SOCS3

导 读在感染性疾病研究领域，宿主遗传因素、微生物群调控及免疫机制的交叉作用为破解疾病发病机制提供了新方向。在欧洲临床微生物学与感染病学会全球大会（ESCMID Global 2025）大会上，多项国际前沿研究利用全基因组关联分析、基因组测序、转录组测序以及单细胞测序技术，深入探讨感染性疾病的发病机制以及病原微生物在结直肠癌、宫颈癌、中枢神经系统疾病发生发展中的作用，对于疾病的防治具有重要意义。01分离株全基因组测序、宏基因组测序及宿主转录组分析揭示儿童肺炎支原体感染反弹及耐药株致病机制北京儿童医院的研究人员通过对中国北京、保定地区169株肺炎支原体临床分离株及全球290个公开基因组的全基因组分析，发现北京地区以4-5-7-2 基因型为主（占比超 80%），保定地区则流行4-5-7-2 与 3-5-6-2 基因型（共占 75%）。功能基因富集分析结果显示，4-5-7-2基因型显著富集毒力相关基因，如黏附蛋白的编码基因，且大环内酯类抗生素耐药率接近100%，主要由23S rRNA基因的A2063G突变导致，使得阿奇霉素、红霉素等一线药物失效。这一研究表明，新冠疫情后中国儿童肺炎支原体感染爆发的核心驱动因素为4-5-7-2 等优势基因型的克隆传播及超高的大环内酯耐药率，这为临床紧急调整抗生素策略提供了依据，为后续感染防控与精准治疗奠定基础。同样是针对肺炎支原体，北京儿童医院的另一研究团队则聚焦大环内酯无反应性支原体肺炎（MUMPP），其发生可能与大环内酯耐药肺炎支原体（MRMP）感染、宿主过度免疫反应及其他病原体共感染密切相关。研究人员通过分析MUMPP儿童下呼吸道微生物群及宿主转录组，以揭示MUMPP的潜在致病机制。该研究纳入88例接受大环内酯类抗生素治疗至少3天且无效、后续换用米诺环素的MUMPP儿童，依据支气管镜病理结果分为三组：黏膜侵蚀伴高分泌组（MucES-HS，18 例）、单纯黏膜高分泌组（MucHS，27 例）和正常组（43 例）。结果发现，MucES-HS组的微生物多样性显著低于其他组，提示黏膜侵蚀与下呼吸道微生物多样性降低相关。肺炎支原体在所有组别的下呼吸道微生物群中均占主导地位，其总负荷、相对丰度与外周血炎症指标强相关。宿主转录组的分析结果则表明，肺炎支原体感染可能通过激活宿主固有免疫和炎症反应加剧病情。该研究为解析MUMPP的发病机制提供了新证据，同时强调了结合支气管镜病理分型进行个体化诊疗的重要性。02多组学及单细胞测序揭示牙周梭杆菌通过癸酸-中性粒细胞轴促进结直肠癌发生机制结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤之一，有研究发现，肠道微生物群失衡及免疫失调与CRC的发生发展相关，但具体致病微生物及分子机制尚不明确。北京协和医院的研究团队通过宏基因组学、代谢组学和单细胞转录组测序等技术，对53例CRC患者、35例腺瘤患者及35例健康人的粪便样本以及3例CRC组织、3例癌旁组织和3例腺瘤组织进行多组学整合分析，以探讨宿主与微生物互作在肿瘤发生中的作用。微生物组学结果表明，CRC患者肠道菌群组成及功能发生了显著改变，其中，牙周梭杆菌被最新发现（Fusobacterium periodonticum）在CRC中特异性富集。此外，功能代谢组学结果显示CRC患者中长链脂肪酸合成通路也出现了异常激活，其中癸酸、棕榈酸等代谢物水平与牙周梭杆菌丰度呈显著正相关。同时，单细胞转录组测序发现CRC肿瘤组织中性粒细胞趋化因子CXCL8呈现高表达，以此驱动中性粒细胞相关免疫通路的激活。体外实验及动物实验结果也表明，牙周梭杆菌产生的癸酸可促进中性粒细胞迁移，并上调白细胞迁移及促癌相关基因的表达，其通过调控中性粒细胞浸润促进肠道肿瘤的形成。首次揭示牙周梭杆菌通过合成癸酸驱动中性粒细胞趋化、重塑肿瘤微环境，进而促进结直肠癌发生的新机制。因此，该研究深化了对CRC发病机制的认识，也为利用多组学整合分析来解析复杂疾病提供了范例。03细菌及宿主RNA-seq助力hv-CRKP毒性的机制研究高毒力碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（hv-CRKP）是医疗相关感染的新威胁，不过，对于其携带的新型质粒“pvirhs1”的致病机制尚不明确。复旦大学华山医院的研究团队采用细菌RNA-seq及小鼠肺RNA-seq，深入探究了pvirhs1质粒在hv-CRKP致病性中的作用。体外实验结果显示，pvirhs1组与肺上皮类器官共培养时，出现了更强的细胞损伤能力；小鼠感染实验中，pvirhs1组小鼠体重下降更显著，肺组织也表现出更广泛的出血、炎症浸润和结构破坏。此外，宿主RNA-seq分析显示，pvirhs1感染组小鼠肺组织中，IL-2、IL-4、IL-8等促炎细胞因子水平显著升高；细菌RNA-seq分析显示铁离子稳态、鞭毛组装及脂多糖生物合成通路显著激活，且其鞭毛长度更长、复杂性更高、黏附能力更强。因此，该研究表明，携带pvirhs1质粒的hv-CRKP通过增强鞭毛和脂多糖合成，强化细菌对宿主细胞的黏附与侵袭能力，同时诱导宿主的过度炎症反应，进而导致更严重的肺部感染。