个转折点。”【上下滑动 查看更多】罕见疾病研究尽管最近在毒理学方面取得了进展,但科学家们普遍认为,替代方法在药物发现和疗效测试方面提供了更多的好处。希克曼预测,在未来十年,以类器官和器官芯片为代表的微生理系统等替代方法将几乎完全取代动物进行功效测试。 微生理系统也可以填补动物模型不能很好的反应病理状态,以及无合适动物模型可用的一些应用场景空白。这通常是罕见疾病研究及肿瘤免疫类疗法开发时常会遇到的情况,没有能够精确表征人体对药物真实反应的动物模型。 “这些治疗方法是具有人体特异性反应的,在动物模型中并不会发挥同样作用。我们使用非人类灵长类动物,但即使是这些也并不总是有效。”哈通表示,他还记得2006年TeGenero公司的某抗体药物治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎的试验案例。这种药物通过了在猴模型中的安全性测试,但当给病人的剂量比动物耐受的剂量低500倍时,它仍然产生了危及生命的不良反应和多器官衰竭。“我们不是70公斤重的猴子,”哈通强调。利用类器官和器官芯片技术,科学家们可以开发出与患者具有相同特征和基因的细胞及微生理系统。例如,希克曼已经开发出一种芯片,其中包含来自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者的运动神经元和骨骼肌细胞。这些细胞携带与患者相同的突变,并表现出相同的临床症状,如痉挛和力量丧失。当采用一种已上市药物开展时,研究人员观察到了症状的改善。 希克曼说:“人类有超过7000种罕见疾病,但只有大约400种正在进行的研究项目,因为其他罕见病并没有动物模型可用。”因此,以类器官为代表的创新模型在罕见疾病药物开发方面有巨大的应用潜力。”【上下滑动 查看更多】热潮下的思考 替代模型可靠性有待更多数据验证大多数科学家欢迎非动物替代模型的发展,但也有些人担心开发这些新方法的生物技术和制药公司的游说可能会影响监管决定。亚利桑那大学的约翰·施特赖彻(John Streicher)说:“我的关注点从科学转向了政治。”他在研究中使用动物实验和替代方法来发现没有阿片类药物副作用的新型镇痛药物。他指出:“药物开发的成本是巨大的,制药公司都期望以最高效的方式确认药物的安全性,这符合他们的利益。”施特赖歇尔担心,由于行业压力,监管的变化将为FDA在应该要求动物试验时不要求动物试验“打开大门”。总部位于英国的非营利组织“理解动物研究”(Understanding Animal Research)的政策主管克里斯·马吉(Chris Magee)也担心,监管机构和政界人士可能会“被这种说法冲垮”,在替代方法完全可靠之前,就推动替代动物试验。他的组织正在就这一话题为监管机构和政界人士准备一系列建议。但就目前而言,他建议要关注数据本身。“我们有150多年的动物实验数据。我们知道它们是如何对不同的分子起作用的,也知道它们捕获了你可能没有特别寻找的生殖毒性等东西,”马吉指出。 在接受没有动物试验的临床试验请求之前,FDA不得不逐个确信试验的可靠性。据研究人员称,像器官芯片这样的新方法需要长达10年的时间才能得到验证和接受。但好消息是,该机构一段时间以来一直致力于减少和取代动物试验。FDA已经建立了一些项目,在他们自己的实验室中开发用于监管的新方法,与生物技术公司建立了合作伙伴关系,研究新的测试方法,并与NIH等其他机构合作;NIH已经验证了这些技术十多年。仅今年一年,FDA就从国会获得了500万美元,用于资助其减少动物试验的新替代方法计划。 “FDA和NIH对微生理系统投入的大量资源和资金等支持确实有助于支持其标准化和可靠性,”NIH的Kleinstreuer说。“我们正朝着商业平台的方向发展,这些平台实际上是可复制的,可以用于药物管线研发。” 也有科学家表示,完全取代动物实验可能永远不会发生。一些评估,比如对一般毒性和行为影响的评估,目前只能在动物身上进行。但变化正在发生,安全性和有效性测试将逐渐采用创新替代模型开展,更为接近人体生理组成和功能的类器官与器官芯片模型也在不断的升级迭代中。 “这不再是我们是否有足够好的替代方案的问题,它更多的是从一种技术过渡到另一种技术,”哈通说。“这就像我们从马车变成汽车一样。这并不是通过一次改变一个部件,直到马车看起来像一辆汽车,而是通过平行的技术来完成的,直到某种程度上,人们发现他们的偏见是不合理的,新技术就是更好。那时每个人都用汽车而不是马。”【上下滑动 查看更多】更多关于类器官模型及在新药研发中的应用场景,欢迎联系伯桢生物交流探讨:更多精彩内容推荐类器官构建十大天坑之一 | 组织活性过低怎么办?类器官十大天坑之二 | 血清培养——从头坑到尾类器官图鉴 | 结直肠癌类器官培养鉴定长什么样?一本关于类器官的书,等你来领!小红书@伯桢生物视频号@伯桢生物bilibili@伯桢生物官网@伯桢生物知乎@伯桢生物抖音@伯桢生物伯桢生物成立于2021年3月,2022年9月完成集团重组,总部立足苏州工业园区。致力提供类器官标准化产品和一体化技术服务,覆盖基础研究、精准医疗、药物研发三大细分应用场景。公司创始团队深耕类器官行业底层技术创新,先后搭建全球首例人源类器官新冠感染模型、母细胞瘤发生模型等多疾病模型与新药研发平台,国际首台首制类器官全自动建库与高通量药物发现平台,及基于组织及肿瘤微环境解析的创新类器官模型构建平台。拥有覆盖多谱系、多癌种类器官的全链条试剂、试剂盒产品,及全流程CDMO、CRO技术服务。伯桢生物秉承“引领医药创新,共享模型价值”的愿景,以国际一流的研发科技人才为核心,以“全球领先类器官模型平台”为使命,坚持优质和高效的服务,切实提升客户新药研发效率和基础研究能力,让好药更早惠及大众。扫码添加小助手微信加入「类器官技术交流群」Tel : 400-600-8315Web : www.biogenous.cnE-mail : info@biogenous.cn
