SMARCA1

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF”的研究报告中，来自美国圣犹达儿童研究医院等机构的科学家们揭示了一种极具潜力的策略，有望逆转一种极具侵袭性的恶性肿瘤——横纹肌样瘤（Rhabdoid Tumors），使之回归到接近正常细胞的状态。这类肿瘤因其关键肿瘤抑制蛋白SMARCB1的缺失而表现出高度侵袭性。研究人员发现，缺失肿瘤抑制因子后，剔除或降解质量控制蛋白DCAF5或许就能逆转癌细胞的状态。医学博士Charles W.M. Roberts说道，相比制造出一种毒性事件来杀死横纹肌样癌，我们通过让细胞恢复到正常状态来逆转其癌症状态，这种方法或许是理想的，尤其是如果这种模式也能应用于其它类型的癌症。文章中，我们发现了一种依赖关系，其实际上能逆转癌症状态，标准的癌症疗法能通过产生毒性来发挥作用，这种毒性也会损伤机体得劲健康细胞，在这里，我们似乎正在解决因横纹肌样癌中肿瘤抑制子缺失所引起的问题。在很多癌症中，并没有容易被靶向作用的靶点，通常情况下，这些癌症往往是由缺失的肿瘤抑制蛋白所引起的，因此由于蛋白缺失，所以并没有可以直接靶向作用的位点，而肿瘤因子的缺失要比获得驱动癌症的能力更为常见。因此，在这种肿瘤中找到一种治疗性干预措施或许是当务之急要开展的工作，而研究人员目前正在寻找一种方法来检测因肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失所引起的一系列人类侵袭性癌症。文章中，研究者发现，一种名为DCAF5的很少被研究的蛋白对于缺失SMARCB1的横纹肌样瘤非常重要。最初，他们利用依赖图谱门户网站（DepMap，癌细胞系数据库）将DCAF5识别为一种特殊的靶点，同时还识别出了对癌症生长非常重要的基因，DCAF5在横纹肌样瘤中具有最高的依赖性，取得最初的发现后，研究人员遗传性地剔除或化学性地降解了DCAF5，随后癌细胞恢复到了非癌变状态，甚至在长期的小鼠模型中，这种转变也能够稳定存在。科学家成功调回癌细胞时钟 有望提出癌症疗法新范式图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07250-1研究者Roberts说道，我们观察到了惊人的反应，肿瘤竟然消失了。通常情况下，SMARCB1是称之为SWI/SNF复合体的较大染色质调节蛋白复合体的必要组分，而出乎意料的是，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5能将SWI/SNF识别为异常状态并对其进行破坏。当DCAF5对其进行降解后，研究者发现，SWI/SNF复合体会重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力，尽管在SMARCB1缺失时SWI/SNF的活性水平会低于正常水平，但其仍然足以完全逆转癌症的状态。Roberts博士形象地比喻道：“DCAF5就像是负责质量控制的监察员，确保这些染色质‘机器’的精密构建。想象一座负责组装精密设备的工厂，其中必须设有严格的质量检查流程，一旦发现瑕疵品，生产线立即停止生产。相似地，DCAF5正对SWI/SNF复合体的组装进行这样的质量评估。当检测到SMARCB1缺失时，它会指示细胞清除这个有缺陷的复合体。”SMARCB1的突变会导致防癌基因程序关闭，而通过靶向DCAF5，科学家们成功地重启了这些保护机制，从根本上扭转癌症的发展态势。当SWI/SNF复合体不再受DCAF5的错误降解，细胞逐渐回归正常状态。从治疗的角度来看，本文研究结果让研究人员深感振奋。DCAF5能作为更大的DCAF蛋白家族的一部分，该蛋白家族已经被证明具有一定的药物可靶向作用特性，因此研究者发现，当DCAF5缺失时，小鼠就不会出现明显的健康问题，因此研究人员就能潜在靶向作用DCAF5，这或许就能杀死癌细胞但并不会影响健康细胞，通过靶向作用DCAF5或许就有可能避免放疗或化疗的脱靶毒性，从而就会使其成为一种有前途的疗法策略。除了DCAF5外，本文研究对于因缺失肿瘤因子所驱动的其它癌症也具有一定的意义和影响。研究者Roberts说道，如今我们展示了一种非常漂亮的原理证明，横纹肌样癌是由肿瘤抑制因子缺失所引起，我们希望能打开这扇门从而找到新方法来逆转而不是杀死癌症。综上，这项研究揭示了通过治疗性靶向泛素介导的质量控制系统，有望有效地逆转由肿瘤抑制因子复合体破坏驱动的某些癌症的恶性进程，为攻克癌症带来了新的曙光。参考文献：Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07250-1本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