这也提示，临床上需要重视对该质粒的早期检测，以实现感染的精准干预和治疗，降低重症风险。The RNA-seq and cytokine responses in different groups.The bacteria RNA-seq in groups and pilus in the hypervirulent strain04GWAS分析提示ABCG1基因变异与蜱传脑炎易感性相关蜱传脑炎（TBE）是由蜱传脑炎病毒（TBEV）引起的中枢神经系统感染性疾病，临床表现为脑膜炎、脑炎、脊髓炎等。截至目前，宿主的遗传因素在TBE易感性及发病机制中的作用尚不明确。格拉茨医科大学的研究团队对1600例TBE病例和9699例对照进行全基因组关联研究（GWAS），并结合体外功能实验，探索了与TBE易感性相关的关键遗传因素。他们在21号染色体的ABCG1基因内发现两个独立的内含子变异（rs35873421 和 rs3787986），两者与TBE易感性呈显著关联，这两个变异还可以影响ABCG1在外周血中的基因表达。体外实验结果也显示，抑制ABCG1功能或沉默ABCG1的表达，可显著减少TBE病毒在神经元细胞和巨噬细胞中的复制，表明ABCG1对病毒复制具有促进作用。因此，该研究为理解宿主遗传因素对TBE的影响奠定了基础，有望为TBE的精准防治策略开发提供新的思路。05孕期抗生素暴露显著影响阴道耐药基因谱及宫内感染治疗风险宫内感染是导致孕产妇和新生儿发病及死亡的重要原因，而抗生素耐药性的加剧使相关治疗面临更加严峻的挑战。不过，怀孕期间阴道菌群中抗生素耐药基因（ARGs）及其受抗生素暴露的影响尚不清楚。法国鲁昂大学医学院附属医院的研究团队通过对1543名孕妇（1938份阴道样本）孕晚期的阴道样本进行宏基因组分析，发现阴道微生物组中存在547种ARGs，其中60%与b-内酰胺类耐药相关。此外，大环内酯类和四环素类的耐药基因最为丰富，其中lsa(C)和tet(M)是最常见且丰度最高的ARGs。更加重要的是，孕期使用抗生素组在分娩时的b-内酰胺类耐药ARGs丰度较未使用组增加了2倍，其耐药表型多样性也均显著高于未使用组。该研究提示，孕期抗生素的使用可能通过改变阴道耐药组的基因分布和表型谱，进而影响宫内感染的治疗策略，因此需进一步关注耐药表型多样性在临床中的潜在风险。06单细胞RNA测序揭示伯氏疏螺旋体逃避宿主免疫机制伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）是引发莱姆病的病原体，作为北半球最常见的虫媒传染病，其感染会触发宿主固有免疫和适应性免疫反应，但宿主难以清除病原体，导致细菌持续存在并通过蜱媒传播。芬兰图尔库大学的研究人员借助单细胞转录组测序，发现伯氏疏螺旋体感染小鼠的生发中心在感染早期被快速启动，但随后被抑制，表现为B细胞中抗原呈递相关基因表达下调，抗体类别转换偏向IgG3、IgG2b、IgG2c 亚类（非中和性抗体），而保护性 IgG1 亚类则出现了下降。此外，细胞通讯与调控也出现了异常，例如，调节性T细胞和滤泡调节性T细胞活性升高，分泌IL-10等抑制性细胞因子；B细胞中Socs1和Socs3持续高表达，阻断 JAK-STAT 信号通路，抑制B细胞活化及生发中心分化，导致T-B细胞间通讯受阻等。因此，该研究揭示了伯氏疏螺旋体通过操纵生发中心进而逃避宿主免疫防御，为理解莱姆病慢性感染的免疫逃逸机制提供了新视角。07嗜血杆菌属在COPD急性加重期通过菌群失衡等加剧病情慢性阻塞性肺疾病（COPD）是与呼吸道微生物组成密切相关的呼吸系统疾病，虽然有研究表明流感嗜血杆菌与COPD的急性加重（AECOPD）相关，但嗜血杆菌属在COPD不同疾病阶段的作用及特征尚不明确。西班牙巴塞罗那贝尔维特医院的研究团队对57例COPD患者（其中24例为AECOPD、19例为稳定期频繁急性加重、14例为稳定期非急性加重）的痰样本进行分析，旨在揭示嗜血杆菌属在疾病发生发展中的关键作用。研究结果表明，AECOPD组微生物多样性显著降低，其中，该研究嗜血杆菌属是唯一在AECOPD组相对丰度显著高于稳定期的菌属，而流感嗜血杆菌的存在与该属丰度升高密切相关。进一步的分析发现，流感嗜血杆菌与副流感嗜血杆菌存在遗传异质性，后者抗菌耐药性显著更高，且两者携带不同耐药相关基因突变。因此，证实嗜血杆菌属在COPD发病机制中具有关键作用，尤其在AECOPD期通过流感嗜血杆菌增殖和微生物多样性降低加剧菌群失衡。08脑肿瘤患者肠道菌群研究近年来，肠脑轴在中枢神经系统（CNS）疾病中的作用日益受到关注，但其在脑肿瘤发生发展中的具体机制仍不明确。土耳其埃尔吉耶斯大学的研究人员通过16S rRNA测序对比鞍区/鞍旁肿瘤、其他脑肿瘤患者与健康人的肠道微生物组成及代谢特征，探索微生物在CNS肿瘤中的潜在作用。通过ROC曲线评估标志物的鉴别效能，重点分析相对丰度数据对诊断效能的影响。研究结果表明，健康人肠道菌群多样性显著高于脑肿瘤患者，集与免疫调节相关的有益菌属（如毛螺菌属、粪杆菌属），而肿瘤组则以芽孢杆菌属等促炎菌种为主。研究发现，结合细菌相对丰度数据可显著增强诊断的效能，例如毛螺菌属AUC 从0.50提升至0.76；拟杆菌属从0.56提升至0.73。