Akt-3

SHANGHAI and WARREN, N.J., April 7, 2024 /PRNewswire/ -- Laekna (2105.HK) announced that the company has presented two internally-discovered preclinical candidates, in addition to a poster presentation on a clinical trial, at the 2024 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) in San Diego, California. The presentations featured preclinical data of two novel selective inhibitors, LAE119, a novel PARP1 selective inhibitor and trapper, and LAE120, a novel selective USP1 inhibitor. "After advancing LAE102, our internally discovered antibody against ActRIIA, into IND stage, Laekna continues to strengthen our internal discovery efforts, with new drug candidates emerging", said Dr. Justin Gu, Chief Scientific Officer of Laekna. "The MOA of LAE119 and LAE120 is synthetic lethality, both exhibit strong anti-tumor efficacy and good safety in preclinical models. LAE 119 is a PARP1-selective inhibitor with the strongest DNA-trapping activity among all the PARP inhibitors tested. It shows good activity even in tumor cells with low PARP1 protein level. LAE120 is a novel USP1 inhibitor currently at IND-enabling studies stage. It has a unique chemical scaffold differentiated from all the other disclosed USP1 inhibitors and is expected to induce a different conformational change in USP1. The quick advance of these two projects into PCC stage demonstrates the effectiveness of the close collaboration among Med Chem, Biology and AIDD (AI-driven Drug Discovery) teams. Laekna will continue our internal effort of discovery novel drug candidates to provide more options for patients." Laekna's internal discovery focuses on innovation, scarcity, and differentiation, covering three areas: cancer, metabolic diseases，and liver fibrosis. The company has internally discovered 14 drug candidates, among which seven have been optimized and advanced to PCC (pre-clinical candidate) stage. The company plans to have one drug candidate entering the clinical stage each year. The Annual Meeting of AACR is set for April 05 to 10, 2024 at the San Diego Convention Center, California, USA. It is the focal point of the cancer research community, where scientists, clinicians, other health care professionals, survivors, patients, and advocates gather to share the latest advances in cancer science and medicine. [1] Presentation details are as follows: Title: Preclinical characterization of LAE119, a novel PARP1 selective inhibitor and trapper Authors: Ming Li, Yan Chen, Junyan Chen, Ling Jiang, Xiaofen Lin, Justin Gu Session Category: Experimental and Molecular Therapeutics Session Title: DNA Damage and Repair Session Date and Time: Wednesday, Apr 10, 2024 9:00 AM- 12:30 PM (PT) Location: Poster Section 22 Poster Board Number: 27 Abstract Highlights: LAE119 is a potent and selective PARP1 inhibitor and PARP1-DNA trapper. It demonstrates more than 1000-fold selectivity for PARP1 DNA trapping activity over PARP2. In comparison to most PARP inhibitors including AZD5305, LAE119 