IL-9

概述我国类风湿性关节炎(RA)的患病率约为0.42%，患者总数约500万，男女比约为1∶4。RA的临床表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。Update on the Pathomechanism, Diagnosis,and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis，Cells 2020, 9, 880; doi:10.3390/cells9040880类风湿关节炎（RA）的免疫发病机制遗传因素100 多种等位基因多态性与疾病风险相关，MHC II 类等位基因尤其是HLA - DRB1等位基因关联性强。HLA - DRB1 等位基因含有在 β 链氨基酸残基 71 - 74 处的特定序列（“共享表位”），与氨基酸残基 11 和 13 共同形成抗原结合口袋，这种结构与类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的产生相关。T 细胞能够在 HLA - DRB1*04 的背景下识别瓜氨酸化抗原，而自身免疫性 B 细胞反应涵盖了大量瓜氨酸化蛋白质，这表明 MHC II 类分子在呈递抗原给 T 细胞，进而驱动 B 细胞产生自身抗体的过程中起到了关键作用，体现了 MHC II 类多态性与自身抗体产生之间的紧密联系。环境因素肠道菌群等环境暴露可能触发先天免疫，影响蛋白质抗原修饰，导致自身耐受性破坏。肠道菌群可以调节多种免疫细胞的功能，如调节 T 细胞（Treg）和辅助性 T 细胞（Th）的分化和活性。在 RA 患者中，肠道菌群的异常可能导致免疫细胞功能失调，例如使 T 细胞分化偏向促炎表型，从而促进炎症反应。正常情况下，肠道菌群有助于维持免疫系统的耐受状态。然而，在 RA 发病过程中，肠道菌群的改变可能破坏这种耐受平衡，引发自身免疫反应。例如，肠道菌群的失调可能影响肠道黏膜屏障功能，使抗原更容易进入体内，进而激活免疫系统，导致自身抗体的产生。鉴于肠道菌群在 RA 中的重要作用，调节肠道菌群可能成为一种新的治疗策略。例如，通过益生菌、益生元和粪菌移植等方法来改善肠道菌群的组成和功能，有望恢复免疫系统的平衡，减轻 RA 的炎症反应，为 RA 的治疗提供了新的方向。免疫细胞与信号网络异常多种免疫细胞类型和信号网络功能失常，引发适应不良的组织修复过程，主要损害关节，也可累及肺和血管系统。T 细胞免疫反应：HLA - DRB1 位点与 RA 相关，CD4⁺T 淋巴细胞驱动 RA，IL-6、IFN-γ、IL-17 等细胞因子参与，Th1、Th17 细胞起重要作用，T 细胞通过多种机制迁移至关节，其可塑性对免疫应答有重要意义，但功能作用尚未完全明确，调节性 T 细胞（Treg）功能可能受损，细胞因子 IL - 22 也参与炎症反应。B 细胞免疫反应自身抗体产生：自身抗体主要由 B 细胞产生，RF 和 ACPA 是重要的 RA 相关自身抗体，ACPA 对早期诊断和预测 RA 特异性高，其可通过多种机制诱导炎症，如激活免疫细胞、诱导 NETosis、激活补体系统、促进破骨细胞分化等，RF 在诊断中有一定价值但水平与疾病活动相关性存在争议。抗原呈递：B 细胞是重要抗原呈递细胞，在 RA 中可向 CD4⁺T 辅助细胞呈递自身抗原，循环中 T 滤泡辅助细胞（Tfh）和外周辅助细胞（Tph）频率增加，Tph 细胞可促进 B 细胞活化、增殖、分化和抗体产生，血清 IL - 21 水平与 RA 疾病活动相关指标呈正相关。细胞因子分泌：RA 患者外周血 B 细胞分泌多种细胞因子，TNF - α 可促进破骨细胞形成，调节性 B 细胞（Breg）分泌抗炎细胞因子抑制 RA 进展，活动期 RA 患者外周血中具有调节功能的 B 细胞数量减少。破骨细胞激活：记忆 B 细胞表达 RANKL，调节骨稳态，ACPA 阳性 RA 患者骨吸收更明显，血浆细胞也可促进破骨细胞生成。先天免疫介导的免疫反应：先天免疫系统在 RA 起始和进展中起重要作用，巨噬细胞是 RA 滑膜中最丰富的免疫细胞，产生多种炎性介质，M1/M2 巨噬细胞失衡与 RA 相关；树突状细胞（DC）在诱导耐受或自身免疫中起作用，其表型和功能复杂；自然杀伤（NK）细胞和先天淋巴细胞（ILC）在 RA 发病中也有一定作用，ILC 分布变化与 RA 发展相关，IL - 9 产生的 ILC2 细胞可促进炎症消退。Jang, S.; Kwon, E.-J.; Lee, J.J.  