SF3B1

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年，全球医药研发领域经历了一系列令人瞩目的临床试验失败事件，这些失败不仅揭示了新药研发过程的复杂性和挑战，也促使制药企业重新审视其研发策略和临床试验设计。从慢性阻塞性肺病药物到帕金森病治疗药物，从肿瘤免疫疗法到基因疗法，多个领域的临床研究在历经长时间和大量资源投入后，未能达到其主要终点或关键次要终点。 本文汇总了2024年发生的110个重要临床试验失败案例，并对一些失败研究进行详细介绍，探讨失败的原因、影响及对未来新药研发的启示，以期提供参考和借鉴。 一月 1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。 1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。 1月22日，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。 1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。 二月 2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。 2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。 2月8日，Synlogic公司宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。 2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。 2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。 2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。 2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。 2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。 三月 3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图 全局θ功率的关键次要终点。 3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露因IMGC936在针对晚期恶性实体瘤的I/II期临床试验中未达到预期内的安全性和有效性目标，将终止该药物的开发。IMGC-936是由MacroGenics原研，后与ImmunoGen（现已被艾伯维收购）合作开发的一款ADAM9 ADC药物。 3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。 3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。 3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。 3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。 四月 4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。 4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。 4月15日，Marius Pharmaceuticals公布静脉注射ganaxolone（加奈索隆）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的三期临床RAISE最新数据，此次中期分析未达到预设的终止标准。IDMC建议临床试验继续，Marinus决定完成RAISE试验约100例患者的入组工作，预计在今年夏季得出顶线结果，结果出来后决定是否继续开发。 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。 4月18日，Biosplice Therapeutics宣布CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的III期试验OA-21短期疼痛研究未达到第12周疼痛减轻的主要终点。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。 五月 5月6日，Lyra Therapeutics的核心管线LYR-210在治疗慢性鼻窦炎（CRS）的3期研究中未能达到临床主要终点。后续，Lyra公司宣布，将裁撤管线、停止制造和商业化活动、裁员75%等措施来削减成本以节省资金，保证资金继续推动LYR-210的3期研究和公司运营。 5月6日，GlycoMimetics宣布其主要候选产品uproleselan，在与化疗联合治疗成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的III期研究中未达到总生存期（OS）主要终点。结果显示，与单独化疗相比，uproleselan联合化疗组的OS并没有统计学意义的显著改善。 5月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗（Opdivo，O药）治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的III期CheckMate-73L研究未达到主要终点。 5月13日，默沙东宣布终止3期KeyVibe-010试验中的抗TIGIT药物vibostolimab 和抗PD-1pembrolizumab（帕博利珠单抗） 联合制剂组治疗皮肤癌的后期试验，由于免疫副作用导致大量患者退出。该试验正在评估vibostolimab和帕博利珠单抗的研究组合，与单独使用帕博利珠单抗相比，作为切除的高风险黑色素瘤(ⅡB -Ⅳ期)患者的辅助治疗。 5月13日，盐野义公布新冠口服药Ensitrelvir三期临床最新数据，研究没有达到主要终点治疗到持续症状缓解的时间，尽管数据有所降低，但没有达到统计学显著性差异。