exhibits extremely long residence time on PARP1 in both biochemical and cellular assays and shows good activity even in tumor cells with low PARP1 protein level. It demonstrates robust anti-tumor effect in BRCA2-/- DLD-1 and MDA-MB-436 Xenograft models and has minimal effects on hematologic parameters. Full texts of the abstracts are available here. Title: Preclinical candidate LAE120, a novel selective USP1 inhibitor shows effective anticancer and combination activity with PARP inhibitors Authors: Jintao Wang, Yan Chen, Junyan Chen, Ling Jiang, Xiaofen Lin, Chaojun Cai, Minhua Zhang, Ming Li, Justin Gu Session Category: Experimental and Molecular Therapeutics Session Title: Novel Antitumor Agents 2 Session Date and Time: Sunday, Apr 7, 2024 1:30 PM- 5:00 PM (PT) Location: Poster Section 27 Poster Board Number: 16 Abstract Highlights: LAE120 is a novel, allosteric and highly potent USP1 inhibitor, displaying monotherapy potency and combination activity with PARP inhibitor in HRD (homologous recombination deficiency) cancers. It has a unique chemical structure differentiated from all the other disclosed USP1 inhibitors and is expected to induce a different conformational change in USP1. LAE120 shows robust tumor inhibitory activity in MDA-MB-436 and K562 xenograft models as a single agent and exhibits synergistic effect in combination with PARP inhibitors. LAE120 demonstrates good therapeutic window in DRF study and is currently at IND-enabling stage. Full texts of the abstracts are available here. About Laekna Founded in 2016, Laekna is a science-driven, clinical-stage biotechnology company committed to bringing novel therapies to cancer, metabolic diseases and liver fibrosis patients worldwide. As of December 31, 2023, we have initiated six clinical trials for Afuresertib (LAE002), LAE001 and LAE005 for the treatment of breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer and PD-1/ PD-L1 drug-resistant solid tumors to address the unmet medical needs. Among the six clinical trials, three are multi-regional clinical trials (MRCTs). Afuresertib is a potent AKT inhibitor that inhibits all three AKT isoforms (AKT1, AKT2 and AKT3) as well as one of the only two AKT inhibitors in or completed the pivotal-stage clinical development for anti-cancer treatment globally. Laekna's internal drug discovery platform has discovered 14 drug candidates. LAE102 is our internally discovered antibody against ActRIIA. We've submitted IND applications to CDE and FDA respectively for LAE102 in relation to obesity in the first quarter of 2024. Blocking Activin-ActRII pathway could promote skeletal muscle regeneration and decrease fat mass. Laekna team has accumulated tremendous experiences and deep knowhow in this specific field and is developing more drug candidates (LAE103 and LAE123) to maximize the value of targeting ActRII receptors. Laekna, Inc. was listed on the Main Board of The Stock Exchange of Hong Kong Limited (the "Hong Kong Stock Exchange") on June 