Rheumatoid Arthritis: Pathogenic  Roles of Diverse Immune Cells. Int. J.  Mol. Sci. 2022, 23, 905. https://  doi.org/10.3390/ijms23020905不同阶段的检查点变化检查点 1：全身性自我耐受崩溃初始耐受破坏位置：关节外，如流行病学研究发现 RF 在滑膜炎前多年存在，抗瓜氨酸化和氨甲酰化抗原的自身抗体也在临床前期出现。免疫应答特点：RA 自身免疫针对翻译后修饰蛋白，具有高度多反应性，主要由外周耐受缺陷主导，遗传风险因素促进自身抗体产生，T 细胞在自身抗体产生和疾病进展中起关键作用。检查点 2：从无症状自身免疫到组织炎症的转变炎症触发因素：环境暴露等因素使疾病过程转移，免疫细胞进入滑膜，肠道微生物群等环境因素可能是风险因素，早期滑膜炎病例中 CD3⁺T 细胞常见，滑膜活检样本组织学表型可预测疾病。T 细胞异常与功能后果：CD4⁺T 细胞内在缺陷导致分化异常，与 DNA 修复机制缺陷和细胞生物能量重编程有关，如 ATM 和 MRE11A 表达降低影响 DNA 修复，导致端粒脆弱、线粒体 DNA 损伤等，使 T 细胞分化为短寿命效应 T 细胞（SLEC），引发滑膜炎症，还可能导致 T 细胞记忆反应减弱、寿命缩短、增殖压力增加等，影响宿主免疫力，如患者中 CD4⁺CD28⁻T 细胞具有早衰特征，与冠状动脉疾病存在共同发病机制。检查点 3：急性滑膜炎向慢性持续性滑膜炎的转变组织细胞变化：慢性滑膜炎使免疫细胞增殖压力增加，部分患者病情进展，其发病与局部组织环境相关，如滑膜成纤维细胞活化、组织侵袭性 T 细胞诱导炎症和淋巴样结构形成等，应用高分辨率技术发现滑膜组织中存在多种细胞亚群，包括成纤维细胞、巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞等，各细胞亚群具有不同特征和功能，如部分成纤维细胞为促炎效应细胞，巨噬细胞有保护性和促炎性不同亚群，T 细胞包括多种功能亚群，B 细胞在滑膜炎症中也有一定作用，且滑膜 T 细胞和巨噬细胞是 TNF 的细胞来源，TNF 在 RA 滑膜炎中起重要作用。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

-01-引言信号转导和转录激活物（STAT）蛋白家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A和STAT5B）和STAT6。在癌症中，STAT蛋白，特别是STAT3和STAT5，作为细胞因子、生长因子及其受体和肿瘤细胞中过表达的其他分子转导信号，同时在转录水平和表观遗传水平上调节大量基因的表达。这些基因参与肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进癌细胞干化和耐药性。STAT蛋白（尤其是STAT3）直接和间接调节癌细胞中的各种代谢相关过程，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧（ROS）产生、线粒体能量生成、线粒体膜完整性调节、谷氨酰胺代谢、脂质合成和脂质分解代谢。STAT蛋白还调节肿瘤微环境中免疫细胞的代谢，以诱导免疫抑制和肿瘤细胞侵袭。因此，STAT蛋白的代谢重编程作用对肿瘤生长、抗癌免疫和疾病进展具有深远影响。STAT蛋白已成为逆转多种癌症类型代谢失调的潜在有价值的靶点。-02-一、糖酵解和氧化磷酸化在正常细胞中，ATP和生物合成前体通过糖酵解和氧化代谢途径产生。以往研究发现，即使在氧气存在的情况下，癌细胞也会转向有氧糖酵解，而不是呼吸氧化磷酸化，以支持其快速增殖，这一现象被称为“Warburg效应”。癌细胞还可以利用氧化代谢通过线粒体中脂肪酸和氨基酸的氧化产生ATP。STAT蛋白在癌细胞中的氧糖酵解和呼吸氧化代谢中发挥重要作用。STAT3、STAT5和STAT6调节葡萄糖转运蛋白和一些酶类，如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和GLUT3、己糖激酶2（HK2）、烯醇化酶1（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达和活性，它们对癌细胞的葡萄糖代谢至关重要。反过来，PKM2也促进STAT3和STAT5信号传导，STAT5激活缺氧诱导因子1α（HIF1α），导致癌细胞糖酵解的进一步上调。