盐野义将继续与监管层沟通。 5月28日，康宁杰瑞宣布在未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，评估其自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究已经达到预设的死亡事件数，总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。 5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点，此外，试验还发现，Trodelvy与更多的早期死亡病例相关，主要由于中性粒细胞减少导致的副作用。吉利德正在进一步分析数据，并将与FDA讨论。 六月 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。SKYWAY (TAK-935-3002)3期研究评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。 七月 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。 八月 8月1日，Agios Pharmaceuticals公布了全球3期ACTIVATE-KidsT研究的初步结果未达主要终点，该研究针对1至18岁患有PK缺乏症且定期输血的儿童进行了Pyrukynd (mitapivat)治疗。 8月8日，礼来公司第二季度业绩电话会议上，首席科学官Daniel Skovronsky 透露口服抗 tau 药物LY3372689（一种 O-GlcNAcase (OGA) 抑制剂）在治疗早期症状性阿尔茨海默病的2 期研究中失败。试验组所有剂量与安慰剂相比均未达到首要终点，即预设的综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 较基线的变化。 8月21日，LEO Pharma 旗下公司Timber Pharmaceuticals公布了异维A酸外用软膏配方TMB-001治疗中重度先天性鱼鳞病患者的为期12周的3期ASCEND研究结果未达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，对TMB-001治疗有反应的中重度先天性鱼鳞病患者的比例没有统计学意义上的显著差异。 8月29日，Merck宣布终止抗PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）两项3期试验 KEYNOTE-867和 KEYNOTE-630。KEYNOTE-867（NCT03924869)研究中，Keytruda联合SBRT与安慰剂联合SBRT相比，在无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）（分别为研究的主要终点和关键次要终点）方面均未显示出改善；KEYNOTE-630 (NCT03833167)研究中，Keytruda在主要终点RFS方面未达到统计学显著性。目前该研究的关键次要终点OS尚未正式得出，但已有分析结果显示Keytruda并不优于安慰剂。 九月 9月3日，Athira Pharma宣布了其fosgonimeton在轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者中的II/III期LIFT-AD临床试验的顶线结果。与安慰剂相比，该试验的主要终点全球统计检验（GST）评分及其关键次要终点ADAS-Cog11和ADCS-ADL23评分在26周时均未达到统计学意义。 9月8日，阿斯利康公布了其抗IL-33单克隆抗体tozorakimab在慢性阻塞性肺病（COPD）的2a期FRONTIER-4研究结果。该研究未能达到改善支气管扩张剂前的用力呼气量（FEV）（即患者用力呼气时所能呼出的空气量）这一主要终点。 9月11日，GSK宣布将停止其单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104的研发，该疫苗未通过TH HSV REC-003研究，未达有效性主要终点，后续不会进入3期研究。TH HSV REC-003试验是一项联合阶段I/II期概念验证研究，以评估GSK3943104的潜在临床有效性。 9月12日，Neurocrine Biosciences宣布其在研化合物luvadaxistat (NBI-1065844) 的ERUDITE II期临床研究未能达到其作为改善精神分裂症患者认知障碍的潜在治疗方法的主要终点。 9月12日，Fulcrum Therapeutics宣布losmapimod治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的III期REACH试验未能达到主要终点。此外，次要终点也没有统计学意义。losmapimod的安全性和耐受性与之前报告的研究结果一致。 9月13日，Atea Pharmaceuticals宣布了评估口服核苷酸聚合酶抑制剂bemnifosbuvir与安慰剂治疗COVID-19的全球III期SUNRISE-3试验未达到主要终点，即在2221名轻度至中度COVID-19高危患者组成的单药治疗队列中，到第29天全因住院或死亡人数的减少具有统计学意义。在SUNRISE-3研究中，bemnifosbuvir总体上安全且耐受性良好。 9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 9月25日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda与抗LAG-3抗体favezelimab的联合疗法，在一项针对微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床III期试验（KEYFORM-007）中未能显著改善总生存期（OS）。 十月 10月8日，Sage Therapeutics宣布其在研NMDA受体正向变构调节剂 Dalzanemdor治疗阿尔茨海默病（AD）的II 期LIGHTWAVE研究未达到主要终点。 