29, 2023, with the stock code 2105.HK. For more information, please visit: or Forward Looking Statements This press release may contain certain "forward-looking statements" which are not historical facts, but instead are predictions about future events based on Laekna's current beliefs, assumptions, and expectations, commonly identified by words such as "would", "may", "expects", "believes", "plans", "intends", "projects" and other terms with similar meaning. Although we believe that our predictions are reasonable, future events are inherently uncertain and our actual future results or performance may be materially different from what we expect. Accordingly, you are strongly cautioned that reliance on any forward-looking statements is subject to significant known and unknown risks and uncertainties. All forward-looking statements contained herein are qualified by reference to the cautionary statements set forth in this section. All information provided in this press release is as of the date of this press release and are based on assumptions that we believe to be reasonable as of this date, and we do not undertake any obligation to update any forward-looking statement, except as required under applicable law. SOURCE Laekna

咨询合作     药物筛选中心（暨南大学），隶属于暨南大学药学院公共科研平台。中心拥有Echo550微量液体超声转移工作站等先进的自动化药物筛选仪器，前期支撑的多个激酶抑制剂已经产业转化及发表JMC等高水平论文。目前，筛选中心建有激酶、蛋白酶、HDAC、病毒、细菌等筛选模型，能够开展肿瘤、病毒和细菌感染性疾病等领域相关靶标、细胞、机制的筛选和研究，每天能够完成数万次的新药筛选反应。已建立的药物筛选模型1）激酶：Abl, ABL(M351T), ABL(H396P), ABL(Y253F), ABL1 (E255K), ABL1 (G250E), ABL(Q252H), AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK5, AuroraA, AuroraB, AXL, BRAF, BRAF(V599E), BTK, DDR1, DDR2, EGFR, EGFR (T790M), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790ML858R), EGFR(D746-750), EGFR(D746-750/T790M), Flt3, FLT3(D835Y), FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Her2, Her4, KIT, MET, IGF-1R, FGFR1, JAK1, JAK2, JAK3, MAPK10, MAPK14, mTOR, TrkA, TrkB, TrkC,TYK2, KDR, SRC, PDGFRa, PDGFRA(D842V), PDGFRb, RET, ZAK……2）肿瘤细胞模型：近500种肿瘤细胞系和基于Ba/F3的耐药模型。细胞系模型（300种）包括肺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病等肿瘤；Ba/F3模型（200种）包括ABL、EGFR、FGFR、RET、ALK、FLT3、KIT、KRAS等靶点的敏感和耐药模型（支持了5个分子进入临床研究）。3）肿瘤移植瘤模型对外服务1）蛋白和细胞活性；2）体内抗肿瘤药效；3）蛋白表达、小分子-蛋白共晶；4）药代动力学；5）基于化学蛋白质组学的靶标发现;6) 肿瘤靶标及其候选药物的成药性评估。     咨询合作

首先给大家带来的是11月全球获批新药的概况，据CPM新药研发监测数据库中的全球药品研发信息板块统计，在2023年11月份，美国食品药品监督管理局FDA批准10款药品的上市申请，其中9款为化药，有5款药物为新分子实体，1款为生物制品。欧洲药品管理局（EMA）批准4款药品的上市申请，日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准8款药品的上市申请。表1：FDA/EMA/PMDA批准药品 数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心针对全球药品研发的概况，据CPM数据库统计，2023年11月份，全球进入注册前阶段的新药有8个，进入III期临床试验阶段的新药有16个。这24款新药中，包含13款新化学实体、5款生物制品、3款制剂、1款化学合成肽、1款生物类似药和1款细胞治疗产品。表2：全球提交上市申请新药及全球进入III期临床新药 数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心相比于2023年10月份，全球进入注册前阶段的新药数量多了1个，进入III期临床试验阶段的新药多了2个。图1：与10月份药物类型分布的对比左：11月   右：10月数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心11月全球重磅获批药物分析在11月份获批的药物中，我们选择其中4款重磅药物向大家介绍。● FRUZAQLA（fruquintinib）第1个药物是成功出海FDA的和黄医药VEFGR抑制剂呋喹替尼。