磷酸戊糖代谢途径是糖酵解途径的一个分支，产生NADPH和5-磷酸核糖。NADPH氧化酶（NOX）将电子从NADPH转移到氧，从而产生ROS。免疫调节细胞因子促进双氧化酶2（DUOX2）的上调，通过STAT1和STAT6信号通路导致ROS和DNA损伤的积累。ROS激活Janus激酶2（JAK2–STAT3）信号和STAT5，STAT5上调NOX4和NOX5L以产生更多ROS，增加肿瘤细胞的生长和增殖。除了调节Warburg效应外，线粒体STAT3还促进氧化磷酸化和线粒体电子运输链（ETC）活性。STAT3与细胞死亡调节蛋白GRIM19的相互作用可能促进STAT3向线粒体的易位。一旦进入线粒体，STAT3与ETC复合物I和II相互作用，导致ROS水平降低。STAT3的乙酰化也可能通过STAT3与丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）亚基E1（PDC-E1）的相互作用促进线粒体能量调节。PDC是一种连接糖酵解和三羧酸（TCA）循环的线粒体酶，STAT3与PDC的结合加速丙酮酸进入TCA循环，并进一步增加癌细胞中ATP的合成。此外，STAT5还通过增加HIF1α的水平来促进Warburg效应，HIF1α驱动丙酮酸脱氢酶激酶亚型1（PDK1）的产生，从而阻止丙酮酸进入TCA循环，并将代谢转移到乳酸产生。此外，磷酸化的STAT5与线粒体中的PDC-E2相互作用，激活STAT5介导的转录，并促进代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。-03- 二、能量代谢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是氧化磷酸化氧化还原反应中的一种辅酶，对能量代谢至关重要。NAD+水平随着人类年龄的增长而降低，其与癌症发病率的增加有关。NAD+水平降低会触发IL-6分泌，从而激活STAT3信号，促进致癌转化和癌细胞干性化。在一些癌细胞中，线粒体受损，ATP生产受损。为了弥补能量不足，STAT3诱导产生氢化物转移复合物（HTC），该复合物催化代谢循环，将氢化物阴离子从NADH转移到NADP+，从而再生NAD+并供应NADPH。在携带BRAFV600E突变的黑色素瘤细胞中，STAT5诱导NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）的表达，这有助于维持NAD+水平。同时，STAT5诱导的NAMPT将黑色素瘤细胞转向与靶向治疗耐药相关的侵袭表型。除了促进NAD+生物发生外，癌细胞中NAMPT的表达增加了α-酮戊二酸（α-KG）水平，导致程序性细胞死亡配体1（PD-L1）通过STAT1依赖性IFN-γ途径上调。因此，癌细胞中NAMPT表达的升高和NAD+代谢的上调抑制了CD8+T细胞依赖性细胞毒性。-04-三、脂质代谢改变脂质合成和脂质分解代谢都在肿瘤发生和治疗抵抗中起着至关重要的作用。癌细胞有效地合成脂质并从肿瘤微环境中输入脂质，并对脂肪组织分泌的脂肪因子、细胞因子和生长因子做出反应。STAT蛋白不仅增加脂质合成和分解代谢，还增加肿瘤细胞的脂质输入，STAT蛋白在多个水平上调节癌症促进脂质代谢。STAT3和STAT5上调脂肪酸结合蛋白（FABPs）和CD36（脂质转运蛋白），导致脂质积聚增加，这支持肿瘤细胞的转移潜力。HER2介导的STAT3激活转录上调脂肪酸合成酶（FASN），这导致从头脂肪酸合成增加。STAT5还上调对脂肪生成重要的其他酶，包括乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）。癌细胞的转移潜能与磷脂水平升高和三酰甘油水平降低相关。肿瘤坏死因子诱导蛋白8样蛋白3（TIPE3）也通过激活STAT3促进肺癌的发生，STAT3激活也与磷脂酰胆碱水平升高和三酰甘油水平降低有关。STAT6通过miR-197–叉头盒蛋白J2（FOXJ2）轴抑制胆固醇合成，从而减少内质网（ER）应激和肺癌进展。脂肪酸β-氧化（FAO）等脂质分解代谢途径对于将脂肪酸转化为肿瘤细胞生长和进展的能量来源是不可或缺的。FAO因其在癌症进展、化疗耐药性和癌症干细胞（CSC）维持方面的新作用而备受关注。FAO活性在许多类型的CSC中，以及在化疗耐药和放疗耐药的癌细胞中上调，STAT3介导的FAO限速酶肉碱O-棕榈酰转移酶1，肌肉亚型（CPT1-M）的转录上调对乳腺癌干细胞和化疗耐药细胞中的FAO上调至关重要。