10月14日，Transgene公布了其治疗性癌症疫苗Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的2期临床研究结果，与PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗HPV16阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 10月22日，Alto Neuroscience发布其在研疗法ALTO-100治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）Ⅱb期研究未达到其主要终点。该临床试验结果的公布使得Alto股价在周二晚间的盘后交易中下跌了76%，市值也仅剩1.2亿美金。 10月29日，Spero Therapeutics宣布其在研非结核分枝杆菌肺病小分子治疗药物候选抗生素SPR720（Fobrepodacin）的Ⅱa期研究的中期分析未达到主要终点。公司暂停该项目，内部重组裁员约39%。 十一月 11月12日，Syros Pharmaceuticals公司宣布，tamibarotene治疗新诊断RARA基因过表达高危骨髓增生异常综合征患者的III期临床SELECT-MDS-1未能达到主要终点，与对照组相比，Tamibarotene+Azacitidine联合疗法未能显著提高某些MDS患者的完全缓解率。 11月12日，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床二期试验中，未达到其主要终点。受此消息的影响，艾伯维股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。 11月15日，眼科公司Eyenovia宣布验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度）。Eyenovia计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步工作。受此消息影响，Eyenovia股价下跌了70%。 11月24日，天士力医药集团股份有限公司宣布：因临床试验结果不达预期，其间接控股子公司赛远生物安美木单抗项目临床试验暂停，目前该试验处于II期临床阶段，并对开发支出余额1.62亿元全额计提资产减值准备。 11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 2024年11月26日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab在3期 SKYSCRAPER-01研究中的最新进展，该研究评估了Tiragolumab联合 Tecentriq与单独使用Tecentriq对 PD-L1 高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效，该研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。 十二月 12月3日，Roivant 旗下Kinevant Sciences 公司公告其核心资产namilumab用于结节病的中期临床试验失败，将终止开发。该研究主要终点和次要终点均没有达到。 12月4日，Relmada Therapeutics报告称REL-1017治疗重度抑郁症的3期 Reliance II 试验不太可能达到疗效目标。公司将重新评估数据，同时继续推进治疗代谢性疾病的 REL-P11项目。 12月7日，微芯生物公告其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。 12月11日，Corcept Therapeutics发布了Dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期临床试验DAZALS的研究结果。DAZALS未达到其主要终点，即与接受安慰剂的患者相比，接受Dazucorilant治疗的患者在ALS功能评分量表-修订版（ALSFRS-R）中的变化。 2024年12月16日，UCB宣布，与诺华合作开发的 minzasolmin（一种研究性口服小分子 α-突触核蛋白错误折叠抑制剂）的 ORCHESTRA 帕金森病概念验证研究未达到其主要和次要临床终点。 12月19日，罗氏宣布了IIb期PADOVA研究的结果，该临床研究α-突触核蛋白（α-Syn）单抗 prasinezumab 在586名早期帕金森病患者中的疗效，这些患者接受了至少18个月的稳定症状治疗。Prasinezumab 在主要终点“确认运动进展时间”方面显示出潜在的临床疗效，HR=0.84 [0.69-1.01]，p=0.0657，未达到统计学显著性。 2024年12月20日，Galectin Therapeutics 宣布其代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药Belapectin的III期NAVIGATE研究顶线结果。结果显示，试验组未显示出具有统计学意义的临床获益，未达主要终点。 总结 2024年失败的临床研究中，53个为III期研究，27个为II期研究，8个为IIb期研究，5个为I/II期研究，5个为II/III期研究，4个为IIa期研究，2个为I期研究，1个为I/IIb期研究，1个为II/IIb期研究，1个为IV期研究。由此可见III期临床研究失败率最高，特别是在肿瘤领域，由于药物的特殊性以及对疗效和安全性的严格要求，III期临床研究的失败率可能会更高。例如，有数据显示在III期临床开发与监管申请递交之间，肿瘤临床研究的失败率为48%，明显高于非肿瘤临床研究的29%。 导致III期临床研究失败的原因多种多样，主要包括无法达到预期的疗效终点、严重的不良反应事件、疗效不佳等，基础研究不足、临床研究设计缺陷、剂量选择不当、数据收集和分析问题以及操作执行问题等，也可能导致III期临床研究失败。即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍要保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。 参考资料：各公司公告

