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2025年1月13日，来凯医药宣布，其自主研发的LAE102（ActRIIA单克隆抗体）针对超重/肥胖在中国开展的I期临床试验取得重大进展：单剂量递增研究（SAD研究）已成功完成。 来凯医药董事长兼首席执行官吕向阳博士称“对于LAE102治疗肥胖症I期单剂量递增研究的全新临床数据，我们感到既兴奋又期待。SAD的积极数据证明，选择性激活素A受体抑制有望成为一种重要的创新疗法。” 此次SAD研究共招募了64名健康受试者，平均BMI23.2±2.2kg/m2，包括5个静脉给药队列和3个皮下给药队列。 截至目前，LAE102的SAD研究数据显示了令人鼓舞的安全性和耐受性特征。 未发生严重不良事件，也没有因不良事件而中止治疗 到目前为止报告的所有治疗相关不良事件都被很好地耐受，其中大多数报告为轻度（1级）实验室检查异常，且没有出现任何临床症状或体征 没有报告任何腹泻病例 试验观察到明显的药物靶点结合和预期的药效动力学生物标志物变化，单次剂量的LAE102给药导致激活素A水平显著且持续增加，表明了强有力的靶点抑制。靶点抑制的持续时间与剂量水平相关。I期SAD详细研究结果将尽快在相关科学会议上进行展示。 积极的SAD研究结果支持继续对LAE102针对肥胖症治疗的研究。公司计划在2025年第一季度启动I期MAD研究，并与礼来合作尽快启动美国一期研究。I期MAD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估皮下给药的LAE102在60名超重/肥胖受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。 LAE102是自主研发针对ActRIIA的单克隆抗体，ActRIIA是在肌肉再生和脂肪代谢中发挥重要作用的受体。在临床前模型中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。LAE102与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失，使LAE102成为一种高质量体重控制候选药物。2024年11月，来凯医药宣布与礼来在美国合作，加速LAE102的肥胖症治疗领域的临床研究。根据Insight数据库统计数据，截至目前，处于临床开发阶段的激活素信号通路抑制剂候选药物有7种，开发适应症包括肺动脉高压、肥胖、骨纤维化、骨质疏松等。 来凯医药成立于2016年，是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司，致力于为全球肿瘤、代谢疾病及肝纤维化患者带来新型疗法。 截至2024年6月30日，来凯医药围绕LAE102、LAE002(afuresertib)、LAE001及LAE005启动了七项临床试验，以解决肥胖症及肿瘤领域未被满足的医疗需求。 LAE102是来凯自主研发针对ActRIIA的单克隆抗体。临床前研究显示，可增加肌肉并减少脂肪。LAE102已获得中国和美国针对肥胖适应症的新药临床试验（IND）批准，I期临床研究正在全速推进。阻断Activin-ActRII通路可促进肌肉再生和减少脂肪。来凯团队在这一特定领域积累了丰富的经验及深厚的专业知识，并正在开发更多的候选药物（LAE103、LAE123等），以最大限度地发挥靶向ActRII受体的价值。 在肿瘤领域，来凯已经建立全面的候选药物组合，覆盖乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤等。 LAE002(afuresertib)是一种AKT强效抑制剂，抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制剂之一。目前来凯医药针对HR+/HER2-乳腺癌III期关键研究（AFFIRM-205）已全面启动。 公司在研管线 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

点击上方蓝字 关注我们 编者按：2024年12月21日，《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版 精要本）》（《CBCS 小红书》）重磅发布。在本版更新中，针对激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的精准治疗占据了最大更新篇幅，其中PIK3CA相关精准检测与治疗是其重要组成部分。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读了HR+晚期乳腺癌最新精准治疗规范，深入解析了指南关于PIK3CA诊疗推荐的背景、现状及未来发展，为更好地落实指南规范提供了指导。 01 《肿瘤瞭望》：《CBCS小红书》迎来了2025版的重磅更新，其中HR+晚期乳腺癌领域新靶点和新药物的更新备受关注，请您为大家分享一下。 张剑教授：《CBCS小红书》2025版在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域迎来了较大篇幅的更新，主要体现在对此类患者的精准诊断和精准治疗趋势方面。