一项研究调查了FAO介导的乳腺癌细胞化疗耐药性的潜在机制，结果表明，FAO通过乙酰化激活STAT3，激活的STAT3转录上调ACSL4（长链酰基CoA合成酶4）的表达。这种酶增强磷脂合成，导致线粒体膜中磷脂含量增加，从而提高线粒体完整性。因此，线粒体凋亡途径变得无效，从而阻止化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。此外，STAT3还直接调节LPL（脂蛋白脂酶）的表达，从而促进慢性淋巴细胞白血病细胞的存活。肿瘤细胞周围的脂肪组织还分泌脂肪酸、脂肪因子、细胞因子和/或激素（包括leptin、IL-6、VEGF和IL-8）。白色脂肪组织和肿瘤相关脂肪细胞释放的IL-6和leptin水平与STAT3的旁分泌激活相关，STAT3驱动乳腺癌转移、癌细胞干化和化疗耐药性。-05-四、谷氨酰胺代谢的调节除了代谢葡萄糖和脂质外，癌细胞还表现出对谷氨酰胺代谢的依赖，以促进增殖、存活和侵袭。这种谷氨酰胺依赖型癌细胞经历代谢重编程，通过TCA循环驱动谷氨酰胺的利用。STAT蛋白除了通过转录调节促进谷氨酰胺代谢外，参与谷氨酰胺代谢途径的多种酶和受体还通过STAT信号的作用促进细胞增殖、细胞周期进展、上皮间质转化，在癌症进展中发挥重要作用。许多癌细胞（包括非小细胞肺癌、乳腺癌和头颈癌细胞）高度依赖谷氨酰胺以促进其生长和生存，并表现出谷氨酰胺转运体的上调。STAT蛋白转录调控癌细胞中参与谷氨酰胺代谢的几种分子：STAT3通过MYC上调ATB（0），ATB（0）介导的谷氨酰胺摄取维持癌细胞中谷氨酰胺、谷胱甘肽和多种三羧酸循环代谢产物的高细胞内水平。谷氨酰胺一旦进入肿瘤细胞，就会转化为谷氨酸并激活谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶，在某些癌症中被上调。激活的STAT3直接增加编码谷氨酰胺酶的GLS1的表达。有趣的是，STAT3还上调了关键的ROS清除剂谷胱甘肽，从而保持ROS水平。阻断STAT3抑制谷胱甘肽的产生，导致ROS介导的肿瘤细胞凋亡。此外，MYC和STAT5上调谷氨酰胺合成酶，后者催化谷氨酸转化为谷氨酰胺。这种代谢改变导致核苷酸的产生增加，这与肿瘤细胞的放射治疗耐药性有关。此外，谷氨酰胺和谷氨酰胺代谢酶也通过增加STAT3活性或水平促进癌症进展。谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶1（GDH1）或各种氨基转移酶脱氨基为α-酮戊二酸（α-KG），产生L-氨基酸。GDH1活性在结直肠癌及其转移性病变中升高，这与STAT3介导的上皮间质转化（EMT）相关。最后，STAT3信号可以通过上调线粒体中的α-KG来控制细胞核中的DNA甲基化，由此产生的DNA甲基化异常提供了对核基因表达的表观遗传控制。-06-五、肿瘤免疫代谢越来越多的证据证明STAT蛋白在调节肿瘤相关免疫细胞中的糖酵解、氧化磷酸化、ROS产生、脂质代谢、FAO和谷氨酰胺解中发挥重要作用，这些变化也影响抗肿瘤免疫反应。STAT3、STAT5和STAT6介导肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重编程，这增加了免疫抑制细胞类型的积累，特别是髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），STAT蛋白还重编程肿瘤微环境中效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的代谢，这些变化以不同方式对其抗肿瘤功能产生积极和消极影响。STAT蛋白诱导代谢重组，这对MDSCs和TAMs的免疫抑制功能很重要。STAT蛋白有助于产生多种免疫抑制因子，包括PD-L1、IL-10、IL-6、IDO1。此外，STAT3、STAT5和STAT1调节ROS水平，ROS可诱导T细胞凋亡和/或铁死亡，并抑制T细胞功能。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因素（GM-CSF）分别激活STAT3和STAT5，以上调长链脂肪酸转运蛋白2（FATP2）、FATP4和FATP5。这些FATPs和CD36的上调增强了脂质摄取，这促进了MDSCs和TAM的免疫抑制作用。MDSCs中增强的谷氨酰胺裂解对癌症免疫抑制也很重要。事实上，阻断MDSC中的谷氨酰胺代谢会下调pSTAT3和pSTAT1，从而减少STAT3调控的下游基因的表达，包括IL-10和IDO1。