而粪杆菌属的AUC始终稳定在0.93，不受丰度影响。该研究为开发基于微生物的诊断和治疗策略、架起肠道菌群研究与CNS肿瘤研究的桥梁奠定了基础。09宿主+病原宏转录组分析揭示NSTIs中的病原-宿主互作坏死性软组织感染（NSTIs）是一类病情凶险、进展迅速的严重感染性疾病，且宿主与病原体的分子互作机制仍未被充分解析。来自印度的研究团队采用宿主及病原宏转录组分析（Meta-transcriptome analysis）策略，对3例健康组织活检样本与3例NSTI坏死组织样本进行对比分析，结果发现NSTI样本与健康样本的基因表达模式存在显著差异，NSTI样本中检测到23831个下调转录本和3066个上调转录本，下调基因数量约为上调基因的8倍，提示宿主防御相关功能可能被广泛抑制。通路富集分析同样表明NSTI样本中多条生物学通路显著下调，提示宿主在感染过程中可能出现免疫应答、组织修复等关键功能的失调。该研究通过宏转录组分析首次揭示了NSTIs中广泛存在的基因表达失调和通路破坏，为理解多微生物感染如何重塑宿主转录组提供了新视角。10嗜麦芽窄食单胞菌通过线粒体功能紊乱驱动宫颈癌进展宫颈癌是全球女性高发恶性肿瘤，研究表明，人乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈微生物群动态变化共同参与肿瘤进展，但微生物在宫颈癌发生中的具体作用及与宿主的互作机制尚不明确。来自印度的一项研究通过分析正常宫颈、癌前病变及宫颈癌组织的微生物组、抗生素耐药基因及宿主细胞功能变化，探讨了关键致病细菌在宫颈癌进展中的潜在作用。研究表明，宫颈微生物群随癌症进展显著失调，与正常宫颈相比，宫颈癌组织中嗜麦芽窄食单胞菌、肺炎克雷伯菌等致病菌丰度显著升高，而乳酸杆菌属等有益菌显著减少，微生物多样性也下降了40%。进一步的研究发现，嗜麦芽窄食单胞菌通过线粒体功能紊乱促癌，同时，肺炎克雷伯菌和嗜麦芽窄食单胞菌的生物膜产量较正常组高出2-3倍，且与抗生素耐药基因变异呈正相关。该研究首次证实嗜麦芽窄食单胞菌通过调控线粒体功能和诱导氧化应激参与宫颈癌进展，也深化了对宿主-微生物互作驱动肿瘤发生的认识，为开发基于微生物的宫颈癌防治策略奠定了基础。11ARPI治疗前列腺癌对肠道微生物群的扰动前期有研究表明，前列腺癌（PC）的发生发展与肠道微生物群密切相关，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）作为转移性前列腺癌的常用治疗药物，其对肠道微生物群的潜在影响尚不清楚。西班牙维戈大学附属医院的研究人员采用鸟枪法测序对接受ARPI治疗的转移性前列腺癌患者的肠道微生物群特征进行了分析，结果发现，ARPI治疗组的微生物丰富度显著低于未治疗组，两组的b多样性也存在显著的差异。ARPI治疗组的Butyricimonas、Enterocloster、Flavonifractor、Sutterella等菌属丰度显著降低，而Alistipes merdavium、Intestinibacter则显著富集，其PI3K-AKT信号通路（细胞存活相关）显著下调，而与二氢睾酮合成相关的通路则出现了富集。总之，该研究发现接受ARPI治疗的转移性前列腺癌患者存在肠道微生物群失调，因此，监测肠道微生物群的动态变化可为前列腺癌个体化治疗提供依据。结语总之，上述这项研究不仅深化了对感染性疾病、肿瘤等复杂疾病发病机制的认知，更在耐药性防控、微生物靶向治疗、遗传风险评估等领域提供了创新思路，为推动精准医疗与个体化诊疗策略的研发奠定了重要基础。参考来源：1.ESCMID Global 2025 L0026 Genome-wide association study identifies ABCG1 as a susceptibility locus for tick-borne encephalitis.2.ESCMID Global 2025 O0129 Multi-omics integrated analysis revealed the key role of Fusobacterium periodonticum in colorectal tumorigenesis by decanoic acid-promoting neutrophil chemotaxis.3.ESCMID Global 2025 O0130 Exploring the respiratory microbiome in COPD patients: the role of Haemophilus spp. in disease pathogenesis.4.ESCMID Global 2025 O0193 Antibiotic resistance genes diversity and antimicrobial effects in the vaginal microbiome during pregnancy.5.ESCMID Global 2025 O0194 Distinct gut microbiota