ACVR2A x ACVR2B x GIPR

作者：Medicina本文分享，2025年美国糖尿病协会（ADA）第85届科学年会上，诺和诺德与礼来，披露的一些管线进展和产品开发策略。AMYR vs. GLP-1R  从诺和诺德公司针对肥胖市场的产品组合策略中可以看出，减重深度排序为：Amylin类似物Cagrilintide＜GLP-1R激动剂Semaglutide＜Amylin类似物+GLP-1R激动剂CagriSema、AMYR/GLP-1R激动剂Amycretin＜三重激动剂，而安全性的排序与疗效相反。诺和诺德旨在通过针对不同患者特征、治疗目标以及安全性和耐受性来满足市场需求。  诺和诺德的追赶 诺和诺德公司在肥胖治疗领域的产品线正在不断扩展，其中Semaglutide已经成功上市。目前处于III期的产品为CagriSema（Amylin类似物+GLP-1R激动剂）、Amylin类似物Cagrilintide，以及GLP-1R/amylin receptor 激动剂Amycretin，可以看出诺和诺德的迭代产品选择了重点布局Amylin赛道。值得一提的是，今年3月份，诺和诺德从Lexicon Pharmaceuticals引进了临床前ACSL5抑制剂项目，以拓展减肥管线。诺和诺德（Novo Nordisk）公司由于礼来公司（Eli Lilly）在肥胖治疗领域的强势竞争，导致其市场份额被侵占，处于追赶状态。礼来的Tirzepatide（GLP-1R/GIPR激动剂，商品名为Mounjaro和Zepbound）在市场上表现出色，而诺和诺德一直未能推出能够超越该产品的资产，这在其三期临床资产Cagrisema（cagrilintide+semaglutide；amylin类似物+GLP-1R激动剂）的表现得到了体现。在糖尿病协会（ADA）会议上，诺和诺德公司分享了关于其两项关键资产的更多细节，这两项资产旨在帮助其在肥胖治疗领域重新站稳脚跟，分别是Cagrisema（cagrilintide+semaglutide）和amycretin（GLP-1R/AMYR激动剂），它们都是GLP-1/amylin receptor 激动剂。公司分享了来自Cagrisema的REDEFINE-1试验的进一步结果，分析师们认为该结果达到了礼来Tirzepatide所设定的标准，但并未击败其竞争对手。对于诺和诺德公司的另一个“关键产品”——Amycretin（GLP-1R/AMYR激动剂），分析师们希望找到证据来验证该公司将该资产推进至三期临床试验的决定，并进一步明确其与Tirzepatide的竞争优势。然而，Amycretin一期临床试验中采用的快速滴定方案让分析师们感到困惑，多位经纪人表示，该候选药物的安全性和有效性难以解读——这可能会将对其疗效特征的清晰理解推迟到2028年，届时公司预计将公布三期临床数据。诺和诺德公司在Amylin（胰淀素）领域进行了重点布局，胰淀素是一种多功能的激素，它在人体内具有多种作用，包括：①血糖调节，胰淀素能够增加对瘦素的响应性并减少胰高血糖素的分泌。②食欲调节，它可以减少食欲和能量摄入，同时增加饱腹感。③骨骼调节，胰淀素有助于抑制吸收和促进骨骼形成。④胃肠道作用，它能够减少胃酸分泌和胃排空。胰淀素类似物根据不同的分子骨架和受体选择性展现出不同的特性。诺和诺德的Amylin研发管线包括多个分子，它们处于不同的临床试验阶段：①Cagrilintide：Amylin类似物，已经进入III期临床试验。②Amycretin：GLP-1R/AMYR激动剂，即将开始III期临床试验。③Triple：这是一种三重激动剂，目前处于I期临床试验。④Amylin 355：也处于I期临床试验。⑥Amylin 1213：同样处于I期临床试验。  礼来领跑新赛道礼来在基于肠促胰素的疗法并非一夜成功，从2005年上市的GLP-1R激动剂Byetta（艾塞那肽），到2014年获批上市的度拉糖肽（GLP-1-Fc融合蛋白）。2017年，GIPR/GLP-1R激动剂tirzepatide的首次人体数据显示出减重效果，2022年获批上市治疗T2D，并于2023年获批上市治疗肥胖，2024年获批治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。与诺和诺德的下一代产品重点布局在Amylin不同，礼来的肥胖迭代产品分为三个创新主题：①在肠促胰素方面，开发口服和长效多功能肠促胰素，围绕GIPR、GCGR与GLP-1R进行单独或组合开发。②Amylin管线，布局了一个产品，具不同选择性特征的Eloralintide（AMYR激动剂）。③新靶点方面，包括Bimagrumab（抗ACVR2B/ACVR2A单抗）和Nisotriosamide（PYY类似物），以增加肌肉等方面的New benefits。虽然诺和诺德公司正在努力跟上替西帕肽（Tirzepatide）的步伐，但礼来公司一直处于攻势，为下一代肥胖产品造势，其中以口服小分子GLP-1激动剂orforglipron为主导。在ADA会议上，公司分享了orforglipron的ACHIEVE-1试验的详细结果，没有看到严重的肝脏毒性。此外，礼来公司旨在通过口服候选药物的便利性来抢占诺和诺德Semaglutide的市场份额——尽管如果其疗效过于显著，它也可能开始侵蚀其自身的Tirzepatide业务。