编者按 慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有高度异质性，患者的生存期从数月到数十年不等，因此在确诊CLL后，对患者进行准确且全面的预后评估显得尤为重要。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于CLL预后因素方面的研究成果公布，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学血液病研究所杨申淼教授，精选年会中重磅研究并进行精彩点评，旨在为业界同仁提供宝贵的参考与洞见。 01 复杂核型而非孤立TP53突变可预测靶向治疗时代慢性淋巴细胞白血病患者的总生存期 Complex Karyotype, but Not IsolatedTP53 mutation, Predicts Overall Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients in the Era of Targeted Therapy（摘要号：583 ） 背景 尽管慢性淋巴细胞白血病（CLL）目前仍无法治愈，但自靶向疗法引入以来，其生存率已有所提高。化疗免疫治疗（CIT）时代的预后模型可能不适用于近十年来确诊的患者。本研究旨在评估过去10年间CLL患者的总生存（OS）以及预后因素的影响。 方法 我们对DFCI CLL数据库进行了回顾性分析。OS从CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）确诊开始计算，直至患者因任何原因死亡。采用Kaplan-Meier曲线估算OS率，并使用log-rank检验进行亚组分析。利用Cox比例风险模型评估预后因素对OS的影响。 结果 在数据库中的3528例患者中，本研究纳入了1339例在2013年至2023年间确诊且在治疗前已评估预后标志物的CLL患者。患者的中位确诊年龄为62.7岁（范围：23-92岁），60%为男性，29%为CLL国际预后指数（CLL-IPI）高危或极高危。598例（44.7%）患者接受了CLL治疗，其中77%接受了前线靶向治疗（BTK抑制剂、BCL2抑制剂和/或PI3K抑制剂），包括68例接受CIT的患者。 中位随访时间为58个月，5年OS率为94.3%。死亡的主要原因包括感染（24例患者，其中5例为COVID-19感染）、第二原发癌（23例患者，其中4例为治疗相关性髓系肿瘤）、疾病进展（18例患者）和心血管疾病（9例患者）。 根据CLL-IPI分层的患者显示，低风险、中风险、高风险和极高风险组的5年OS率分别为98.7%、95.2%、90%和87.6%。低风险组与中风险组之间无显著差异（P=0.43），但高风险组和极高风险组患者的死亡率更高（低风险组与高风险组比较、低风险组与极高风险组比较P均<0.001；中风险组与高风险组比较P=0.002；中风险组与极高风险组比较P<0.001）。在接受一线靶向治疗的患者中，CLL-IPI各组的5年OS率分别为96.3%（低风险组）、98.9%（中风险组）、92.2%（高风险组）和87.8%（极高风险组），其中低风险组与极高风险组之间（P=0.01）、中风险组与高风险组（P=0.002）或极高风险组（P<0.001）之间存在显著差异。 对整体数据集进行单变量分析显示，所有CLL-IPI因素均与总生存期（OS）相关，包括年龄>65岁（P<0.001）、Rai分期I-IV期（P=0.03）、β2微球蛋白（B2M）>3.5 mg/dL（P<0.001）、IGHV未突变（P=0.001）以及存在del(17p)和/或TP53突变的TP53异常（P<0.001）。对TP53异常的影响进行分层分析显示，双等位基因TP53异常[即同时存在del(17p)和TP53突变]的预后最差，其次是仅存在del(17p)的患者，而仅存在TP53突变的患者与无TP53异常的患者相比，OS未受影响（5年OS率分别为83%、84.9%、92.5%和95.7%）。此外，复杂核型（CK）（P<0.001）、乳酸脱氢酶（LDH）>250 U/L（P=0.01）和ZAP-70表达（P=0.003）与较差的OS相关。而del(11q)、del(13q)、12号染色体三体、NOTCH1突变和白细胞计数对OS无影响。 在多变量分析中，年龄>65岁（HR：2.47，95%CI：1.57～3.88，P<0.001）、B2M>3.5 mg/dL（HR：2.06，95%CI：1.29～3.28，P=0.002）和TP53异常（HR：2.07，95%CI：1.3～3.32，P=0.002）是OS的重要预测因素。然而，当将CK纳入分析时，TP53异常的预测价值丧失（HR：0.98，95%CI：0.57～1.78，P=0.94）。CK（HR：2.92，95%CI：1.65～5.18，P<0.001）、年龄>65岁（HR：2.42，95%CI：1.42～4.1，P=0.001）和B2M>3.5 mg/dL（HR：2.04，95%CI：1.18～3.52，P=0.011）与OS显著相关。 结论 尽管靶向治疗改善了患者的预后，但CLL-IPI评估的高风险和极高风险患者的OS仍然较差。CK是影响OS的重要因素，而单独的TP53突变则不是。为了提高近三分之一CLL患者的预后，需要开发针对高风险和极高风险CLL的新型治疗策略。 02 IGHV未突变状态、低肿瘤溶解风险疾病和BRAF突变状态是MRD指导下的伊布替尼联合维奈克拉治疗时预测早期MRD应答者的因素：英国NCRI FLAIR研究报告 IGHV Unmutated Status, Low Tumor Lysis Risk Disease and BRAF Mutated Status Are Predictors for Early MRD Responders Treated with MRD Defined Ibrutinib with Venetoclax: Report of the UK NCRI FLAIR Study（摘要号：585） 引言 伊布替尼（I）是一种不可逆的Btk抑制剂，维奈克拉（V）是一种Bcl-2抑制剂，与化疗免疫治疗相比，两者在多项临床试验中均显示出对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗效果的改善。