更新于：2024-11-01

CD79A x Protease

更新于：2024-11-01

基本信息

关联

项与 CD79A x Protease 相关的药物

WO2022214108

专利挖掘

靶点

CD79A x Protease

作用机制-

在研机构

北京大学第一医院 [+1]

原研机构

Northwestern University [+1]

在研适应症

男性泌尿生殖系统疾病 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 CD79A x Protease 相关的临床结果

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项与 CD79A x Protease 相关的文献（医药）

1995-02-01·Molecular Microbiology2区 · 生物学

Comparative characterization of the iga gene encoding IgA1 protease in Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus influenzae

2区 · 生物学

Article

作者: Mogens Kilian ; Knud Poulsen ; Hans Lomholt

SummaryCloning and sequencing of the IgA1 protease gene (iga) from Neisseria meningitidis strain HF13 showed an overall structure equivalent to iga genes from Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus influenzae, although no region corresponding to the gonococcal α‐peptide was evident. An additional 18 N. meningitidis and 3 H. influenzae iga genes were amplified by the polymerase chain reaction technique and sequenced corresponding approximately to the N‐terminal half of the mature enzyme. Comparative analyses of a total of 29 iga genes showed that pathogenic Neisseria have iga genes with a significantly lower degree of heterogeneity than H. influenzae iga genes. Recombinational events indicated by mosaic‐like structures corresponding to those found among N. gonorrhoeae protease genes were detected among N. meningitidis iga genes. One region showed characteristic differences in sequence and length which correlated with each of the different cleavage specificities. Meningococci were extremely conserved in this region with no evidence of recombination between isolates of different cleavage specificities. Sequences further downstream showed no obvious relationship with enzyme cleavage type. This region consisted of conserved areas interspersed with highly variable areas. Amino acid sequence homologies in the variable regions of meningococci reflected the antigenic types defined by using polyclonal neutralizing antibodies.

1991-01-01·Infection and Immunity2区 · 医学

Analysis of the immunoglobulin A protease gene of Streptococcus sanguis

2区 · 医学

Article

作者: Plaut, A G ; Gilbert, J V ; Wright, A

The amino acid sequence T-P-P-T-P-S-P-S is tandemly duplicated in the heavy chain of human immunoglobulin A1 (IgA1), the major antibody in secretions. The bacterial pathogen Streptococcus sanguis, a precursor to dental caries and a cause of bacterial endocarditis, yields IgA protease that cleaves only the Pro-Thr peptide bond in the left duplication, while the type 2 IgA proteases of the genital pathogen Neisseria gonorrhoeae and the respiratory pathogen Haemophilus influenzae cleave only the P-T bond in the right half. We have sequenced the entire S. sanguis iga gene cloned into Escherichia coli. A segment consisting of 20 amino acids tandemly repeated 10 times, of unknown function, occurs near the amino-terminal end of the enzyme encoded in E. coli. Identification of a predicted zinc-binding region in the S. sanguis enzyme and the demonstration that mutations in this region result in production of a catalytically inactive protein support the idea that the enzyme is a metalloprotease. The N. gonorrhoeae and H. influenzae enzymes were earlier shown to be serine-type proteases, while the Bacteroides melaninogenicus IgA protease was shown to be a cysteine-type enzyme. The streptococcal IgA protease amino acid sequence has no significant homology with either of the two previously determined IgA protease sequences, that of type 2 N. gonorrhoeae and type 1 H. influenzae. The differences in both structure and mechanism among these functionally analogous enzymes underscore their role in the infectious process and offer some prospect of therapeutic intervention.

1987-10-01·Journal of Bacteriology3区 · 生物学

Haemophilus influenzae immunoglobulin A1 protease genes: cloning by plasmid integration-excision, comparative analyses, and localization of secretion determinants

3区 · 生物学

Article

作者: Grundy, F J ; Plaut, A ; Wright, A

Many bacteria which establish infections after invasion at human mucosal surfaces produce enzymes which cleave immunoglobulin A (IgA), the primary immunoglobulin involved with protection at these sites. Bacterial species such as Haemophilus influenzae which produce IgA1 proteases secrete this enzyme into their environment. However, when the gene encoding this protein was isolated from H. influenzae serotype d and introduced into Escherichia coli, the activity was not secreted into the medium but was localized in the periplasmic space. In this study, the IgA1 protease gene (iga) from an H. influenzae serotype c strain was isolated and the gene from the serotype d strain was reisolated. The IgA1 proteases produced in E. coli from these genes were secreted into the growth medium. A sequence linked to the carboxyl terminus of the iga gene but not present in the original clone was shown to be necessary to achieve normal secretion. Tn5 mutagenesis of the additional carboxyl-terminal region was used to define a 75- to 100-kilodalton coding region required for complete secretion of IgA1 protease but nonessential for protease activity. The iga genes were isolated by a plasmid integration-excision procedure. In this method a derivative of plasmid pBR322 containing a portion of the protease gene and the kanamycin resistance determinant of Tn5 was introduced into H. influenzae by transformation. The kanamycin resistance gene was expressed in H. influenzae, but since pBR322 derivatives are unable to replicate in this organism, kanamycin-resistant transformants arose by integration of the plasmid into the Haemophilus chromosome by homologous recombination. The plasmid, together with the adjoining DNA encoding IgA1 protease, was then excised from the chromosome with DNA restriction enzymes, religated, and reintroduced into E. coli. Comparisons between the H. influenzae protease genes were initiated which are useful in locating functional domains of these enzymes.

项与 CD79A x Protease 相关的新闻（医药）

2024-06-10

·行舟Drug

ADC药物的那些靶点……

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。表：部分HER2 ADC药物图片早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）构成抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。图片 CD79b靶向ADC药物作用过程靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola）连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。 TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。点击关注小白学药 CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。 FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

抗体药物偶联物