礼来公司还分享了针对活化素受体阻断抗体bimagrumab（anti-ACVR2B/ACVR2A单抗）和胰淀素激动剂eloralintide（AMYR激动剂）的早期阶段数据，这两者都可能在肥胖市场中服务于相对较小的人群。在ADA会议上展示的这两种药物的结果都可能是 Best-in-class。将bimagrumab添加到司美格鲁肽中同时增加了减重和瘦体重的保持，研究结果表明，bimagrumab和司美格鲁肽联合疗法相比单独使用任一疗法，能更显著地减少体重、体脂、内脏脂肪和炎症标志物。联合疗法中，脂肪质量占总减重量的92.9%，而单独使用司美格鲁肽时这一比例为71.5%；单独使用司美格鲁肽时下降了15.7%。值得注意的是，单独使用bimagrumab时，100%的减重量都归因于脂肪质量，并且总瘦体重增加了2.5%。而Eloralintide（AMYR激动剂）则产生了迄今为止胰淀素单一疗法中最快的减重效果。然而，礼来公司到目前为止强调了每个候选药物相对较窄的市场，将bimagrumab的使用案例描述为可能超重且已经缺乏肌肉量的老年患者，而其胰淀素激动剂为那些难以忍受肠促胰素胃肠道副作用的患者。小结  肥胖治疗领域正迎来新的发展阶段，其中产品创新的方向涵盖了给药途径、用药频率、额外代谢获益、耐受性、减重深度、减重质量以及血糖控制程度等多个方面。随着肥胖治疗市场逐渐细分，这些细分市场标准揭示了不同患者在选择治疗方案时的多样化需求和偏好。这不仅为制药公司提供了更精准的市场定位，也推动了企业开发更符合患者需求的治疗产品。欢迎大家加入BioPlus微信交流群，共同探讨。BioPlus微信交流群申请入群申请联系人 ：Lisa邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享参考文献：https://firstwordpharma.com/story/5976218https://investor.lilly.com/static-files/36604492-7d65-4649-bc20-f7b4372c2b2bhttps://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/pdfs/ada/novo-nordisk-r-and-d-investor-event.pdf  拓展阅读  BioPlus-海外寻找资产系列：1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！BioPlus国际大会跟踪系列：1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表）2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位...6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？7. 2025 ASCO 重点项目临床数据（二）BioPlus靶点/管线研究系列：1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出?2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请BioPlus技术平台深入剖析系列：1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！7. 国内50家CD3平台序列来源汇总8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案”10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADCBioPlus人物专访：1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？

关注并星标CPHI制药在线 在减肥赛道，礼来、诺和诺德较量已久。近日，礼来宣布了在关键战役SURMOUNT-5临床研究中大获全胜的好消息。不仅如此，礼来在减重赛道还有值得期待的潜力产品。 SURMOUNT-5临床研究，礼来胜 诺和诺德的semaglutide(司美格鲁肽)和礼来的tirzepatide(替尔泊肽)被称为减重领域双雄，司美格鲁肽是一款胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），是诺和诺德的王牌产品，同时也是全球GLP-1药物的代表。由于司美格鲁肽仅需每周注射一次，且减重效果优异，因此甫一上市便成为现象级药物。2022 年，司美格鲁肽一度发生全球性短缺，持续时间逾 1 年。在解决产能问题之后，2023年，司美格鲁肽全球收入1458.11亿丹麦克朗（约212亿美元），仅次于新晋"药王"K药的250.11 亿美元。 替尔泊肽是礼来开发的一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和GLP-1受体的双重激动剂，该药结合了GLP-1和GIP两种激素的合成模拟物，能够让人感到饱腹。替尔泊肽于2023年11月获FDA批准作为减肥药上市（商品名为Zepbound），是目前唯一获FDA批准用于肥胖治疗的GIP/GLP-1双受体激动剂。