尽管STAT蛋白介导的MDSCs和TAMs中ROS、脂质摄取、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢的上调通常促进免疫抑制，但CD8+T细胞中STAT蛋白同样介导的代谢变化可具有抑癌和促癌作用。例如，STAT3通过增强FAO活性来抑制CD8+T细胞效应器功能。然而，IL-9诱导的STAT3活性增加和FAO保护Tc9 T细胞免受ROS诱导的铁死亡，并增强其抗肿瘤作用。此外，FAO对于记忆T细胞的形成始终是必要的，这在抗肿瘤免疫中很重要。然而，STAT介导的糖酵解上调在T细胞抗肿瘤功能中具有相反的作用。此外，尽管需要更多的研究来解决这些明显的矛盾，但STAT3介导的NK细胞的Warburg效应可能对NK细胞的抗肿瘤功能至关重要。-07-结语代谢的重编程是公认的癌症进展、治疗抵抗和免疫抑制的驱动因素。大量证据表明，STAT蛋白——尤其是STAT3、STAT5和STAT6，以及STAT1——在协调癌细胞代谢的多个方面发挥着重要作用。STAT蛋白介导的代谢改变影响癌细胞和多种肿瘤相关免疫细胞。引人注目的是，肿瘤微环境中肿瘤细胞或免疫细胞的相同代谢变化可能对癌症进展产生类似或相反的影响。例如STAT3在肿瘤微环境中的阻断部分通过促进糖酵解的增加而增强了T细胞的扩增和肿瘤的浸润，但通过STAT3介导的糖酵解增加以及氧化磷酸化的减少，NK细胞的增殖能力及其抗肿瘤作用都大大增加。因此，由于其在通过多种机制促进癌细胞存活、侵袭、治疗抵抗和免疫抑制方面的重要作用，以STAT3或STAT5为靶点的抗癌治疗有望产生有益的临床效果。参考资料：1.STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer.2023 Jan 3.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

01  TSLP靶点介绍胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一种四α-螺旋的I型细胞因子，最早是在胸腺基质细胞的上清液中检测到，发现TSLP能够支持B细胞的长期生长，并促进CD3抗体刺激的未分选胸腺细胞的增殖。TSLP是2型免疫应答的关键介质和TH2细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎。更多研究表明，TSLP有多种生理功能，能够作用于多种免疫细胞并影响这些细胞的成熟、存活和募集，包括树突状细胞（DC）、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天性淋巴细胞（ILCs）等，并参与多种疾病和宿主反应，包括过敏性疾病、宿主防御、癌症和慢性炎症性疾病。TSLP和IL-7是同源物，通过共享的IL-7受体α链（IL-7Rα）及TSLP受体（TSLPR）转导信号。IL-7与IL-7Rα结合更强，而TSLP与TSLPR的结合更强，这可能类似于另一组细胞因子，IL-4和IL-13，它们共享IL-4Rα受体，但IL-4主要与IL-4Rα结合，IL-13主要与IL-13Rα1结合。TSLP和IL-7都有一些与淋巴细胞发育相关的功能，但它们也有其独特的功能，IL-7主要参与T细胞的发育和稳态，而TSLP在过敏性疾病中起作用，并对T细胞、B细胞和其他细胞有广泛的作用。  02  TSLP的表达和来源在稳态和炎症状态下，肺、皮肤和胃肠道中的上皮细胞和基质细胞是TSLP产生的主要来源，树突状细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞在刺激后也会产生TSLP。TSLP也由毛囊产生，且与IL-7共同促进ILCs在皮肤内的持久性，ILCs可通过调控皮脂腺功能来调节皮肤微生物群。上皮细胞产生TSLP可由多种刺激因子诱导，包括机械损伤、Toll样受体3（TLR3）/TLR2/NOD2配体、蠕虫感染、促炎细胞因子和蛋白酶（包括胰蛋白酶和木瓜蛋白酶）。感染病毒后，肺部也会产生TSLP，如呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（RhV）、流感病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。TSLP作为一种警报蛋白，从细胞中迅速释放，进一步激发外源性和内源性危险信号，促进炎症。