and metabolic profiles in brain tumor patients: bridging microbial insights to CNS oncology.6.ESCMID Global 2025 O0868 Bacteria and host responses in both mice and human lung organoid model revealed the role of a novel plasmid pvirhs1 in hypervirulent carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae.7.ESCMID Global 2025 O0870 Meta-transcriptomic insights into host-pathogen interactions in necrotising soft tissue infections using differential analysis.8.ESCMID Global 2025 P0909 Whole-genome analysis unveils genetic factors driving the Mycoplasma pneumoniae outbreak among children post-COVID-19 in China.9.ESCMID Global 2025 P0912 Integrated study of respiratory microbiota and host response in children with macrolide-unresponsive Mycoplasma pneumoniae pneumonia.10.ESCMID Global 2025 P1017 Microbiome analysis of cervical cancer identified Stenotrophomonas as a potential pathogen involved in tumor progression.11.ESCMID Global 2025 P3461 Gut microbiota in patients with metastasic prostate cancer: analysis of potential effects of androgen receptor pathway inhibitors.12.ESCMID Global 2025 P3549 Single-cell profiling of T-dependent immune response of Borrelia burgdorferi infection in a murine model.* 本文转自测序中国公众号.

IL-6靶点介绍白细胞介素-6，简称白介素-6( IL-6), 是一种功能广泛得多效性细胞炎症因子，属于白细胞介素家族中的重要成员，影响多种疾病的发病机制，包括自身免疫性疾病、慢性炎症和癌症。IL-6是一个小分子糖蛋白，分子量为 19~28 kDa，由184个氨基酸形成四个α螺旋结构，通常以单体形式存在，它是由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞，以及多种瘤细胞所产生。IL-6基因位于人类染色体7p21，通常在受到感染、组织损伤或免疫信号激活时转录并表达。NF-kB和STAT3是调控其基因表达的关键转录因子，在炎症和应激状态下发挥作用。IL-6与多种疾病相关健康人血液中，IL-6的浓度非常低，约为1-5皮克/毫升。但炎症状态下，IL-6的浓度会急剧上升，如败血症患者中的浓度可达到微克/毫升级别。一些自身免疫病如类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病和系统性红斑狼疮等都有较高的IL-6浓度。01自身免疫性疾病类风湿性关节炎（RA）：IL-6通过激活JAK/STAT和MAPK信号通路，促进关节滑膜炎症和骨破坏，同时sIL-6R水平升高加剧反式信号传导，导致慢性炎症。克罗恩病：IL-6异常表达导致肠道炎症，招募免疫细胞并释放炎症介质，加剧肠道损伤。系统性红斑狼疮：IL-6促进自身抗体产生，激活B细胞和T细胞，加重免疫紊乱和器官损伤。其他慢性炎症性疾病：如卡斯尔曼病（Castleman病）、贝赫切特病（Behçet病）、系统性幼年特发性关节炎等。02肿瘤相关（1）血液系统肿瘤多发性骨髓瘤：IL-6促进浆细胞异常增殖，与晚期病情和预后相关；淋巴瘤：IL-6通过旁分泌作用刺激肿瘤细胞生长，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤。（2）实体瘤卵巢癌：IL-6通过反式信号形成促癌微环境，抑制化疗敏感性。乳腺癌：IL-6促进癌细胞增殖、转移，sIL-6R可作为预后标志物。肝癌：HBV感染中IL-6促进肝癌进展，其水平与癌症易感性相关03其他疾病IL-6也与心血管、神经系统、病毒/细菌感染等相关。