首当其冲的是在基本治疗原则的晚期患者内分泌治疗排序优化因素方面，本版指南在上一版“既往内分泌用药及疗效、当前肿瘤负荷、药物可及性、病人选择”的基础上，特别增加了“精准基因检测”。“精准基因检测”因素为本指南首次提出，符合历史的发展趋势。 在《CBCS小红书》2024版，我们根据《晚期乳腺癌国际共识指南》（ABC）第5版、第6版对原发性内分泌耐药、继发性内分泌耐药以及内分泌初治人群予以定义。结合《ABC》第5、6、7版，《CBCS小红书》2025版在此基础上级行了优化，将“已知存在ESR1突变”、“二线及以上内分泌治疗后进展”人群均纳入继发性内分泌耐药范畴。 我们基于人群的划分，推荐并优化相应的一线、二线治疗策略。其中包括了对于PIK3CA突变原发或继发耐药患者，基于INAVO120研究推荐伊那利塞+哌柏西利+氟维司群，由于伊那利塞目前在国内尚不可及，故应谨慎使用。在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治后的治疗策略也迎来了一些变化，如新增或优化了HDAC抑制剂恩替司他、针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异的AKT抑制剂卡匹色替、针对ESR1突变的艾拉司群、PARP抑制剂的使用范围新增了gPALB突变人群等。在此过程中，考虑到部分药物在国内尚不可及，故将一些药物的推荐等级从“考虑”改为了“可选”，并通过备注体现了其在某些场景下应用的可能性，为2025年提供了无限的畅想空间。 虽然《CBCS小红书》2025版对内分泌耐药人群进行了区分并推荐了相应的治疗策略，但需要明确的是所谓的内分泌耐药实际上一个连续的过程，我们对其的定义源于临床和循证医学证据，在真实的治疗环境中还需大家仔细分辨、认真解读、据实应用。 02 《肿瘤瞭望》：在HR+/HER2-晚期乳腺癌所更新的诸多治疗方案中，PI3Kαi在CDK4/6i未经治及经治的二线治疗方案中均获得推荐。请您为大家解读下关于PI3Kαi更新的依据？ 张剑教授：对于未经CDK4/6i和氟维司群治疗、且存在PIK3CA突变的晚期一线内分泌耐药人群，可在标准的氟维司群+CDK4/6i哌柏西利治疗策略基础上联合PI3Kαi伊那利塞。该推荐主要源于INAVO120研究。该研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究，共入组了325例经组织或ctDNA检测确定存在PIK3CA突变，同时在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12 个月内发生疾病进展的患者，既往在晚期阶段未接受过治疗。在按1:1随机分组，对照组予以标准的氟维司群+哌柏西利+安慰剂方案，试验组为的氟维司群+哌柏西利+伊那利塞。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了该研究结果，显示中位随访21.3个月，伊那利塞组较安慰剂组的中位无进展生存期（mPFS）翻倍，为15.0个月vs7.3个月，HR=0.43 (95%CI 0.32-0.59), P<0.0001；中位总生存期（mOS）为 NE vs 31.1个月, HR=0.64, P=0.0338；PFS2为24.0 个月 vs 15.1个月, HR=0.54 (95%CI:0.38-0.77)，进一步夯实了我们对该研究结果的理解。 INAVO120研究伊那利塞组和安慰剂组的PFS 在安全性方面，伊那利塞最常见的不良反应是中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎、黏膜炎、皮疹和腹泻，3-4级不良反应以中性粒细胞减少为主，两组发生率相当。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了长期随访的安全性更新结果，显示伊那利塞治疗≥1年患者的3-4级中性粒细胞减少的发生率为55.1%，≥2年患者则为51.9%，基本相当；其他不良反应如白细胞减少、贫血、高血糖等在伊那利塞治疗≥1年和≥2年人群发生率类似，提示伊那利塞的治疗过程中不易发生累积性毒性，且随着长期用药的进行，部分不良事件甚至会有所降低。 基于INAVO120研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年10月批准了伊那利塞上市。由于其尚未在国内上市，故我们也在《CBCS小红书》2025版的更新中，将其作为未经CDK4/6i经治内分泌耐药患者的二线“可选”方案。 对于CDK4/6i经治患者，SOLAR-1研究是支持PI3Kαi 写入指南的首个循证医学证据。该研究中，对于内分泌治疗进展患者，PI3Kαi阿培利司联合氟维司群较对照组mPFS翻倍，为11.0个月vs5.7个月。随后，BYLieve研究进一步证实了阿培利司在CDK4/6i经治人群的治疗效果。将上述循证医学证据进行综合考量，我们发现虽然INAVO120研究针对的是未经CDK4/6i治疗患者，但其在PIK3CA突变患展现了非常优秀的疗效，极具开发潜力。目前，伊那利塞针对CDK4/6i经治人群的INAVO121研究也在开展中，非常值得期待。 随着越来越多的PI3Kαi陆续可及，我们对其的推荐应用也日臻完善。