相比OX40、4-1BB等激动靶点在肿瘤治疗领域的火热开发,CD28作为第一个被发现的共刺激信号分子却一直少有人问津。随着近年来赛诺菲、再生元为代表的两家大药企的牵头推进,CD28才又逐渐重回制药行业的的视野。不可缺失的第二信号T细胞活化除了抗原/TCR介导的第一信号之外,还依赖B7(CD80/CD86)配体/ CD28&CTLA-4受体等共刺激分子途径介导的第二信号。CD28是TCR激活后T细胞信号传导关键介质,CD28与其配体CD80/CD86结合后,激活并驱动T细胞功能、增殖和存活的下游信号。而除了作为T细胞活化的第二信号外,近年来研究还发现CD28通路的激活针对PD-1/-L1的免疫治疗也有重大意义。相对于TCR,PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞共刺激受体CD28,降低T细胞的活性。另外在阻断PD-1信号后,T细胞的复苏仍依赖CD28/B7信号通路的激活。在自免领域的应用CTLA-4与CD28高度同源,CTLA-4能够与CD28竞争结合CD80/CD86,并且其结合的强度要高于CD28。通过阻断CD28相关的药物开发已经成功在自身免疫病上有所应用。第一款用于治疗自免的CD28阻断药物Abatacept在2005年12月获FDA批准上市,用于治疗风湿性关节炎。Abatacept是一种CTLA4可溶性融合蛋白,由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)胞外区与人IgG1Fc区融合而成,能够有效阻断CD28与B7分子的结合,抑制T细胞的活化,实现自身免疫正常化。之后,Abatacept还陆续被批准用于治疗银屑病关节炎和幼年特发性关节炎等适应症。在2012年,Abatacept就成为了年销售额超过10亿美元的重磅产品,2022年的销售额达34.64亿美元。2011年6月,百时美施贵宝还推出了一款Abatacept的升级产品belatacept(贝拉西普),作为成人器官移植排斥反应的预防性用药。belatacept是Abatacept的改进版本,两者相差2个氨基酸,活性相当于CTLA-4Ig的10倍,可有效阻断CD28介导的T细胞共刺激信号传递。在预防肾移植排斥反应上,belatacept显示比abatacept更有效。激活CD28的艰难尝试而相比通过阻断CD28早早就在自免领域应用而言,激活CD28方面临的临床风险巨大,激动靶点活性上调造成的后果更难预料和把控。最早披露在临床中对尝试应用CD28激动剂的是一家名为TeGenero的公司,其开发一款CD28激动剂TGN1412,该产品首次上临床就引发了灾难性结果,6个健康的受试者在注射TGN1412后的1个半小时内遭受了危及生命的严重细胞因子风暴,集体进入ICU。此后,CD28也成为一个大家不敢轻举妄动的高危靶点。随着近两年赛诺菲、再生元两家大药企的牵头推进,CD28又逐渐回到聚光灯之下。2020年1月 ,再生元在《Science Translational Medicine上》发表了“CD28双抗增强CD3双抗功能的文章”,CD28双抗明显增强了CD3双抗的疗效,且没有细胞因子风暴的风险。赛诺菲还更为大胆的尝试开发了CD28三特异抗体。2019年11月,赛诺菲在《Nature Cancer》上发表了CD3/CD28/CD38三抗的临床前数据,研究结果显示,这种三抗表现出比CD38单抗高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性,CD28信号存在时,可以提高肿瘤的治疗效果。2022年2月28号,赛诺菲又在Nature上发文阐述了他们最新研发的一款Her-2/CD3/CD28三抗临床前研究结果,研究证实,在人源化小鼠模型中,Her-2/CD3/CD28三抗有效诱导了乳腺癌消退。这几篇文章的发表也把CD28靶点再次拉回到制药行业的视野之中,目前至少有6款基于CD28的双抗/三抗进入到临床阶段。另外一个激活CD28比较常见的开发尝试就是CD80融合蛋白,Alpine Immune、Five Prime、比洋生物、轩竹生物都有相应的产品管线,均处于非常早期的开发阶段。不过,通过这种路线来控制CD28的临床毒性看来也并不容易。Alpine的CD80-vIgD-Fc融合蛋白Davocepticept(ALPN-202)的临床中已累计报告了两例患者死亡事件,死因均为心源性休克。为此,Alpine也选择主动终止了ALPN-202的两项注册临床,并对所有NEON试验的受试者进行全面评估。其他企业能否在CD80融合蛋白上走通仍待后续临床数据观察。总结相较于CD28阻断剂而言,CD28激活剂的开发命途多舛。CD28作为T细胞活化非常重要的一个信号,如果能研发成功将会大大拓宽肿瘤免疫治疗的边界,肿瘤患者的响应率也将再攀一个台阶。参考出处:BMS重磅融合蛋白Orencia (Abatacept):首个通过靶向T细胞治疗RA的生物制剂/TiPLabCD28研发从失败走向失败,CD80融合蛋白再次引发患者死亡
100 项与 TeGenero AG 相关的药物交易
100 项与 TeGenero AG 相关的转化医学