V已被批准用于单独治疗CLL或联合I或CD20抗体治疗。I和V针对CLL中的两个关键病理生理途径，二者联合使用可产生协同作用机制。FLAIR研究报道，与FCR相比，微小残留病（MRD）指导下的I+V可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在本分析中，我们确定了FLAIR研究中驱动CLL患者在使用I+V组合后实现早期与晚期MRD阴性的因素。 方法 FLAIR（ISRCTN01844152）是一项正在进行中的III期、多中心、随机、对照、开放、平行组试验，针对的是未经治疗的CLL患者。2017年7月，FLAIR试验进行了调整，增加了两个组别，即I单药治疗组和I+V组，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）组进行比较。在I+V组中，I治疗2个月后，加入V，并在接下来的一个月内逐渐将剂量增加至400毫克/天，然后持续I+V联合治疗，最长可达6年。在加入V之前评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险，并根据MRD的情况确定I+V的持续时间。在9个月时评估外周血（PB）和骨髓（BM）中的MRD，在12个月时评估外周血中的MRD，然后每6个月评估一次。如果外周血MRD阴性，则在3个月和6个月时分别在外周血和骨髓中重复检测。如果两者均为MRD阴性，则将最初MRD阴性的外周血检测时间视为达到MRD阴性的时间，治疗持续时间定义为该时间的两倍。因此，患者最早可以在2年时停止治疗。将早期达到MRD阴性（一年内）的患者与晚期应答（超过一年）或无应答（就MRD达标而言）的患者进行比较。采用标准方法进行临床因素、实验室因素和遗传因素对早期MRD应答实现情况的Logistic回归分析。 结果 在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。 采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。 结论 FLAIR试验表明，I+V在某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）亚组中是一种实现早期MRD阴性的高效组合。TLS风险、IGHV未突变状态和BRAF突变是预测CLL患者接受该组合治疗后早期达到MRD阴性的因素。 03 低变异等位基因频率（VAF）的TP53突变不是接受靶向治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的不良预后标志物 Low Variant Allele Frequency (VAF)TP53 Mutation (mut) Is Not a Poor Prognostic Marker in CLL Patients Treated with Targeted Therapy（摘要号：587 ） 引言 TP53异常，包括TP53突变和/或染色体17p缺失[del(17p)]，长期以来被认为是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中最强的预后标志物。随着二代测序（NGS）敏感性和可重复性的提高，可以可靠地检测出低于传统变异等位基因频率（VAF）阈值5%～10%的低负荷TP53突变。随着技术的进步，欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（European Research Initiative for CLL）提出了最新的建议，不再设定用于报告TP53变异的特定VAF阈值（Malcikova等人，2024）。然而，在CLL中，特别是在靶向治疗背景下，低VAF TP53突变的临床影响仍存在争议，以往研究结果存在冲突（Briegel等，2019；Pavlova等，2023）。 方法 我们对Dana-Farber CLL数据库进行了回顾性分析，以识别具有二代测序（NGS）和荧光原位杂交（FISH）数据的CLL患者。当这些检测在多个时间点进行时，我们选择首次检测来确定TP53状态。使用Kaplan-Meier方法估计从CLL诊断到一线治疗（TT1T）、从诊断到二线治疗（TT2T）以及总生存期（OS）的时间。采用log-rank检验比较TT1T、TT2T和OS的分布。为了控制干扰传统生存分析的保证时间偏倚，我们使用左截断来调整至首次NGS和/或FISH检测的时间。使用Cox比例风险模型来估计风险比（HR）和置信区间（CI）。 结果 共纳入964名具有NGS和FISH数据的患者（52%未接受治疗）。从CLL诊断到首次FISH和NGS检测的中位时间分别为13个月和23个月。191例（20%）患者存在TP53异常，包括77例同时存在TP53突变和del(17p)[TP53/del(17p)]，35例仅存在del(17p)，79例仅存在TP53突变。TP53的DNA结合域经常发生已知热点突变，包括R209fs*6、Y220C、R248W和R273H。在TP53/del(17p)组（26%）和仅TP53突变组（24%）中，存在多个TP53突变的患者比例相似。在多TP53突变组（51%）和单TP53突变组（49%）中，del(17p)的频率相似。对于仅TP53突变的患者，TP53突变的中位VAF为18%（1%～81%），而对于TP53/del(17p)的患者，中位VAF为29%（1%～91%）。在TP53异常的患者中，分别有28%、53%和18%的患者存在低VAF（<10%）、高VAF（≥10%）和野生型（WT）TP53。与高VAF患者相比（56%、68%），低VAF患者（39%、50%）中并发del(17p)和IGHV未突变的频率更低。 与未发生异常的患者相比，TP53异常的CLL患者具有未突变IGHV（62% vs. 47%）的比例和复杂核型（≥3种异常，45% vs. 10%）的比例显著更高，TT1T中位时间更短（1.2年 vs. 4.1年），10年OS（41% vs. 77%）也更短（P均<0.05）。在同时存在TP53/del(17p)、仅TP53突变和仅del(17p)的亚组中，TT1T或OS无差异。