TSLP的产生受TH2型促炎细胞因子IL-4和IL-13以及TNF、IL-1β和IL-25的正调控，TNF与TH2型细胞因子协同增加TSLP的产生，而IFNγ和IL-17抑制TSLP的释放。β2-肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素也能抑制TSLP的释放，并协同抑制Poly(I:C)诱导的TSLP的释放。人类TSLP包括长型（lfTSLP，也被称为TSLP）和短型（sfTSLP）两种同源异构体，sfTSLP总共有63个氨基酸，而lfTSLP有159个氨基酸。sfTSLP的转录从内含子2的启动子开始，因此在氨基端被截断，但与lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP mRNA在角质形成细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞中组成性表达，并且不受炎症的上调，而lfTSLP则由TLR配体诱导，包括鞭毛蛋白和TNF。sfTSLP和lfTSLP具有不同的调控作用，sfTSLP具有抗菌或抗炎功能，而lfTSLP具有促炎作用。TSLP的诱导因子、来源和靶细胞[1]  03  TSLP诱导的信号转导TSLP通过一个异二聚体受体（由TSLPR和IL-7Rα组成）发出信号，该异二聚体在TSLP靶细胞如DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元上表达。TSLP激活JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR），随后JAK1和JAK2激活STAT5A和STAT5B，促进靶基因的转录，最终驱动IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎作用。与lfTSLP不同的是，目前尚不清楚sfTSLP是通过与TSLPR和IL-7Rα的结合发出信号，还是考虑到其截短的形式，可能具有替代的信号传导机制。TSLP诱导的信号转导机制[1]  04  TSLP与过敏性疾病TSLP在过敏性疾病的发展中起重要作用，包括哮喘、特应性皮炎等。如下图所示，TSLP的产生受上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质的刺激，TSLP促进和扩增TH2型免疫反应，通过适应性和先天免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发生和/或进展。研究发现，TSLP通过作用于DC促进过敏反应和诱导表达OX40L、CD80和CD86，从而促进naive CD4+ T细胞分化为促炎TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和TNF。TSLP激活的DC还能刺激naive CD4+ T细胞分化为T滤泡辅助(Tfh)细胞（通过表达CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），并通过记忆B细胞诱导IgG和IgE分泌。TSLP还促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞释放TH2细胞因子和趋化因子。TSLP在过敏性疾病的作用机制[1]特应性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一种多因素致病的异质性疾病，包括遗传易感性、环境和免疫因素。遗传学研究表明，TSLP的遗传变异影响AD的严重程度和持久性。TSLP在人AD病变中高表达，其在小鼠皮肤中的过度表达导致AD样疾病。TSLP启动子特定区域的DNA去甲基化增加了AD患者皮肤病变中TSLP的表达，并减少了聚丝蛋白（filaggrin）的表达，聚丝蛋白是一种功能丧失突变与表皮屏障缺陷和更严重的AD相关的蛋白质。哮喘的患病率因种族而异，35-80%的哮喘可能是由遗传变异引起的，儿童期发作的哮喘与TSLP SNP rs1837253相关。在小鼠模型中，肺中TSLP的过度表达导致严重的气道炎症和气道高反应性（AHR）。此外，哮喘患者，特别是严重哮喘患者，气道中TSLP和TH2细胞因子水平升高，TSLP水平可预测哮喘的恶化。轻度特应性哮喘患者的活检切片显示，过敏原攻击增加了支气管上皮和粘膜下层的IL-25、IL-33和TSLP水平，这些细胞因子的水平与气道阻塞的程度相关。