IL-6/IL-6R信号通路的机制与调控IL-6的信号传导机制涉及其与受体（IL-6R）和共受体gp130的结合。IL-6通过经典信号传导、反式信号传导以及转呈现等多种途径激活细胞内信号通路，以实现对细胞功能的调控。IL-6R是一种80kDa的I型跨膜蛋白，有跨膜（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出IL-6反式信号传导报告基因检测细胞系，充分满足靶向IL-6不同方向的药物研发需求，助力药物临床申报。（咨询吉满客服同微信：18916119826）01IL-6信号转导模式经典途径-抗炎（图A）：IL-6结合膜型IL-6R（mIL-6R）和gp130，激活JAK/STAT等通路，调控急性期反应、炎症消退及稳态功能。反式信号转导-促炎（图B）：mIL-6R在细胞膜上被金属蛋白酶如ADAM17截切，形成位于细胞质中的片段，成为sIL-6R（可溶性白细胞介素-6受体）。IL-6与sIL-6R结合后激活膜gp130，扩大信号范围，过度激活会导致慢性炎症、自身免疫病及癌症。反式呈递（图C）：IL-6-mIL-6R复合物直接激活靶细胞gp130，促进致病性Th17反应。02下游信号通路JAK/STAT3通路：STAT3磷酸化调控基因表达，影响细胞增殖、存活及免疫应答。SHP2-MAPK/NF-κB通路：激活促炎和促生存信号。YAP-NOTCH通路：参与组织再生和癌症进展。03调控机制microRNAs对IL-6表达的调控：microRNAs可通过抑制或增强IL-6表达，影响癌症细胞行为和肿瘤微环境，在多种癌症中形成复杂的基因调控网络，为癌症治疗提供潜在的治疗靶点。IL-6的负反馈调节机制：IL-6效应信号的激活还会引发负反馈调节。SOCS3和PIAS等负调控因子可维持细胞内环境稳定。例如，STAT3激活会诱导SOCS3蛋白表达，结合gp130和JAKs的磷酸化结构域，使其降解，从而对IL-6信号进行负反馈调节。IL-6生物学功能与临床药物IL-6信号失调与慢性炎症、自身免疫病及癌症密切相关，持续激活促进肿瘤发生、免疫逃逸及转移。靶向IL-6/IL-6R通路（如托珠单抗）或调控分子（如miRNA、SOCS3）成为潜在治疗策略。药物类别包括针对特定细胞因子或细胞因子受体的单克隆抗体和重组蛋白，以及调节受体信号传导活性或与JAK相关的细胞内机制的小分子干预措施。目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗（Tocilizumab）、Sarilumab、和萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗。其他在研的IL-6/6R拮抗剂已进入临床或申报阶段，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab等已进入关键3期临床，其中olokizumab用于治疗RA疾病正在进行上市申请。其中Tocilizumab通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为RA治疗的重要药物，除RA外，该药物还已获批全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）、多关节型幼年特发性关节炎和细胞因子释放综合征（CRS）四大适应症，展现出广泛的临床价值。由于上市时间早应用广泛，托珠单抗销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元，成为IL-6靶点领域的“重磅炸弹”药物。  Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm。2021年12月，Olokizumab首次在 俄罗斯获批上市，商品名为 Artlegia®，用于治疗 中重度类风湿关节炎（RA）（对传统DMARDs反应不足的患者）。2023年，中国国家药监局（NMPA）受理了Olokizumab的 上市申请，适应症为RA，目前仍在审评中。全球部分IL-6/IL-6R的药物开发情况总结如下：总结IL-6作为关键的炎症因子，在免疫调节、感染应答、自身免疫性疾病等多个生理和病理过程中发挥着核心作用。近年来，随着对IL-6信号通路，尤其是其经典通路与反式通路（trans-signaling）机制的深入理解，靶向IL-6/IL-6R的拮抗剂已在类风湿关节炎、NMOSD等疾病中取得显著疗效。尤其是针对IL-6反式通路的抑制剂，被认为在控制慢性炎症、肿瘤微环境调控以及多种自身免疫疾病中拥有更精准、更安全的治疗潜力。目前国内外还有多家药企布局在IL-6/IL-6R拮抗剂，开拓新的适应症。未来，IL-6靶向治疗不仅将在适应症拓展上持续突破，也有望与其他免疫疗法联手，打开炎症性疾病治疗的新篇章。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物根据市场需求和研究现状，推出IL-6报告基因检测细胞系，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。（咨询吉满客服同微信：18916119826）产品列表分类货号产品名称细胞GM-C39792GP130 Reporter 293 Cell LineGM-C01951H_IL-6 Reporter 293 Cell Line数据展示GM-C39792：GP130 Reporter 293 Cell Line使用IL-6/IL-6R药物激活验证结果联系我们吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案!扫码咨询扫码找现货