《CBCS小红书》2025版的更新充分结合了充分结合了前沿进展与中国临床现状，由于伊那利塞未能取得国内适应症，暂不可及，故指南无法予以高级别推荐。期待伊那利塞能尽快在国内上市，为临床带来更多治疗选择。 03 《肿瘤瞭望》：从指南到临床实践，PI3Kαi伊那利塞都是备受期待的新型精准治疗药物，其具体作用机制是怎样的？ 张剑教授：之所以PI3Kαi受到广泛期待，是因为其机制明确。PI3K通路是细胞生长、增殖、新陈代谢和存活的关键通路。因PI3K变异等造成的PI3K通路异常与内分泌治疗耐药、CDK4/6i耐药具有莫大的关系。 在正常情况下，PI3K激活后会催化PIP2磷酸化为PIP3，PIP3与AKT结合，进而激发后续信号通路，促进细胞的代谢、生长和增殖。PIK3CA基因会编码PI3K上p110α催化亚基。PIK3CA变异会增加p110α催化亚基与底物作用，表现为PI3K过度激活，从而使该通路过度激活，导致耐药发生。 伊那利塞作为高选择性PI3Kαi，具有抑制PI3Kα、特异性降解PI3Kα蛋白的独特双重机制。与既往的第一代、第二代PI3Ki相比，得益于药学设计的高效性和高度选择性，伊那利塞的通路阻断作用更强，对PI3Kα的抑制效果是其他类型的数百倍以上。在PI3Ki的成药方面，既往的PI3Ki多为pan-PI3Ki，毒性较大；伊那利塞聚焦“α”亚基，以高选择性带来了可控的不良反应。我国一项单中心大样本研究显示，45%的患者存在PIK3CA突变，因此针对其精准施治具有必要性。 04 《肿瘤瞭望》：如您所言，《CBCS小红书》对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的内容更新更加强调了精准诊疗的重要性，PIK3CA基因的检测也非常重要，请您谈谈我国对PI3KCA基因检测的现状是怎样的？应如何改善？ 张剑教授：基于INVAO120的结果，预计伊那利塞将很快得到国家批准，因此我们需要精准筛选PIK3CA突变人群予以施治。目前，我国有很多规范的实验室以及医院的病理科具有相关检验的资质，并能有效获得PIK3CA变异相关信息，以指导我们筛选相应人群。如今，精准诊疗的时代已经到来，药物的落地与伴随诊断密不可分，但在临床实践中需要遵循国家相关规定，保障患者的综合获益。PI3Kαi相关循证医学证据反馈了临床诊断的较大需求。在SOLAR-1研究中，PIK3CA野生患者未能取得明确获益，仅PIK3CA变异人群取得了阳性结果，这一完整的对照充分展现了对于PIK3CA变异患者精准应用PI3Kαi的重要性。 2024年ASCO年会一篇报道显示，美国2023年时，即便有诸多成型的基因检测工具获得了医保覆盖，但其HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在确诊后6个月内开展二代测序（NGS）的比例仅为三分之一。我国目前对于PI3KCA基因的检测现状尚不及美国，故而需要我们通过专家共识、指南去强调基因检测的必要性。 早在2022年，我国就已有专家共识提出，基于内分泌后续治疗的可行性及发展现状，应及时为患者进行PIK3CA检测。《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》也特别提出了PIK3CA靶点在精准治疗的重要性。《ASCO HR+/HER2-转移性乳腺癌内分泌靶向治疗快速更新共识》也建议在HR+/HER2-乳腺癌二线及以上治疗时，应展开PIK3CA基因检测。因此，在《CBCS小红书》2025版，我们也强调了PIK3CA检测的重要性。 正是基于PIK3CA检测的重要性，才为未来伊那利塞的应用提供了足够的空间。我们也需要进一步增强对PIK3CA变异、PI3Ki的认识，深入了解《CBCS小红书》2025版对此进行修订原因，与病理科分子检测的专家深入交流，最终在精准诊疗的指导原则下落实好正规的检测，为相应患者争取更大的获益。这是我们所有的医生共同的愿望。 张剑 教授 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导 负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究 担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员 中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员 长江学术带乳腺联盟主任委员 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员 上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等SCI收录期刊上发表论文80篇。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