2022年，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位于第二位和第四位，其中新发病例40.8万，死亡病例19.6万。尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但转移性结直肠癌目前治疗结果不佳且治疗方案有限，仍然存在大量未被满足的医疗需求。2023年11月9日（美国时间11月8日）和黄医药宣布，其与合作伙伴武田共同开发的药物Fruzaqla（fruquintinib）在美国获批进入当地医药市场，用于治疗晚期结直肠癌。这是美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的，针对全部三种抗血管内皮生长因子（VEGF）受体的高选择性抑制剂。该批准通过优先审评程序，较原定的PDUFA目标审评日期2023年11月30日提早了超过20天。呋喹替尼是一种选择性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制剂。VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。呋喹替尼被设计为拥有更高的激酶选择性，旨在降低脱靶激酶活性，从而实现更高的药物暴露、对靶点的持续覆盖以及当潜在作为联合疗法时拥有更高的灵活度。除转移性结直肠癌外，由于VEGFR是实体瘤增殖、转移的重要信号通路，VEGFR抑制剂有广泛的适应症。另外，近年的研究表明，VEGFR抑制剂与化疗、靶向药联用可以产生协同效应，可显著抑制肿瘤的生长。其中，呋喹替尼因其良好的安全性，病人表现出的高耐受度，表现出适合与他药联用开发的潜力。目前和黄医药正在开展包括呋喹替尼和紫杉醇联合疗法二线治疗晚期胃癌；呋喹替尼联合替雷利珠单抗（PD-1）治疗肾细胞癌、子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌等临床研究。 图2：FRUZAQLA（fruquintinib）简介图3：FRUZAQLA（fruquintinib）未来布局数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心● Ryzneuta（Efbemalenograstim alfa-vuxw）第2个药物是成功出海FDA的第三代长效G-CSF国产升白药艾贝格司亭α注射液。中性粒细胞减少症（CIN）是化疗药物导致的常见副作用，其表现是中性粒细胞水平因化疗药物对骨髓造血功能的抑制而持续偏低，进而增加癌症患者在化疗过程中出现感染、发热等不良反应的风险，严重的中性粒细胞缺少甚至危及生命。当前，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是最常见的预防、治疗放化疗引起的中性粒细胞减少症的药物。11月17日，亿帆医药宣布，其控股子公司亿一生物（Evive Biotech）自主研发的创新药Ryzneuta（亿立舒，艾贝格司亭α注射液）正式获得FDA批准，用于治疗肿瘤患者在接受抗癌药物后出现的中性粒细胞减少症。此次获批，使Ryzneuta成为中国境内首款同时在中国、美国获批的长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）产品。2023年5月，该药物曾获NMPA批准上市。CSF包括短效和长效两种类型，其中短效G-CSF在每个化疗周期内需要每日给药1-2次,代表药物为安进的非格司亭，长效G-CSF主要通过聚乙二醇修饰来制备，在一个化疗周期中往往只需给药1次，如安进的培非格司亭、恒瑞医药的硫培非格司亭等。艾贝格司亭α注射液是基于亿一生物的Di-Kine双分子技术平台和Fc融合蛋白技术研发的第三代新型长效G-CSF，是由CHO细胞表达的一种重组融合蛋白，其氨基末端包含G-CSF，羧基末端包含人IgG2-Fc片段，从而延长半衰期。不同于大部分一代、二代升白针使用的大肠杆菌表达体系，艾贝格司亭α注射液采用了成本更高的哺乳动物细胞进行生产，产物与人体天然的G-CSF更为接近，活性更好，也进一步降低了发生过敏反应的风险。同时，由于不含PEG及刺激性强的吐温80，艾贝格司亭α注射液不易致敏的特性也为患者带来更好的安全性。图4：Ryzneuta（Efbemalenograstim alfa-vuxw）简介数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心● Augtyro（Repotrectinib）第3个药物是首款获批用于ROS1阳性NSCLC患者的新一代TKI疗法瑞普替尼Repotrectinib。2023年11月15日，FDA官网显示，repotrectinib（瑞普替尼）被正式批准上市，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。Repotrectinib新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中约84%的患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。在肺癌患者中，ROS1基因融合非常少见，发生在约1-2%的非小细胞肺癌患者中，且以女性居多。根据国际治疗指南，ROS1靶向药物是ROS1基因融合肿瘤患者的首选。Repotrectinib具有独特的低分子量大环3D刚性结构，与酪氨酸激酶的结合位点位于“ATP口袋”内，能够克服对其它TKI疗法产生抗性的“溶剂前沿突变”和“内哨看守突变”等多种基因突变，对携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞表现抗肿瘤活性，可治疗ROS1阳性NSCLC和ROS1/TRK/ALK阳性实体瘤。图5：Augtyro（Repotrectinib）简介数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心● Truqap（Capivasertib）第4个药物是FDA批准上市的首款获FDA批准治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT通路抑制剂卡帕塞替尼Capivasertib。2023年11月16日，阿斯利康的卡帕塞替尼Truqap（capivasertib）联合芙仕得（氟维司群）在美国获批上市，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌患者曾接受至少一种内分泌治疗后出现病情进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。HR+乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者兼有）是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的乳腺癌肿瘤被认为是HR+/HER2低表达或阴性。