与WT组（4.1年）相比，高VAF组的TT1T中位时间显著更短（0.3年，P<0.001），而低VAF组（1.2年）则无显著差异。与WT组（91%）相比，高VAF组的5年OS更低（80%，P=0.01），而低VAF组（93%）则无显著差异。 我们假设低VAF组与TP53 WT组之间结局无差异的原因在于靶向治疗改善了患者的预后。我们对207例初始接受BTK抑制剂（in=120）、Bcl-2（n=35）或靶向药物联合治疗（n=52）的患者进行了敏感性分析，排除了那些在接受靶向治疗的同时还接受了化疗免疫治疗的患者。TP53状态对OS和TT2T无影响。在接受一线靶向治疗的WT组、低VAF组和高VAF组之间，OS无差异。但高VAF组的TT2T更短（P<0.05）。 结论 TP53异常和高VAF TP53突变与较差的OS和TT1T相关。在接受靶向药物（58%为BTK抑制剂）作为一线治疗的患者亚组中，VAF TP53突变仍预示更短的TT2T。当这些患者接受靶向治疗作为CLL的初始治疗时，按TP53异常状态或10% VAF截断值分组的患者亚组之间在OS上无差异。 杨申淼教授总评 这三篇摘要均聚焦于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后因素探索。综合三篇摘要，我们可以看到一些已知的不良预后因素，如TP53基因突变、CK异常、IGHV未突变状态及低肿瘤负荷，同时也注意到了较少提及的BRAF突变。 01 TP53基因突变在摘要号587研究中显示出对诊断到开始治疗的时间、疗效持续时间和总生存都是不良预后因素。2023年ASH会议上，ERIC发布了关于VAF的研究成果，建议将TP53突变的临界值设为10%。摘要号587研究进一步验证了该阈值的合理性，并对低频突变（5%～10%）进行了评估，结果显示这些低频突变并不构成高风险。 02 当前CLL的治疗策略主要依据TP53异常和IGHV突变状态进行分层。尽管复杂核型（CK）异常在传统免疫化疗中的不良预后作用已被广泛认识，但其在新型药物治疗背景下的作用尚不明确。摘要号583研究通过一个包含77%接受新药治疗的大规模CLL患者队列，揭示了CK的不良预后效应甚至超过了TP53异常，强调了遗传不稳定性的重要性。 03 以往研究表明，在伊布替尼联合维奈克拉（IV）治疗方案下，IGHV未突变型患者的微小残留病（MRD）阴性转化速度比IGHV突变型患者更快。FLAIR研究设计了与MRD阴性转化速度有关的一个动态的IV治疗持续时间。摘要号585研究进一步确认了IGHV未突变型患者的快速MRD应答特点。然而，MRD与无疾病进展生存期（PFS）之间的关系尚不完全清楚。已知IGHV未突变型患者的PFS较差。FLAIR研究采用的独特设计——IGHV未突变型患者因更快速清除MRD从而进行了较短疗的IV治疗，其长期PFS影响得关注。此外，低溶瘤风险预示着MRD的迅速清除。值得注意的是，BRAF突变的影响被首次提及，突变患者达到MRD阴性的速度是非突变患者的5倍以上。未来，BRAF突变对PFS的具体影响仍需深入研究。 总之，随着治疗框架的不断更新，高危CLL的定义也在持续演变，这要求我们持续关注并探索新的预后指标及其对应的有效治疗决策。 杨申淼 教授 北京大学血液病研究所 主任医师、医学博士 北京大学血液病研究所主任医师 主要社会任职：中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤 受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写参与相关领域国内指南及专家共识制定连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言接受ASH News有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访 主持相关研究，发表相关研究成果 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 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编者按 2024美国血液学会（ASH）年会于12月7～10日在美国圣迭戈盛大召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本次大会中，淋巴瘤领域迎来了多项重要研究成果的发布。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海交通大学医学院附属第九人民医院石军教授，对其中两项具有重大影响力的研究进行深入剖析与点评。 01 自体造血干细胞移植（auto-HCT）对首次完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）不可检测（uMRD）的套细胞淋巴瘤（MCL）患者无获益：ECOG-ACRIN EA4151 III期随机试验的初步报告 Lack of Benefit of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (auto-HCT) in Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients (pts) in First Complete Remission (CR) with Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD): Initial Report from the ECOG-ACRIN EA4151 Phase 3 Randomized Trial（摘要号：LBA-6） 背景 套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤，根据非随机II期试验和在更有效诱导和维持方案出现之前进行的一项随机试验（Dreyling等，Blood 2005），自体造血干细胞移植（auto-HCT）常用于该疾病的首次完全缓解（CR）阶段。TRIANGLE试验（Dreyling等，Lancet 2024）表明，对于包含大剂量阿糖胞苷、利妥昔单抗和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的更有效诱导和维持方案而言，自体造血干细胞移植可能不会带来额外益处。