IL-6/IL-6R概述 1 IL-6家族 细胞因子是免疫系统的重要信号分子，在人体生理和病理过程中起关键作用。IL-6家族是一类重要的细胞因子，包含IL-6、IL-11、IL-27、IL-31等多种成员。它们来源广泛，在受体复合物中共享gp130跨膜亚基，具有相似的4-螺旋束结构和特定的受体结合基序，在免疫调节、造血、炎症反应以及众多疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。 图1 IL-6家族细胞因子及其受体概述 2 IL-6/IL-6R的结构 IL-6是一种糖基化蛋白质，分子量在21-28kDa，可由多种细胞（如单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞等）合成并分泌。IL-6发挥功能需与IL-6受体（IL-6R）结合，IL-6R是一种80kDa的I型跨膜蛋白，有跨膜（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式。 图2 IL-6及其受体的概述 3 IL-6/IL-6R的氨基酸序列 Signal Chain 1-29 30-212 IL-6：MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM Extracellular Helical Cytoplasmic 20-365 366-386 387-468 mIL-6R：MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR  sIL-6R： ①356-365: VQDSSSVPLP→GSRRRGSCGL ②366-468: Missing 4 IL-6的生物学功能 炎症与肿瘤发展紧密相关，约20%的恶性肿瘤与炎症有关，而IL-6是一种多效性促炎细胞因子，在人体生理和病理过程中具有广泛影响。①在生理方面，它参与免疫反应、组织发育和内环境稳态的维持。②在病理状态下，IL-6的异常表达与多种疾病的发生和发展紧密相关，特别是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病以及癌症等，且血清IL-6水平可作为部分肿瘤的预后生物标志物。 IL-6/IL-6R信号通路的机制与调控 1 信号传导模式 IL-6受体复合物的激活和信号转导主要有经典途径、反式信号转导和簇信号转导三种模式： ①经典途径通过mIL-6R和gp130激活细胞内信号级联反应，主要控制急性期反应，参与抗菌和炎症消退活动，具有稳态和抗炎功能； ②反式信号转导由IL-6与sIL-6R结合后，通过膜结合型gp130传递信号，能激活更多细胞类型，过度的反式信号传导会导致慢性炎症、自身免疫和癌症等疾病。 ③簇信号转导则是IL-6-mIL-6R预形成复合物激活靶细胞上的gp130，启动致病性Th17反应。 图3 IL-6的三种相互作用模式和信号系统的示意图 2 下游信号通路 IL-6与受体结合激活gp130后，主要有三条下游信号通路。(1)JAK/STAT3通路中，JAK激活使STAT3磷酸化，调节基因表达；(2)JAK和SHP-MAPK通路可激活NF-Κb；(3)gp130还能增强YAP-NOTCH信号通路。这些通路的激活最终诱导IL-6靶基因的转录，从而使IL-6在组织稳态、再生、衰老和炎症等过程中发挥多方面的功能。然而，过量的IL-6产生和信号失调与各种癌症有关，持续激活信号通路会使健康细胞癌变，抑制免疫反应，通过影响所有癌症标志来促进肿瘤发生。 图4 IL-6/IL-6R相关信号通路 3 表达调控 microRNAs对IL-6表达的调控：microRNAs（如miR-34a、miR-218、miR-149-3p、miR520f-3p、miR-26a、miR-455-5p等）可通过抑制或增强IL-6表达，影响癌症细胞行为和肿瘤微环境，在多种癌症中形成复杂的基因调控网络，为癌症治疗提供了潜在的治疗靶点。 IL-6的负反馈调节机制：IL-6效应信号的激活还会引发负反馈调节。SOCS3和PIAS等负调控因子可维持细胞内环境稳定。例如，STAT3激活会诱导SOCS3蛋白表达，结合gp130和JAKs的磷酸化结构域，使其降解，从而对IL-6信号进行负反馈调节。 