引言虽然癌基因可以被小分子抑制，但肿瘤抑制蛋白的丢失更为常见，并且存在问题，因为肿瘤抑制蛋白不再存在靶向。值得注意的例子包括SMARCB1 突变癌症，这是由SWI/SNF（也称为 BAF）染色质重塑复合物亚基失活驱动的高度致命的恶性肿瘤。2024年3月27日，圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts及哈佛医学院Eric S. Fischer共同通讯在Nature 在线发表题为“Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF”的研究论文，该研究表明靶向DCAF5通过稳定SWI/SNF抑制SMARCB1突变癌症。为了深入了解SMARCB1突变的后果并识别漏洞，研究人员将14个SMARCB1突变细胞系用于近全基因组CRISPR筛选，作为癌症依赖图谱项目的一部分。该研究报道了很少被研究的基因 DDB1-CUL4相关因子5 (DCAF5)是SMARCB1突变癌症存活所必需的。该研究发现DCAF5对SWI/SNF复合物具有质量控制功能，并在没有SMARCB1的情况下促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解。在DCAF5耗尽后，SMARCB1缺陷的SWI/SNF复合物重新积累，结合靶位点，并将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平，包括在体内。因此，癌症的发生不是由于SMARCB1功能本身的丧失，而是由于DCAF5介导的SWI/SNF复合物的降解。这些数据表明，针对泛素介导的质量控制因子的治疗可能有效地逆转一些由肿瘤抑制复合物破坏驱动的恶性状态。SWI/SNF染色质重塑复合物水解ATP，动员核小体在增强子和启动子处调节DNA可及性和基因表达。核心亚基SMARCB1在分裂过程中对增强子功能和细胞记忆的控制至关重要，最近的结构研究表明，它作为一个锚点结合到核小体酸性补丁上，在那里它为SWI/SNF重塑活性提供了有利条件。编码SWI/SNF亚基的基因在近25%的癌症患者中发生突变。SWI/SNF亚基SMARCB1失活发生在几种侵袭性癌症类型中，包括横纹肌样肿瘤(RTs)和肉瘤。SMARCB1是一种真正的肿瘤抑制因子，因为种系突变易导致癌症，在小鼠中缺失SMARCB1会导致所有小鼠的快速发病癌症。RTs具有简单的二倍体基因组，SMARCB1的缺失通常是唯一确定的驱动突变。由于SMARCB1肿瘤抑制蛋白缺失，唯一的驱动突变不能直接靶向治疗。因此，识别SMARCB1突变细胞特有的遗传脆弱性有可能深入了解SMARCB1缺失促进癌症的机制，并为治疗方法提供信息。癌症依赖图谱项目(DepMap)是一个大规模的合作项目，利用数百种癌细胞系系统地识别遗传依赖性、小分子敏感性和识别预测它们的生物标志物。为了寻找SMARCB1突变癌症的遗传脆弱性，研究人员向DepMap提供了14个SMARCB1突变的RT系，用于近全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛查。RTs中DCAF5丢失的机制模型（Credit: Nature）该研究确定了一种作用不同的合成致死关系。而不是产生毒性，靶向灭活质量控制因子实质上恢复多亚基蛋白复合物的功能，否则在失去肿瘤抑制亚基后降解。之前已经证明，SMARCB1缺失通过损害高增殖祖细胞中增强子的激活来驱动癌症，从而阻断分化并使其持续增殖。从机制上讲，DCAF5的失活可恢复大量SWI/SNF功能，恢复分化并逆转癌症表型。