E4151试验探索了对于通过高灵敏度免疫球蛋白高通量测序微小残留病（MRD）检测达到深度首次缓解的患者而言，自体造血干细胞移植是否具有获益。 方法 EA4151是一项由美国国家临床试验网络（NCTN）与血液和骨髓移植临床试验网络（BMT-CTN）合作开展的四臂试验。纳入标准为年龄18至70岁、处于首次缓解期的MCL患者。诱导治疗后，患者接受了正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）、骨髓活检以及外周血clonoSEQ® MRD检测。对于10-6灵敏度下不可检测MRD（uMRD6）的完全缓解（CR）患者，根据MIPI-c评分和诱导方案是否为强化方案进行分层，按1:1比例随机分配至A组（自体造血干细胞移植+3年利妥昔单抗维持治疗[MR]）或B组（3年MR单独治疗）。MRD阳性（MRD+）CR患者或MRD结果不确定的CR患者（分别对应C组和D组）均接受自体造血干细胞移植+3年MR治疗。对于移植前MRD+的患者，移植后第100天重复进行MRD检测。主要终点是比较A组和B组的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）。主要分析人群包括所有随机分配的患者。由于部分患者拒绝接受分配的治疗（A组65例[25.3%]，B组2例[0.8%]），因此还进行了“按分配治疗”分析。采用分层logrank检验比较生存分布。P值为双侧检验值。 结果 共选取53例符合所有纳入标准的患者，复发时中位年龄为77岁（范围：52-89岁）。其中30例（57%）为男性。从初次诊断到复发的中位时间为7.4年（范围：2.5-15.9年）。47例患者在复发时通过活检确诊为DLBCL。根据基因表达谱（11/37）或Hans算法（26/37），细胞来源（COO）为生发中心B细胞样（GCB）的有24/37（65%），为活化B细胞样/非生发中心B细胞样（ABC/non-GCB）的有12/37（32%），有1/37（3%）无法分类。与初次诊断时的活检相比，COO的一致性为24/26（92%）。复发时，在资料完整的患者中，80%的患者处于III-IV期；53%的患者体能状态较差（ECOG评分为2-4）；80%的患者国际预后指数（IPI）较高（3-5）。15例患者（28%）开始接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）治疗，中位治疗周期为3个周期（范围：1-6），之后转为接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松（R-CEOP）治疗（n=7）、因准备移植而停药（n=4）、因病情局限而停药（n=2）或因毒性反应而停药（n=2）。其余38例患者直接开始接受R-CEOP治疗。R-CHOP和/或R-CEOP的总治疗周期中位数为5个周期（范围：1-6），其中5例患者接受了巩固性放射治疗。4例患者接受了局限期治疗。19例患者（36%）未完成既定治疗，其中最常见的原因是毒性反应或不耐受（n=12；63%）。由于年龄或合并症，大多数患者未考虑接受移植治疗。6例患者计划接受自体干细胞移植，其中5/6例患者接受了移植。 缓解率如下：CR率60%，部分缓解（PR）率为11%，疾病稳定（SD）4%，疾病进展（PD）9%，无法评估/数据缺失15%。中位随访时间为29个月，2年TTP为55%，2年PFS为46%，2年OS为55%，2年DSS为67%。中位TTP为45个月（95%CI：0～97），中位PFS为20个月（95%CI：0～45），中位OS为39个月（95%CI：13～65），中位DSS为59个月（95%CI：41～78）。还根据初次治疗后复发的时间评估了结局。与初次诊断后2-5年内复发（n=12）的患者相比，初次诊断后超过5年复发（n=41）的患者TTP显著更优，2年TTP分别为68%和11%（HR 0.27，95%CI：0.11～0.64；P=0.003），尽管这两组患者的基线特征相似。不同COO亚组间的TTP无差异（HR 1.14，95%CI：0.82～1.60）。 结论 在本次中期分析中，在高效诱导和维持治疗方案盛行的当下，首次达到CR且uMRD6的MCL患者并未从巩固性自体造血干细胞移植中获益。而诱导治疗后仍为MRD+的患者可能从自体造血干细胞移植中获益。更长时间的随访对于确认这些发现至关重要。 石军教授点评 这项研究为套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗提供了重大价值，尤其是在目前新药发展日新月异的背景下，新药是否可以代替自体造血细胞移植（auto-HCT）是临床未解之谜。值得欣喜的是，研究发现对于首次完全缓解 (CR) 且微小残留病不可检测 (uMRD) 的患者，该研究挑战了传统上对自体干细胞移植的依赖，研究发现诱导治疗（例如高剂量阿糖胞苷、利妥昔单抗和 BTK 抑制剂）能带来深层次的缓解。该研究采用随机设计，共有650名患者参加，并根据MIPI-c评分等因素进行了严格分层，从而增强了研究的方法论优势，确保了研究结果的可靠性。此外，clonoSEQ® MRD 检测法（灵敏度高）的采用也加强了患者分类和结果分析的准确性。该研究的亚组分析确定了MRD+患者在诱导后的潜在获益，这表明自体血细胞移植可能仍然适用于这一群体，从而提供了一种更加个性化的治疗方法。 研究的局限性和建议： 1、随访时间：该研究的一个主要局限是它依赖于中位随访时间为 2.7 年的中期分析。虽然这足以评估短期疗效，但要真正评估持续生存和无进展生存期（PFS）的益处，还需要更长期的随访（5 年以上），因为MCL患者的疗效可能会随着时间的推移而发生变化，特别是随着利妥昔单抗的持续影响。 2、人群同质性：研究对象主要为男性（79%）和白色人种（92%），这限制了研究结果对不同种族和族裔群体的普遍适用性。未来的研究应旨在纳入更多不同人口的群体，以确保研究结果适用于所有 MCL 患者，无论其性别或种族如何。 3、缺乏详细的分子数据：虽然该研究根据 MIPI-c 评分对患者进行了分层，但如果能纳入分子标记物（如 BTK 突变、TP53 状态），将有助于进一步完善患者选择，并确定那些最有可能从自身血液透析或维持治疗中获益的患者。