IL-6在疾病中的作用机制 1 IL-6在免疫细胞和肿瘤微环境的作用机制 IL-6影响多种免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等）的分化、增殖功能和免疫调节，从而发展为免疫抑制性TME，影响肿瘤生长、转移、耐药。 图5 IL-6与肿瘤微环境成分之间的相互作用 2 IL-6在疾病中的作用机制 ①在伤口愈合过程中，IL-6参与炎症反应的调节，影响细胞的增殖、迁移和分化。 ②在慢性疾病中，如胰岛素抵抗、酒精性肝病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等，IL-6能诱导产生炎症介质和转录因子，激活如HIF-1、JAK-STAT、IL-17等多种炎症信号通路，引发细胞因子风暴，进而导致全身炎症反应失控，造成参与脓毒症相关的多器官功能障碍，如心肌损伤、急性肺损伤、急性肾损伤等，加重慢性疾病的病情。 ③在癌症方面，肿瘤细胞和周围微环境细胞分泌的IL-6，可通过激活IL-6/STAT-3信号通路，推动肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成和转移。 ④在癌症恶病质中，IL-6可促进肌肉萎缩，抑制mTOR通路以减少蛋白质合成，同时增加脂肪组织的脂解和产热活动，诱导白色脂肪棕色化，还能通过与瘦素相互作用影响食欲，导致体重减轻。 ⑤在类风湿关节炎中，患者关节液中IL-6水平显著升高，它会促进炎症反应，导致关节软骨和骨的破坏。 ⑥在COVID-19患者中，IL-6的过度产生会引发细胞因子风暴，导致急性呼吸窘迫综合征等严重症状。 ⑦在肝脏中，IL-6还是一把双刃剑，在肝脏再生、衰老和疾病中具有不同功能，既可以发挥抗炎活性，促进细胞重编程和组织再生，还发挥促炎功能，诱导细胞衰老、纤维化、脂肪变性和致癌作用。 a:IL-6调控脓毒症相关慢性病 b:IL-6调控癌症恶病质 c:IL-6调控新型冠状病毒细胞因子风暴 d:IL-6调控类风湿关节炎 e:IL-6在肝脏中的作用机制 图6 IL-6在不同疾病中的作用机制 以IL-6/IL-6R通路为靶点的治疗策略 针对IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3等靶点开发了多种治疗药物（如单克隆抗体和小分子抑制剂等）。在临床前和临床研究中显示出一定的疗效，但仍面临一些挑战，如确定最佳药物组合和减少副作用等。 图7 特异性阻断IL-6信号传导的策略以及开发方向 1 单克隆抗体 通过抑制IL-6或靶向IL-6及其受体，抑制IL-6信号传导，在类风湿关节炎、细胞因子释放综合征等疾病治疗中有效，如Tocilizumab、Sarilumab等已获批用于多种疾病治疗。 2 小分子抑制剂 多种小分子可抑制IL-6，如LMT-28通过直接结合gp130抑制IL-6信号，在多种疾病模型中有效；其中二氨基苯并恶唑、吡咯烷磺酰芳基等多种小分子也展现出对IL-6的抑制作用。 3 sgp130Fc sgp130Fc由两个可溶性人源gp130蛋白与人源IgG的Fc段融合而成，可选择性抑制IL-6反式信号传导，且不干扰经典信号传导，如olamkicept、TJ301等。在治疗炎症性肠病、改善胰岛素抵抗、提高多种疾病小鼠模型生存率以及治疗非酒精性脂肪性肝炎驱动的肝癌等方面展现出良好效果。 4 联合治疗 IL-6/IL-6R信号通路还影响PD-L1表达，IL-6抑制剂与免疫检查点抑制剂等联合治疗可增强抗肿瘤效果。如在黑色素瘤小鼠模型中，阻断IL-6可增强PD-1单抗疗效。 5 IL-6在癌症耐药中的作用 IL-6可通过激活多种生存途径、诱导EMT、促进干细胞样特性和调节肿瘤微环境等机制，导致癌症治疗耐药。抑制IL-6/IL-6R信号通路与其他疗法联合使用可能是克服耐药的有效策略。 表1 以IL-6/IL-6R通路为靶点的癌症治疗药物清单 IL-6在特定疾病类型中的作用 1 自身免疫病及其他慢性疾病 类风湿关节炎：IL-6在类风湿关节炎中发挥重要作用，患者关节液中IL-6水平升高，它促进炎症反应、B细胞分化和Th17细胞分化，抑制Treg细胞分化，导致关节破坏和全身症状。 炎症性肠病：IL-6参与炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）的发展，患者血液中IL-6水平较高，它促进免疫细胞招募和炎症反应，还与组织损伤和纤维化有关。 银屑病：IL-6和STAT3多态性与银屑病遗传易感性有关，患者血清中IL-6水平升高，促进免疫细胞激活和炎症反应，在脓疱型银屑病中还参与中性粒细胞异常募集。 阿尔茨海默病（AD）：AD患者大脑中IL-6水平升高，由激活的小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等产生。IL-6参与神经炎症，影响Tau蛋白磷酸化，导致神经纤维缠结形成，损害认知功能。 糖尿病肾病（DKD）：基因研究表明，IL-6基因变异与DKD发病风险增加相关。在DKD动物模型和患者中，IL-6表达显著上调，血清IL-6水平与患者血糖控制、肾脏结构异常及肾功能恶化密切相关，可作为预测DKD进展和患者死亡率的生物标志物。