上海 2024年12月12日 /美通社/ -- 来凯医药 (2105.HK)今日宣布，公司自主研发成果"一种针对多类PI3Kα突变型的变构抑制剂—— LAE118 的临床前研究"，已入选2024圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS），将于12月13日在美国德克萨斯州圣安东尼奥的研讨会上以壁报形式展示相关研究数据。 "非常高兴来凯的早期研发成果入选SABCS，这再次体现了来凯在新药研发领域的实力"，来凯医药首席科学官顾祥巨博士表示："LAE118由来凯青年科学家厉铭博士领衔，药化、生物和人工智能药物发现团队合作开发完成。在一年多的时间里，团队充分利用了最新的人工智能模型辅助工具，从而极大的加速了项目的研发进程。作为一种新型变构抑制剂，LAE118对各类PI3Kα突变型都有很好的活性及选择性，在动物实验中比竞品疗效更强、安全性更高，极具同类最佳（best in class）的潜力。我们期望尽快将这款候选新药带给广大患者。" PI3Kα 突变在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、子宫内膜癌和其它癌症患者中很常见，针对此靶点的疗法已被验证有效。然而，目前已获批的PI3Kα 抑制剂可同时抑制野生型，对突变型没有选择性。因而耐受性较差，且易产生耐药性。临床上迫切需要新一代的PI3Kα药物，以提高安全性并克服药物耐药性。 在癌症自主研发创新领域取得进展的同时，来凯医药在代谢领域也形成了"创新管线纵队"。继与礼来就LAE102（ActRIIA选择性抗体）达成临床合作后之后，来凯医药围绕Activin-ActRII通路的其他两款抗体：ActRIIB选择性抑制剂LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123 也先后进入了IND支持性研究阶段，将尽快推进至临床。 圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）由美国癌症研究协会和德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心联合主办，是全球规模最大、最有影响力的乳腺癌学术会议之一，每年吸引数千名科研人员和医学界代表参加。 摘要编号： SESS-3548 壁报编号： P5-06-16 摘要标题： 一种新型变构全突变选择性 PI3Kα 抑制剂—— LAE118 的临床前研究 作者： 厉铭 张瑞鹏 陈俊彦 胡美娟 林晓芬 张敏华 顾祥巨 展示时间： 2024年12月13日（周五） 12:30 p.m.– 14:00 p.m. （美国中部时间） 展示地点： 美国德克萨斯州圣安东尼奥Henry B. Gonzalez会议中心 摘要亮点： LAE118 是一种新型变构全突变选择性 PI3Kα 抑制剂。它在 PI3Kα 突变细胞系中表现出优异的体外抗增殖活性，并且对于对正构 PI3Kα 抑制剂具有抗性的细胞仍然有效。当使用剂量远低于其它变构抑制剂时，LAE118 在异种移植模型中表现出更强的抗肿瘤活性。与正构 PI3Kα 抑制剂相比，LAE118对血糖和胰岛素的影响更小。在临床前毒理学研究中，LAE118 也表现出良好的耐受性。这些数据表明 LAE118 具有更高的功效和更大的安全窗口。LAE118 目前处于IND支持性研究（IND-enabling）阶段，将尽快提交IND申请。 关于来凯医药 股份代码：2105.HK 来凯医药成立于2016年，是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司，致力于为全球肿瘤、代谢疾病及肝纤维化患者带来新型疗法。 截至2024年6月30日，来凯医药围绕LAE102、LAE002(afuresertib)、LAE001及LAE005启动了七项临床试验，以解决肥胖症及肿瘤领域未被满足的医疗需求。 LAE102是来凯自主研发针对ActRIIA的单克隆抗体。临床前研究显示，可增加肌肉并减少脂肪。LAE102已获得中国和美国针对肥胖适应症的新药临床试验（IND）批准，I期临床研究正在全速推进。 阻断Activin-ActRII通路可促进肌肉再生和减少脂肪。来凯团队在这一特定领域积累了丰富的经验及深厚的专业知识，并正在开发更多的候选药物（LAE103、LAE123等），以最大限度地发挥靶向ActRII受体的价值。 在肿瘤领域，来凯已经建立全面的候选药物组合，覆盖乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤等。 LAE002(afuresertib)是一种AKT强效抑制剂，抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制剂之一。目前来凯医药针对HR+/HER2-乳腺癌III期关键研究（AFFIRM-205）已全面启动。 2023年6月29日, 来凯医药在香港联合交易所有限公司（"香港交易所"）主板上市，股份代码：2105.HK。 如需了解更多公司信息，请访问 http://www.laekna.com 前瞻性声明 本新闻稿有若干前瞻性陈述，该等前瞻性陈述并非历史事实，乃基于来凯医药的现有看法、假设和期待而对未来事件做出的预测，通常会使用"将"、"可能"、"期望"、"相信"、"计划"、"预估"、"预测"及其他类似词语进行表述。尽管本公司相信所做的预测合理，但是基于未来事件固有的不确定性，我们的实际未来业绩或表现可能与预测有重大差异。因此，您应注意，依赖任何前瞻性陈述可能导致已知及未知的重大风险和不确定性。本新闻稿载有的所有前瞻性陈述需参照本部分所列的提示声明。本新闻稿所载的所有信息仅以截至本新闻稿做出当日为准，且仅基于当日的假设，除法律有所规定外，本公司概不承担义务对该等前瞻性陈述更新。