总体而言，PIK3CA、AKT1及PTEN基因突变经常发生，影响到高达50%的HR阳性晚期乳腺癌患者。在这种情况下，内分泌疗法被广泛使用，但许多患者对一线细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂和雌激素受体靶向疗法产生耐药，急需更多基于内分泌疗法的治疗选择。近年来，靶向AKT通路的抗肿瘤治疗已成为探索CDK4/6抑制剂后时代治疗策略的热点方向。AKT，也称为磷酸激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由三个基因（AKT1、AKT2和AKT3）编码。AKT作为PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节细胞存活、增殖、迁移和分化等多种细胞功能中发挥着关键作用。目前AKT已被证明可以作为多种疾病的治疗靶点，如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等，卡帕塞替尼是AKT (AKT1/2/3)的所有3种亚型的抑制剂，并抑制下游AKT底物的磷酸化。随着近年来对AKT作用机制的不断探索，在AKT抑制剂研发领域，已逐渐取得一定的积极进展。除了阿斯利康的Capivasertib外，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）已进入关键III期临床研究阶段。与此同时，国内来凯医药的afuresertib（ASB183）和uprosertib（UPB795）研发进度靠前，处于临床II期，2018年时，来凯医药从诺华获得了这两款口服抗癌药的全球独家授权，以及正大天晴的NTQ1062、恒瑞的HRS7415、珍宝岛药业的HZB0071和浙江大学的Hu7691，目前处于临床I期。图6：Truqap（Capivasertib）简介数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心11月主要临床试验与结果下表列举了11月部分重点的临床试验结果，想获取更多的临床试验信息可以通过中国医药工业信息中心的CPM新药研发监测数据库和Pharma ONE智能药物大数据分析平台进行查询哦。表3：重点临床试验结果（部分） 数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心我们关注到一项sibeprenlimab治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病的2期试验结果。免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是我国最主要的原发性肾小球疾病。IgAN是一种慢性免疫介导的肾脏疾病，高达40%的IgAN患者在肾脏活检诊断后的30年内会进展至肾衰竭。日前，大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）和Visterra公司宣布，斯贝利单抗sibeprenlimab（VIS649）治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病的2期试验的完整结果已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，并公布于美国肾脏病学会（ASN）肾脏周2023年大会当中。研究数据表明，同安慰剂相比，IgA肾病患者接受了12个月的sibeprenlimab治疗后，尿液中蛋白质的含量明显下降。我们根据PharmaOne数据库的统计了IgA肾病治疗药物研发现状，中国共有50种药物正在进行有关NASH治疗的研究；在全球维度上，这一数字达到了99种。图7：sibeprenlimab的II期临床试验图8：IgA肾病治疗药物研发现状数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心除了上文提到的一些积极的临床试验结果，在这里我们还总结了一部分终止的临床试验。表4：几大终止的临床试验（部分） 数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心11月中国新药分析针对申报临床研究的药品情况，据CPM新药研发监测数据库中的中国研发情报板块统计，在2023年11月份，按受理号计，国家药品审评中心（CDE）新受理临床申请277件，包括国产药226件，进口药51件。按药品通用名计，共涉及129个品种，国产药临床申请中，包括40个化药、61个生物制品和3个中药；进口药临床申请中，包括14个进口化药和11个进口生物制品。按照新药申报临床（CDE）的注册分类统计，1类新药高达117个。图9：CDE新药申报临床研究情况数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心针对国内上市申请药品，据CPM新药研发监测数据库统计，在2023年10月份，按受理号计，国家药品审评中心CDE新受理生产/上市注册申请药品308件，其中心血管系统用药最多44件，消化系统用药排名第二35件。按照药品国产进口类别统计，国产化药289件，国产生物制品2件，进口化药12件，进口生物制品2件。按照国产进口药品创新程度分类，国产仿制药279件，国产新药15件，进口仿制药4件，进口新药10件。图10：CDE申报生产/上市注册情况数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心针对药物获批情况，据CPM新药研发监测数据库中的中国上市药品目录板块统计，2023年11月，国家药品监督管理局（NMPA）共批准药品上市申请98件。其中，国产药品91件，涉及15种治疗大类，抗感染药物类排名第一，有21个已获批上市的药品；进口药品7件。相比于2023年10月份，NMPA获批新药数量有所下降。图11：NMPA获批情况数据来源：医药地理11月新药事件直播，CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心以上为本次医药地理直播间11月新药事件盘点的部分内容展示，想要获得本次直播的完整PPT内容请扫描下方二维码联系医药地理小助手官方微信哦。每月新药事件盘点是医药地理今年的新栏目，将在每个月15号左右以直播的形式分享给大家，对新药研发感兴趣的小伙伴也请关注我们医药地理视频号，期待在直播间与大家相遇！< 点击图片，查看往期精彩 >年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023年Q2版）2023年《数图药讯》权威发布2022年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001