此外，嗜酸性哮喘患者中IL-4水平升高，不仅通过减少聚丝蛋白和粘附分子（包括E-cadherin）的表达增加气道上皮细胞的通透性，且IL-33和TSLP水平升高，进一步增强了TH2炎症反应。  05  TSLP与慢性炎症性疾病越来越多的证据表明，TSLP在慢性炎症和自身免疫性疾病中具有独立于TH2细胞的作用，突出了其在TH2型免疫反应之外的作用。这些发现表明，TSLP可能在更广泛的疾病中发挥作用，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。COPD通常与TH1细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关，而哮喘主要与TH2细胞、嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞相关。尽管COPD是一种主要的TH1相关疾病，但研究发现，与对照组相比，COPD支气管上皮中TSLP mRNA和蛋白水平升高。已知加重COPD的因素，包括呼吸道病毒、dsRNA、香烟烟雾凝集物、及激活NF-kB的促炎细胞因子，能够刺激COPD患者TSLP的产生，提示TSLP参与COPD的发展和/或恶化，因此TSLP可以影响TH2相关性哮喘以外的肺部病理生理。此外，特发性肺纤维化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR过表达，且IPF患者的支气管肺泡灌洗液和血清中TSLP升高。在接受抗纤维化治疗的患者肺部观察到TSLP水平的下降，而在疾病进展的患者中则没有下降，表明TSLP可能促进对IPF中促纤维化2型免疫反应。然而，还需要更多的研究来充分了解TSLP在IPF的病因和进展中的作用。  06  靶向TSLP的药物研发进展截至2025年3月，已有抗TSLP单抗Tezepelumab获批上市，用于哮喘的治疗，其更多适应症也在临床研究中。此外，还有多个抗TSLP单抗在临床研究中，用于过敏性疾病和炎症性疾病的治疗，包括恒瑞医药、博奥信/正大天晴、康诺亚/石药集团等企业的临床在研TSLP单抗等。除了抗TSLP单抗药物外，一些TSLP相关双抗和多抗药物的研究也受到了关注：辉瑞的TSLP/IL-13/IL-4三特异性抗体PF-07275315，于2022年6月进入临床开发阶段，目前正在开展针对特应性皮炎的临床2期研究。赛诺菲的TSLP/IL-13双特异性抗体SAR443765，临床2期在研，用于哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎的治疗。国内企业，包括康诺亚生物的双抗CM512（推测靶点为IL-13/TSLP），目前在中国开展临床1期研究，拟用于特应性皮炎治疗，2024年7月，康诺亚已通过NewCo模式将CM512大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences；信达生物的IL-4Rα/TSLP双特异性抗体IBI3002，目前正在澳大利亚开展1期临床研究，且已与今年2月24日在中国获批IND，拟用于哮喘的治疗；2024年11月，博奥信与Aclaris Therapeutics就TSLP单抗BSI-045B和TSLP/IL4R双抗BSI-502达成全球（除大中华区外）独家授权协议。IL-4和IL-13是2型免疫反应的强效调节因子，通过双靶点和多靶点作用机制，能够起到协同增效作用。华奥泰生物（华海药业子公司）的TSLP/IL-11的双特异性抗体HB0056，最早于2024.11在新西兰获批临床，于今年2.21获中国NMPA批准IND，HB0056为全球首个TSLP/IL-11双抗。CDX-622是一种靶向TSLP和干细胞因子（SCF）的双特异性抗体，由一家海外肿瘤与免疫领域公司Celldex Therapeutics开发，CDX-622靶向驱动慢性炎症的两个互补途径，有效中和TSLP，并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞，有望同时减少组织肥大细胞和抑制2型炎症反应，目前正在健康志愿者的临床1期研究中。参考文献[1] Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol, 2023, 23(1): 24-37.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？