替尔泊肽上市后，成为司美格鲁肽的主要竞争对手。 这次公布的SURMOUNT-5研究是一项随机、多中心、开放标签3b期临床试验，旨在评估替尔泊肽和司美格鲁肽，在未患糖尿病的肥胖或伴有至少一种合并症（如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病）的超重成人中，两者的有效性与安全性。该研究的主要终点是第72周时，受试者体重相较于基线的变化情况。 结果显示，替尔泊肽平均减轻了20.2%的体重，司美格鲁肽平均减重效果为13.7%，使用替尔泊肽的参与者体重减轻了 50.3 磅，而使用司美格鲁肽的参与者体重减轻了 33.1 磅。在次要关键终点方面，替尔泊肽治疗组中31.6%的患者实现了体重减轻至少25%，而使用司美格鲁肽治疗者仅有16.1%的患者。 该研究中，替尔泊肽的总体安全性与此前报告的SURMOUNT研究（SURMOUNT-1~4）相似。替尔泊肽和司美格鲁肽最常见的不良事件均为轻度至中度胃肠道相关不良事件。 后续，礼来将继续评估SURMOUNT-5的研究结果，并将拓展替尔泊肽的应用场景。 虽然在与司美格鲁肽的头对头对比试验中，替尔泊肽大获全胜。但是随着两款减重药物的普及，真实世界中逐渐出现了诸如停药后体重容易反弹、"司美格鲁肽脸"等现象，因此，如何打造一款减重好药，成为礼来等入局减重赛道的药企们下一个要追求的目标。 减脂增肌，礼来押注新目标 为了保持在减重领域的霸主地位，礼来不断从自身突破，继续探索新产品。目前，肌肉流失是GLP-1药物最常见的副作用之一，多项临床研究表明，GLP-1RA药物受试者减掉的体重中近20-40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重（又称去脂体重），这将导致潜在的骨折风险、心血管风险增加。因此，减脂增肌成为减重药企迭代的重要方向之一，而能够起到增肌减脂作用的ActRII抗体引起了业界关注。 ActRII（激活素Ⅱ型受体）是一种在脂肪和肌肉细胞中都有表达的激活素受体，属于TGF-β受体家族，ActRII具有两种亚型：ActRIIA和ActRIIB（又称ACVR2A和ACVR2B），脂肪组织中，通过ActRII受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素，因而阻断脂肪细胞中的ActRII信号传导，可促进脂肪代谢；肌肉组织中，通过ActRII受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩，因而阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以促进肌肉再生。总之，靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时，增加身体的肌肉组成。 2023年7月，礼来收购生物科技公司Versanis，获得一款对ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的ActRIIA/B抑制剂Bimagrumab，一项II期研究结果显示，使用Bimagrumab的受试者全身脂肪显著降低20.5%，去脂体重增加3.6%。不过虽然减重效果可观，但Bimagrumab存在腹泻和肌肉痉挛等严重副作用，而且有5例患者因不良事件而终止研究。 为了提高在ActRII赛道的确定性，2024年11月，礼来再次押注ActRII靶点。这次礼来和国内Biotech来凯医药达成合作，双方将共同推进来凯的核心产品LAE102针对肥胖适应症的临床试验。具体来说，礼来将负责执行一项I期研究并承担相关费用，来凯医药则继续保有LAE102的全球权益。 LAE102是来凯医药自主研发的一款靶向ActRIIA的单克隆抗体，在临床前研究中，LAE102显示出了增肌并减脂的效果。而且与司美格鲁肽联用时，不仅能增强降脂效果，还能显著减少司美格鲁肽引起的肌肉流失。 目前，LAE102已分别获得FDA和中国CDE针对肥胖适应症的新药临床试验（IND）批准。即将开展的I期临床系一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次给药剂量递增研究，旨在评价LAE102注射液在健康成年受试者及超重/肥胖受试者中的安全性、耐受性及药代动力学。 得益于减重领域布局，去年5月，礼来的市值已达4000亿美元，此后股价一路攀升。今年7月，礼来的市值已突破9000亿美元大关，稳居全球制药行业市值榜首。在减重赛道，礼来与诺和诺德两大减重双雄之间的竞争，将会愈演愈烈，而效果更好的下一代减重药物也将陆续出现。在这条新赛道上，中国药企已崭露头角。 参考来源： 1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-zepboundr-tirzepatide-superior-wegovyr-semaglutide-head. 2.https://doi.org/10.1186/1478-811X-7-15. 3.华创证券 -END- 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~