研究发现，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5通过促进SWI/SNF亚基的降解，对SWI/SNF复合物具有质量控制功能。之前证明，SMARCB1的缺失比SMARCA4或ARID1A的缺失导致SWI/SNF复合物更大的不稳定，这可能解释了与其他SWI/SNF突变型癌症相比，SMARCB1突变型癌症对DCAF5的优先依赖性。总的来说，该研究揭示了一种机制，该机制是多蛋白复合物质量控制的基础，并构成了肿瘤抑制基因突变失活驱动的癌症中可靶向的合成致命易感性。原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-024-07250-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

▎药明康德内容团队编辑 在肿瘤治疗中，一种常见策略是针对促癌蛋白研发针对性的药物，通过抑制这些促癌蛋白活性达到阻止肿瘤发展、清除肿瘤的目的。举例来说，KRAS突变是癌症中常见的突变之一，KRAS编码基因属于原癌基因，它发生变异后会促使细胞不受控制的增殖，而当下的KRAS靶向疗法研发则集中在KRAS抑制剂，以及针对KRAS的新型小分子药物领域，这些方法都是选择性关闭癌细胞的“增强器”。但肿瘤的发生规律不是一成不变的，同样非常常见的一种情况是，原本抑制细胞异常增殖的蛋白缺失了，这些所谓的抑癌蛋白消失后同样可能会引起肿瘤发生。但这类肿瘤的治疗难点在于没有合适的靶点供药物来针对，因为抑癌蛋白丢失后，我们无法去靶向一个已经不存在的东西。不过，圣裘德儿童医院的研究者发现，抑癌蛋白消失后会引起一系列的连锁反应，受到其影响的其他蛋白仍然可以被针对。他们在缺乏SMARCB1的横纹肌样瘤中找到了一种可针对靶点DCAF5，令他们意外的是，当DCAF5被清除后，癌细胞恢复到健康的细胞状态！这有望成为一种全新的肿瘤治疗思路。相关论文已经于近期发表在《自然》杂志上。SMARCB1基因作为抑癌基因可以诱导细胞周期停滞、抑制染色体非整倍性，其编码的SMARCB1蛋白是ATP依赖性染色质调节复合体SWI/SNF的核心亚基，SWI/SNF复合体作为染色质重塑因子，在控制染色质结构、调节基因转录方面非常重要。过往研究显示，具有抑癌作用的SMARCB1缺失现象在多种侵袭性癌症中都会存在。对横纹肌样瘤来说，SMARCB1缺失更加特殊，它是目前是已经鉴定出的横纹肌样瘤发生的唯一驱动突变，这也让治疗该类型肿瘤充满挑战。图片来源：123RF在新研究中，作者借助癌症依赖性图谱项目（Cancer Dependency Map Project）对横纹肌样瘤进行了系统性分析，样本共含有14种SMARCB1突变的横纹肌样瘤细胞系。该方式长常用于探索癌细胞的遗传依赖性，作者发现，DCAF5对实验中的癌细胞生存是必需的，并且这种遗传依赖性只对SMARCB1缺失的细胞才存在。实验中，研究者发现DCAF5充当了质量监管者的身份，它特别关注SWI/SNF的结构完整性。当SMARCB1缺失时，SWI/SNF就失去了一个关键亚基单位。此时DCAF5会察觉到，并且降解掉有缺陷的SWI/SNF，这一过程会关闭许多抑癌程序，是细胞癌变的关键。▲DCAF5有望成为一种新的肿瘤治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）作者在癌细胞中敲除掉DCAF5之后，他们发现即使缺乏SMARCB1，SWI/SNF也会重新开始累积，并且相关下游基因程序会重新启动，癌细胞状态得到了逆转，癌细胞从一种过度增殖状态回到了健康、正常增殖的状态。而在横纹肌样瘤小鼠模型中，DCAF5被针对清除后，肿瘤就逐渐消失了。论文指出，这也表明SMARCB1缺陷的癌细胞想要不断发展，需要依赖DCAF5来实现。新研究的发现让原本“无药可用”的肿瘤类型有了全新的靶点。根据小鼠的初步实验，针对性敲除或抑制DCAF5不会对健康造成明显副作用，也没有损伤健康细胞。因此，其可以成为未来一种全新的癌症治疗靶点，专门用于解决那些“无药可用”的SMARCB1缺陷癌症类型。参考资料：[1] Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~