此外，IL-6抑制剂能有效降低免疫排斥反应、改善炎症指标和蛋白尿水平，为DKD治疗提供了新方向。 急性胰腺炎（AP）：IL-6在AP中发挥着关键作用，涉及发病机制和预后评估多个方面。在AP发病时，释放大量的IL-6，可参与炎症反应，影响获得性免疫，进而推动AP的发展。同时，IL-6可作为AP预后的重要标志物，AP患者血清IL-6水平显著升高，且与病情严重程度密切相关，能有效区分轻症和重症AP，预测局部和全身并发症及死亡结局。 心血管疾病（CVD）：IL-6与多种心血管疾病的发生、发展密切相关。较高的IL-6水平与心血管死亡、心肌梗死、中风、外周动脉疾病、心力衰竭等不良心血管事件以及颈动脉内膜中层厚度进展、颈动脉斑块进展、严重程度和易损性均显著相关。IL-6可作为CVD风险生物标志物。 痛风：IL-6在痛风的发生、发展过程中扮演着关键角色。痛风炎症由尿酸盐结晶激活先天免疫反应引发，IL-6参与其中。临床研究发现，痛风患者的IL-6、sIL-6R等炎症指标升高，其水平与痛风患者的疾病活动度、临床症状及炎症指标密切相关，且还可促进炎症进一步发展。 a:IL-6在AD的作用机制 b:IL-6在AP的作用机制 c:IL-6在CVD的作用机制 d:IL-6在痛风的作用机制 图8 IL-6在AD、AP、CVD、痛风的作用机制 2 癌症 IL-6在癌症发展中的作用：炎症贯穿肿瘤发生全程，IL-6在多种癌症中过表达，其血清浓度与癌症临床分期相关，高浓度IL-6通常预示患者预后不良。IL-6主要通过自分泌和旁分泌方式影响肿瘤进展，参与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移以及肿瘤免疫微环境的调节。选择性抑制IL-6信号通路可改善肿瘤免疫微环境，增加CD8+T细胞浸润，减少免疫抑制细胞，对多种恶性肿瘤产生治疗益处，例如多发性骨髓瘤、前列腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌和肺癌，提高免疫检查点抑制剂的疗效。此外，IL-6拮抗剂可减轻免疫治疗引发的炎症因子风暴等不良反应，且不影响免疫检查点抑制剂对肿瘤的治疗效果。 表2 IL-6在多种癌症中的作用 乳腺癌：乳腺癌患者的IL-6通路常被激活，促进癌症转移，抑制抗肿瘤免疫反应。IL-6能提升血清中的VEGF，促进血管生成和转移，还可抑制单胺氧化酶，影响肿瘤的侵袭和转移。此外，IL-6的表达与肿瘤复发、对新辅助化疗反应不佳有关，还参与癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）的通讯，在三阴性乳腺癌中，还可促进M2巨噬细胞极化，增强肿瘤侵袭能力。 卵巢癌：IL-6能增强癌细胞的迁移和侵袭能力，与化疗耐药相关，可促进血管生成，还能促进癌细胞产生基质金属蛋白酶9，增强肿瘤侵袭和转移。此外，IL-6还参与上皮-间质转化（EMT），在卵巢癌中存在IL-6/STAT3/HIF-1αloop，增加癌症进展和侵袭性，同时可作为预后指标，血清IL-6浓度可用于区分子宫内膜瘤和卵巢癌。 头颈部鳞状细胞癌：血浆IL-6可作为追踪肿瘤缺氧动态的替代标志物，调节髓源性抑制细胞（MDSC）的活性，与肿瘤预后不良相关。此外，抑制IL-6信号可下调PD-L1水平，减少MDSC的招募，IL-6/STAT3/xCT通路还可促进肿瘤发展。 肺癌：IL-6参与间充质干细胞（MSCs）向αSMA阳性细胞的转化，促进肿瘤生长，与化疗耐药、疾病进展相关。它还能诱导EMT，促进肿瘤转移，在非小细胞肺癌中，高IL-6水平可导致对EGFR抑制剂的耐药。此外，还与肺癌相关症状如血栓栓塞、疲劳和恶病质有关。 胰腺癌：IL-6与胰腺癌患者的恶病质相关，血清IL-6水平与体重减轻、疲劳等恶病质症状相关。此外，IL-6还参与胰腺癌的进展，如促进胰腺上皮内瘤变的进展和胰腺癌的形成，在胰腺癌小鼠模型中，IL-6/gp130轴可促进神经侵袭，Jagged/Notch/IL-6/STAT3反馈环在胰腺癌高凝状态的形成中起重要作用。 胃癌：IL-6是预后不良的预测指标和肿瘤生长的促进剂，可激活JAK2/STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，增强EMT和转移。同时，IL-6还与癌症恶病质相关，可增强白色脂肪组织脂解和褐变。 结直肠癌：IL-6是结直肠癌预后不良的风险因素，可促进肿瘤细胞的侵袭、迁移。它能调节HIF-1α表达，通过JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤进展。此外，IL-6还影响肿瘤免疫微环境，调节Th17/Treg细胞，降低树突状细胞（DCs）的T细胞刺激能力，同时与癌症恶病质相关。 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，持续更新相关内容 参考文献 Ji T, Huang G, Cao Y, 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