纳入这些数据可以加深我们对为什么有些患者通过自身血液透析获得了更好的治疗效果，而有些患者却没有的原因的理解。 总之，这项研究表明，自体造血干细胞移植在深度缓解的MCL患者中，并不能使其增加获益，新药日新月异的更新将为许多患者带来更具成本效益、毒性更小的治疗方法。不过，要证实这些发现，还需要对患者进行更长时间的随访和进一步的评估鉴定。 02 类R-CHOP方案对晚期复发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的再治疗 Retreatment with R-CHOP-like Therapy in Patients with Late Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)（摘要号：109） 背景 大多数接受R-CHOP方案治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，在诊断后的24个月内会出现复发/难治性的情况，但部分患者也可能会出现晚期复发（>2年），且晚期复发通常与更好的预后相关。晚期复发患者的淋巴瘤与原发肿瘤的突变很少相同，可能代表由共同前体细胞引发的新发DLBCL（Hilton等，JCO 2023）。有假设认为，这些患者的疾病未接受过化疗，可能通过第二轮类R-CHOP方案获得有效治疗。这一方法已被不列颠哥伦比亚省（BC）的许多患者采用，特别是那些不适合更强化治疗方案的患者。本回顾性研究的目的是评估在不列颠哥伦比亚省接受类R-CHOP方案治疗晚期复发DLBCL患者的疗效。 方法 利用BC癌症中心淋巴瘤数据库，选取2005年1月至2024年4月期间所有接受初始类R-CHOP方案治疗的原发性DLBCL（de novo DLBCL）患者，这些患者发生晚期复发，并接受二线类R-CHOP方案（通常为R-CHOP或R-CEOP，一旦达到蒽环类药物最大终生暴露量后，依托泊苷替代多柔比星（Moccia等，Blood Advances 2021）。排除了转化型淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和中枢神经系统淋巴瘤。主要终点指标是疾病进展时间（TTP）。其他终点指标包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）。生存终点从复发时间计算到：淋巴瘤进展或治疗/疾病相关死亡（TTP）；淋巴瘤进展或任何原因导致的死亡（PFS）；任何原因导致的死亡（OS）；或治疗/疾病相关死亡（DSS）。对于“有意接受移植”的患者，评估其疗效，但将时间-事件结局在移植时予以截断。 结果 在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。 采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。 结论 对于晚期复发的DLBCL患者，采用类R-CHOP方案进行再治疗是一个合理的选择。这种方法可使较高比例的患者获得持久缓解，从而避免了使用更强烈的治疗方案，尤其是对于初次诊断后超过5年复发的患者而言。 石军教授点评 这项研究对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗作出了重要贡献，特别是通过关注晚期复发(即诊断后2年以上复发)患者，这类患者通常预后较好，原方案依然有效。这对于老年患者或患有合并症、不适合接受干细胞移植等高强度疗法的患者尤其重要。通过利用来自不列颠哥伦比亚省癌症中心淋巴癌数据库（BC Cancer Centre for Lymphoid Cancer Database）的真实数据，该研究提供了宝贵的临床见解，弥合了临床试验与日常实践之间的差距，为临床医生提供了可操作的信息。该研究的亚组分析强调，复发时间对治疗反应有显著影响，诊断后5年以上复发的患者的进展时间（TTP）明显更长。此外，该研究对原发细胞（COO）和国际预后指数（IPI）的探讨增加了重要的背景信息，有助于临床医生更有效地定制治疗方案。研究结果还强调，类R-CHOP方案可以提供毒性较小的持久缓解，因此非常适合那些不适合采用强化治疗方案的患者，从而在保持疗效的同时改善他们的生活质量。 研究的局限性和建议： 1、回顾性研究设计：作为一项回顾性研究，这项研究本身就存在选择偏差，因为治疗决定是根据临床判断而非随机分配做出的。由于没有对照组，因此无法明确评估R-CHOP类疗法与其他潜在疗法或策略相比的疗效。 2、缺乏随机化：虽然该研究提供了有关再治疗结果的有价值的数据，但由于缺乏随机对照试验（RCT）设计，因此应谨慎解释研究结果。随机化将有助于消除偏差，为R-CHOP类似疗法的再治疗效果提供更有力的证据。 3、毒性和治疗中止：36%的患者因毒性或不耐受而未完成治疗方案，这一事实强调了考虑老年患者或合并症患者治疗毒性的重要性。进一步的研究应侧重于确定治疗不耐受的预测指标，并探索减轻不良反应的方法，尤其是在易感患者群体中。 4、随访时间有限：该研究的中位随访时间为 29 个月，没有提供关于缓解的持久性和总生存期（OS）的长期数据。更长时间的随访对于评估 R-CHOP 类疗法的益处是否会随着时间的推移而持续非常重要，尤其是对于可能有长期并发症的老年患者。 总之，这项研究证明R-CHOP类疗法可以成为晚期复发患者的一种高效再治疗策略，尽管这些患者初始用过R-CHOP方案。这对于那些不能耐受更具侵略性疗法的老年患者或合并症患者尤为重要。然而，该研究的回顾性质限制了得出明确结论的能力，未来有必要进行前瞻性试验来验证这些结果。 石军 教授 上海交通大学医学院附属第九人民医院 上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科 主任 留日医学博士，主任医师，博士生导师 上海市医师协会内科学分会 副会长 上海市医师协会血液学分会 副会长 上海市中西医结合学会血液学分会 副主任委员 主要临床方向：恶性淋巴瘤的诊治及造血干细胞移植 主要研究方向：恶性血液病肿瘤微环境研究。主持多项国家级及省部级课题，文章发表在Cancer Cell、Science Advance、Haematologica等杂志 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。